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姚勇主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 神經(jīng)外科 【摘要】《中國(guó)肢端肥大癥診治共識(shí)(2021版)》結(jié)合了國(guó)內(nèi)外垂體生長(zhǎng)激素腺瘤研究進(jìn)展、肢端肥大癥診治的循證證據(jù)和我國(guó)國(guó)情，旨在規(guī)范對(duì)肢端肥大癥患者早期篩查、并發(fā)癥診治和長(zhǎng)期隨訪，強(qiáng)化多學(xué)科合作診療模式及個(gè)體化診治理念。【關(guān)鍵詞】肢端肥大癥；診治共識(shí)肢端肥大癥(以下簡(jiǎn)稱(chēng)肢大)是一種起病隱匿的慢性進(jìn)展性?xún)?nèi)分泌代謝性疾病。肢大病因是體內(nèi)產(chǎn)生過(guò)量的生長(zhǎng)激素(GH)，其中超過(guò)95%的肢大患者是由分泌GH的垂體腺瘤所致。GH刺激肝臟產(chǎn)生胰島素樣生長(zhǎng)因子?1(IGF?1)，肢大患者長(zhǎng)期過(guò)量分泌的GH和IGF?1促進(jìn)全身軟組織、骨和軟骨過(guò)度增生，導(dǎo)致患者出現(xiàn)典型肢大癥狀、體征，并可引起呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和糖代謝等多器官/系統(tǒng)并發(fā)癥；垂體腺瘤(以下簡(jiǎn)稱(chēng)腺瘤)局部壓迫或侵襲可致患者頭痛、視覺(jué)功能障礙和腺垂體功能減退等。肢大及相關(guān)并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者健康、生活質(zhì)量和壽命。我國(guó)肢大臨床流行病學(xué)數(shù)據(jù)不詳。國(guó)外報(bào)道肢大患病率為(2.8~13.7)/10萬(wàn)，年發(fā)病率為(0.2~1.1)/10萬(wàn)[1]?；疾÷薀o(wú)顯著的性別差異，確診時(shí)中位年齡為40.5~47.0歲，延遲診斷長(zhǎng)達(dá)4.5~9.0年以上，延誤診斷會(huì)顯著增加肢大患者并發(fā)癥發(fā)生率和治療難度。隨著遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)部分患者(特別是巨人癥型肢大患者)的垂體生長(zhǎng)激素腺瘤與單基因突變等相關(guān)。至今已知和肢大相關(guān)的遺傳缺陷疾病包括多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腺瘤病1型和4型(MEN1和CDKN1B)、家族性孤立性垂體腺瘤(AIP)、McCune?Albright綜合征(GNAS1)、Carney復(fù)合征(PRKAR1A)、3P(副神經(jīng)節(jié)瘤?嗜鉻細(xì)胞瘤?垂體腺瘤)綜合征(SDHA、SDHB、SDHC、SDHD)、X染色體?連鎖肢端肥大性巨人癥(GPR101)等。《中國(guó)肢端肥大癥診治共識(shí)(2021版)》是對(duì)?2013版指南的修訂，結(jié)合國(guó)內(nèi)外垂體腺瘤研究進(jìn)?展、肢大診治的循證證據(jù)和我國(guó)國(guó)情，制定的肢端?肥大癥診斷、治療和隨診的規(guī)范流程，提出早期篩?查、倡導(dǎo)肢大并發(fā)癥的規(guī)范診治和長(zhǎng)期隨訪，強(qiáng)化?對(duì)肢大患者多學(xué)科合作診療(MDT?)模式及個(gè)體化?診治的理念。經(jīng)20余年的實(shí)踐提高，一些垂體腺?瘤治療中心的MDT?團(tuán)隊(duì)已經(jīng)進(jìn)一步建設(shè)為垂體瘤?卓越診療中心(Pituitary?tumor?centers?of?excellence，?PTCOE?)，PTCOE?除了為患者提供高質(zhì)量診療服務(wù)?外，還具備醫(yī)師培訓(xùn)、患者教育和科學(xué)研究的責(zé)任?和能力。診????斷一、臨床表現(xiàn)垂體GH腺瘤所致肢大患者的臨床表現(xiàn)包括GH和IGF?1過(guò)量分泌所致臨床癥狀、腺瘤局部侵犯所致癥狀[2]、腺垂體功能減退、垂體卒中和其他臨床表現(xiàn)。(一)GH和IGF?1過(guò)度分泌相關(guān)的臨床表現(xiàn)患者臨床表現(xiàn)隱匿，常在起病后較長(zhǎng)時(shí)間被察覺(jué)，多數(shù)患者是因相關(guān)并發(fā)癥就診時(shí)得以診斷。1.肢體與面容改變：高水平的GH和IGF?1可以促進(jìn)骨骼及軟組織增生，可導(dǎo)致骨骺尚未閉合的兒童青少年發(fā)生巨人癥[3]；而成年患者出現(xiàn)肢大相關(guān)的肢體及面容改變，包括眉弓和顴骨突出、鼻翼增寬、嘴唇增厚、齒列稀疏、舌體肥厚、反咬合、下頜前突、手足肥大等；此外，患者可出現(xiàn)多汗、皮脂腺分泌旺盛、皮膚粗糙增厚和褶皺等[2]。2.心血管并發(fā)癥：心血管疾病是肢大患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥[4]。左心室肥厚在肢大患者中發(fā)生率在70%~80%以上[4]；14%的患者可出現(xiàn)心肌纖維化[5]；高達(dá)60%的患者存在舒張功能障礙，但臨床表現(xiàn)較輕或無(wú)臨床癥狀[4]；不足3%的患者會(huì)進(jìn)展為心肌收縮功能障礙[6]；30%~60%的肢大患者合并高血壓[7]；心律失常在肢大患者中不常見(jiàn)，部分患者心電圖可出現(xiàn)長(zhǎng)QT間期改變或室性心律失常。此外，肢大患者高血壓、高脂血癥和糖代謝異常等并發(fā)癥增加患者缺血性心臟病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7]。心血管系統(tǒng)并發(fā)癥是肢大患者常見(jiàn)死亡原因之一。3.糖脂代謝相關(guān)并發(fā)癥：(1)葡萄糖代謝：GH過(guò)量分泌導(dǎo)致肢大患者發(fā)生胰島素抵抗，病程較長(zhǎng)者可發(fā)生胰島素分泌不足，從而引起糖代謝異常[8]。糖代謝異常是肢大最常見(jiàn)的代謝并發(fā)癥，20%~56%的患者發(fā)生糖尿病，16%~46%的患者存在糖耐量異常[2]。(2)脂代謝：GH通過(guò)增加脂肪分解引起游離脂肪酸水平升高，進(jìn)而導(dǎo)致高甘油三酯血癥、高密度脂蛋白膽固醇降低，13%~51%的肢大患者出現(xiàn)血脂紊亂[4]。4.呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥：GH和IGF?1過(guò)量分泌刺激患者上頜骨及下頜骨生長(zhǎng)、軟組織增厚、上呼吸道結(jié)構(gòu)改變致患者出現(xiàn)睡眠呼吸暫停綜合征[2]。60%~80%的患者出現(xiàn)睡眠呼吸暫停，尤以男性多見(jiàn)，其中2/3患者為阻塞性睡眠呼吸暫停[2]。呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥是增加手術(shù)期麻醉風(fēng)險(xiǎn)的重要因素之一，臨床研究顯示62.5%的肢大患者存在麻醉插管困難，且血清IGF?1水平為獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[9]。5.骨和骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)并發(fā)癥：肢大相關(guān)的骨關(guān)節(jié)并發(fā)癥包括關(guān)節(jié)軟骨增厚、骨關(guān)節(jié)病和椎體骨折[2]。50%~70%的肢大患者并發(fā)骨關(guān)節(jié)病，患病率是正常人群的2倍，常累及肩、膝和髖關(guān)節(jié)[10]；肢大患者的椎體骨折患病率是正常人群的3~8倍，活動(dòng)性肢大患者椎體骨折的發(fā)生率可高達(dá)60%[7]。GH和IGF?1過(guò)量分泌使骨轉(zhuǎn)換增加，致松質(zhì)骨和皮質(zhì)骨微結(jié)構(gòu)損傷，控制GH水平可以改善骨轉(zhuǎn)換異常，降低患者骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。然而由于骨微結(jié)構(gòu)的不可逆性損傷，部分肢大患者即使病情控制穩(wěn)定，仍存在較高的椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)[11]。6.神經(jīng)肌肉系統(tǒng)并發(fā)癥：肢大患者較常出現(xiàn)雙手麻木疼痛、肌力下降等癥狀，神經(jīng)檢查可發(fā)現(xiàn)正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)傳導(dǎo)異常。骨、軟骨和軟組織增生可壓迫正中神經(jīng)引起腕管綜合征。長(zhǎng)期病情活躍的肢大患者可出現(xiàn)活動(dòng)耐力的下降，肌電圖可有肌病的表現(xiàn)。有效控制GH水平后肌力可逐漸改善。7.腫瘤相關(guān)并發(fā)癥：惡性腫瘤是肢大患者的主要死亡原因之一。有關(guān)肢大患者合并惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的流行病學(xué)資料仍不一致。但肢大患者發(fā)生結(jié)腸息肉的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加是明確的，結(jié)腸息肉的患病率為27%~55%[4]。多項(xiàng)研究顯示肢大患者結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)也較正常人群增加2~14倍[12?17]。肢大患者甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率可高達(dá)75%，其中部分患者為甲狀腺惡性腫瘤[18?19]。(二)腺瘤壓迫所致的癥狀腺瘤占位效應(yīng)和侵襲所致的癥狀包括頭痛、視功能損害、顱神經(jīng)受累癥狀及高催乳素血癥等。1.頭痛：60%以上的肢大患者出現(xiàn)頭痛，頭痛的嚴(yán)重程度可能與腺瘤大小不相關(guān)[2，20]。頭痛可能反映了腺瘤生長(zhǎng)對(duì)硬腦膜的牽拉或者腺瘤侵襲海綿竇對(duì)三叉神經(jīng)的刺激[20]。2.視覺(jué)功能損害：垂體微腺瘤的“盜血”現(xiàn)象以及大腺瘤對(duì)視交叉的直接壓迫，可導(dǎo)致肢大患者視力下降、雙眼或單眼顳側(cè)視野缺損，持續(xù)壓迫嚴(yán)重者可導(dǎo)致失明[21]。3.其他顱神經(jīng)受累癥狀：垂體腺瘤侵犯海綿竇時(shí)可能累及第Ⅲ、Ⅳ和Ⅵ顱神經(jīng)，表現(xiàn)為患側(cè)眼球運(yùn)動(dòng)障礙、眼瞼下垂、瞳孔擴(kuò)大或?qū)夥磻?yīng)遲鈍和復(fù)視等。4.高催乳素血癥：部分肢大患者存在高催乳素血癥，由垂體柄效應(yīng)或腺瘤激素共分泌導(dǎo)致[21]，高催乳素血癥可導(dǎo)致女性患者出現(xiàn)月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)、溢乳；男性乳房發(fā)育和性功能減退等癥狀。(三)腺垂體功能減退約80%的GH腺瘤為大腺瘤。由于腺瘤對(duì)正常垂體的壓迫和侵襲，約2/3的患者存在不同程度的腺垂體功能減退[21]?；颊呖沙霈F(xiàn)相關(guān)臨床表現(xiàn)：如女性性腺功能減退所致月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)和不孕；男性性功能減退；甲狀腺功能減退引起的畏寒、便秘和浮腫；腎上腺皮質(zhì)功能減退引起的乏力和納差等[22]。(四)垂體卒中垂體腺瘤患者中垂體卒中的發(fā)生率為2%~12%[23]。垂體卒中的臨床表現(xiàn)包括突然發(fā)生的頭痛、視力下降、視野缺損或復(fù)視、垂體功能減退等相關(guān)表現(xiàn)，甚至有意識(shí)障礙等[24]。當(dāng)患者突發(fā)上述癥狀時(shí)，應(yīng)警惕急性垂體卒中可能。(五)其他臨床表現(xiàn)垂體腺瘤體積巨大時(shí)，患者還可能出現(xiàn)梗阻性腦積水[21]?；旌闲痛贵w腺瘤，如GH和促甲狀腺激素混合型腺瘤患者可合并出現(xiàn)與甲狀腺功能亢進(jìn)相關(guān)的高代謝癥狀。單基因突變導(dǎo)致的肢大患者可出現(xiàn)其他相關(guān)臨床表現(xiàn)，如McCune?Albright綜合征的肢大患者可出現(xiàn)顱骨等處多發(fā)骨纖維異常增殖癥、皮膚牛奶咖啡斑等表現(xiàn)。肢大起病隱匿，臨床上需注意篩查高?；颊撸云谠缭\斷早治療。以下情況需警惕肢大可能，必要時(shí)進(jìn)行血清GH和IGF?1篩查：無(wú)高危因素出現(xiàn)新發(fā)糖尿病、高血壓；心室肥大或收縮、舒張功能障礙等心臟疾??；多關(guān)節(jié)疼痛；無(wú)誘因出現(xiàn)乏力、頭痛、腕管綜合征、睡眠呼吸暫停綜合征、多汗、視力下降、結(jié)腸多發(fā)息肉和進(jìn)展性特征性面容改變。二、實(shí)驗(yàn)室檢查當(dāng)臨床懷疑肢大時(shí)，應(yīng)檢測(cè)患者空腹或隨機(jī)血清GH、IGF?1水平，必要時(shí)行口服葡萄糖生長(zhǎng)激素抑制試驗(yàn)(OGTT?GH抑制試驗(yàn))明確診斷。1.GH：肢大患者GH水平升高，但正常人應(yīng)激狀態(tài)下GH分泌也會(huì)升高，故不推薦單純依賴(lài)空腹或隨機(jī)GH水平作為診斷肢大指標(biāo)。當(dāng)隨機(jī)GH＜1.0μg/L且IGF?1水平在正常范圍內(nèi)可除外活動(dòng)性肢大。2.IGF?1：血清IGF?1檢測(cè)是肢大的重要生化診斷指標(biāo)[21]，推薦用于存在典型肢大臨床表現(xiàn)的患者，以及因睡眠呼吸暫停、糖尿病、高血壓或垂體占位等疑診患者的篩查[2]。健康成人的IGF?1水平隨著年齡增長(zhǎng)逐漸降低，因此應(yīng)以年齡和性別匹配的正常范圍作為參考指標(biāo)。此外，妊娠期和青春期IGF?1水平會(huì)升高；全身炎癥狀態(tài)、慢性肝病、肝硬化、營(yíng)養(yǎng)不良和神經(jīng)性厭食、糖尿病控制不佳以及甲狀腺功能減退癥患者的IGF?1水平可能降低[25?26]。3.OGTT?GH抑制試驗(yàn)：推薦采用口服葡萄糖生長(zhǎng)激素抑制試驗(yàn)中GH谷值(OGTT?GH谷值)明確肢大診斷[2]。試驗(yàn)方法：口服75g無(wú)水葡萄糖，分別在服用前(0min)和服用后30、60、90及120min取血測(cè)定血糖及GH水平。2014年美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)的肢端肥大癥實(shí)踐指南推薦將OGTT?GH谷值≥1.0μg/L作為診斷肢端肥大癥的界值[21]。隨著高靈敏度GH測(cè)定方法的廣泛應(yīng)用，GH的檢測(cè)低限可達(dá)0.10~0.30μg/L，部分國(guó)家指南推薦OGTT?GH谷值診斷界值降至0.4μg/L[21，27]。本共識(shí)仍推薦肢大診斷標(biāo)準(zhǔn)為OGTT?GH谷值≥1.0μg/L。如OGTT?GH谷值＜1.0μg/L，但I(xiàn)GF?1水平升高，仍建議進(jìn)一步評(píng)估肢大診斷的可能性，必要時(shí)密切隨診。三、影像學(xué)檢查影像學(xué)檢查是肢大患者診斷和治療后隨訪的重要檢查。建議首選鞍區(qū)磁共振成像(MRI)以了解GH腺瘤的位置、大小、形態(tài)及侵襲性。增強(qiáng)高分辨薄層、3D薄層等體素采集及動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI掃描等技術(shù)可有效提高垂體微腺瘤的檢出率，了解大腺瘤與鄰近組織的關(guān)系。如存在MRI檢查的禁忌證情況則建議行鞍區(qū)增強(qiáng)螺旋CT檢查。當(dāng)腺瘤侵犯顱底骨質(zhì)時(shí)，可考慮MRI聯(lián)合CT檢查。當(dāng)生化證實(shí)肢大而MRI檢查提示未發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤時(shí)，應(yīng)考慮生長(zhǎng)抑素標(biāo)記的核素顯像和胸腹盆影像學(xué)檢查，用于排除異位分泌生長(zhǎng)激素釋放激素(GHRH)或GH的腫瘤。其他器官累及情況可結(jié)合CT增強(qiáng)掃描或X線攝片檢查輔助診斷。四、其他評(píng)估肢大患者除垂體GH/IGF?1軸的臨床和生化評(píng)估外，還要關(guān)注垂體腺瘤的占位效應(yīng)，例如其他腺垂體功能、視力視野檢查，肢大相關(guān)并發(fā)癥如糖尿病、高血壓、心臟和呼吸系統(tǒng)疾病、骨骼和骨關(guān)節(jié)病變、甲狀腺結(jié)節(jié)、腸道息肉及惡性腫瘤。另外也要注意評(píng)估是否合并高催乳素血癥和中樞性甲狀腺功能亢進(jìn)癥。1.其他腺垂體功能評(píng)估：垂體相關(guān)激素檢查包括：催乳素(PRL)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、促甲狀腺激素(TSH)、黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)，以及相關(guān)靶腺激素水平，如血皮質(zhì)醇(血F)/唾液皮質(zhì)醇/24h尿游離皮質(zhì)醇(24hUFC)、血清游離或總甲狀腺素(FT4或T4)、游離或總?cè)饧谞钕僭彼?FT3或T3)、血清雌二醇(E2)、睪酮(T)。根據(jù)實(shí)際情況必要時(shí)選擇功能試驗(yàn)評(píng)估垂體靶腺儲(chǔ)備功能，例如胰島素低血糖試驗(yàn)可用于評(píng)估垂體?腎上腺皮質(zhì)軸功能低下。如患者有顯著多尿、煩渴多飲，需鑒別除外垂體后葉腫瘤和非垂體腺瘤的鞍區(qū)疾病所致的中樞性尿崩癥。2.視功能檢查：簡(jiǎn)單無(wú)創(chuàng)的眼科檢查是最佳矯正視力和視野檢測(cè)，用于確定鞍區(qū)病變視交叉受損及監(jiān)測(cè)鞍區(qū)病變的復(fù)發(fā)。視野檢測(cè)中的平均視野缺損指數(shù)等指標(biāo)可以作量化分析。光學(xué)相干斷層掃描(OCT)測(cè)定視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(RNFL)厚度，評(píng)估視神經(jīng)纖維損傷程度；視覺(jué)誘發(fā)電位(VEP)檢測(cè)可以客觀評(píng)估視路傳導(dǎo)情況；彌散張量成像(DTI)等功能MRI檢查，可以評(píng)估視束、視放射和視覺(jué)皮質(zhì)等情況。3.其他肢大相關(guān)并發(fā)癥評(píng)估：OGTT可評(píng)估糖代謝狀態(tài)。已診斷糖尿病的患者，應(yīng)監(jiān)測(cè)血糖、糖化血紅蛋白及糖尿病相關(guān)并發(fā)癥。血壓測(cè)量和血脂檢測(cè)是評(píng)估肢大并發(fā)癥的重要內(nèi)容。對(duì)心臟病變的評(píng)估主要采用心電圖、心臟彩超等無(wú)創(chuàng)心功能檢查，若臨床上考慮存在心肌病變，可選擇心臟MRI檢查。必要時(shí)需測(cè)定血清腦利鈉肽和心肌酶水平[28]。呼吸系統(tǒng)主要通過(guò)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)，必要時(shí)行血?dú)夂头喂δ茉u(píng)估[29]。建議通過(guò)血清腫瘤標(biāo)記物、大便潛血和相關(guān)影像學(xué)檢查篩查腫瘤，如甲狀腺超聲或穿刺活檢(評(píng)估有無(wú)甲狀腺腫大、結(jié)節(jié)或甲狀腺癌)、腸鏡(評(píng)估有無(wú)結(jié)腸息肉或結(jié)腸癌)。通過(guò)骨密度、骨關(guān)節(jié)影像學(xué)檢查以及高分辨外周定量CT等評(píng)價(jià)骨和骨關(guān)節(jié)并發(fā)癥。建議重視對(duì)肢大患者的焦慮、抑郁等情感障礙和生活質(zhì)量的評(píng)估。4.遺傳缺陷相關(guān)肢大患者的篩查：垂體GH腺瘤診后需關(guān)注患者是否存在遺傳缺陷導(dǎo)致肢大的相關(guān)臨床表現(xiàn)，并進(jìn)行相關(guān)合并癥篩查，如關(guān)注血鈣和甲狀旁腺素水平、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤如胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、胰島素瘤等腫瘤的相關(guān)癥狀，以除外患者是否存在MEN1等綜合征。五、肢大的診斷和鑒別診斷根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)以及影像學(xué)檢查，通過(guò)綜合分析作出肢大的診斷，同時(shí)要對(duì)患者的病情活動(dòng)程度、各系統(tǒng)急慢性并發(fā)癥及治療后患者病情控制情況作出明確的判斷。如果臨床診斷考慮與遺傳綜合征相關(guān)，建議進(jìn)行相關(guān)遺傳學(xué)檢測(cè)，并進(jìn)一步對(duì)有關(guān)合并癥進(jìn)行篩查和診斷。臨床上需與出現(xiàn)類(lèi)似肢大或類(lèi)似巨人癥(身材高大/身高加速增長(zhǎng))表現(xiàn)的疾病進(jìn)行鑒別，這些疾病通常生長(zhǎng)激素軸分泌正常。如原發(fā)性肥厚性骨關(guān)節(jié)病、Sotos綜合征、Weaver綜合征和Beckwith?Wiedemann綜合征等，患者病史和特征性體征可提供臨床線索，通過(guò)遺傳學(xué)檢測(cè)協(xié)助明確診斷[30]。六、特定人群篩查正常女性妊娠時(shí)IGF?1水平升高，可達(dá)到非妊娠狀態(tài)的2~3倍[30]。妊娠期女性垂體分泌的GH與胎盤(pán)來(lái)源GH具有同源性，GH測(cè)定較難判斷其來(lái)源，因此妊娠狀態(tài)下診斷肢大或判斷疾病活動(dòng)度具有很大挑戰(zhàn)性治療一、肢大治療的生化緩解和臨床控制目標(biāo)肢大治療的目標(biāo)包括生化緩解和臨床控制兩個(gè)方面：1.生化緩解：(1)血清GH水平下降至空腹或隨機(jī)GH＜1.0μg/L(如GH≥1.0μg/L，需行OGTT?GH抑制試驗(yàn))，OGTT?GH谷值＜1.0μg/L；(2)血清IGF?1水平下降至與年齡和性別匹配的正常范圍內(nèi)。2.臨床控制：(1)腺瘤消除或者縮小，并防止其復(fù)發(fā)；(2)肢大的臨床表現(xiàn)和特別是心血管、呼吸系統(tǒng)和代謝并發(fā)癥得到改善；(3)盡量保留腺垂體功能，已有腺垂體功能減退的患者應(yīng)給予相應(yīng)靶腺激素的替代治療。肢大治療后空腹、隨機(jī)GH或OGTT?GH谷值＜1.0μg/L時(shí)，患者生存率與正常人群相似。雖然已有指南提出應(yīng)采用更為嚴(yán)格的生化緩解目標(biāo)即OGTT?GH谷值＜0.4μg/L，但生化緩解目標(biāo)與生活質(zhì)量以及長(zhǎng)期預(yù)后之間的關(guān)系仍有待更多臨床研究證實(shí)。Yonenaga等[31]報(bào)道，術(shù)后IGF?1降至正常的患者中，GH降至0.4μg/L以下的患者與低于1.0μg/L的患者相比，術(shù)后1年的各種指標(biāo)(體質(zhì)指數(shù)、血壓、腺垂體功能、脂代謝和葡萄糖代謝)及生活質(zhì)量評(píng)分的改善未顯示更大獲益。關(guān)于術(shù)后血清GH水平的緩解標(biāo)準(zhǔn)仍存爭(zhēng)議，本共識(shí)仍推薦GH低于1.0μg/L，同時(shí)IGF?1降至與年齡性別匹配的正常范圍為肢大生化緩解標(biāo)準(zhǔn)。如患者空腹、隨機(jī)GH或OGTT?GH谷值低于1.0μg/L，而IGF?1仍高于正常，需要密切觀察和評(píng)估。除了生化緩解外，還需要關(guān)注肢大患者臨床表現(xiàn)的穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)、垂體腺瘤的影像學(xué)以及各種肢大并發(fā)癥的轉(zhuǎn)歸和緩解情況，并對(duì)患者生活質(zhì)量評(píng)估等綜合病情作評(píng)價(jià)[32]。二、肢大的治療方法手術(shù)、放療和藥物是肢大的治療方法。需兼顧治療的安全性、療效的最大化及垂體功能的保護(hù)，結(jié)合患者的具體情況制定個(gè)體化治療方案。(一)治療流程肢大患者需要結(jié)合病情由垂體腺瘤MDT團(tuán)隊(duì)制定治療方案。需考慮的因素有：(1)是否具備內(nèi)分泌科、神經(jīng)外科、放療科、放射影像科和病理科專(zhuān)家組成的MDT小組；(2)患者垂體腺瘤激素過(guò)量分泌、侵襲性以及視功能等顱神經(jīng)受損害程度；(3)患者就診時(shí)的肢大相關(guān)并發(fā)癥及其程度；(4)患者的治療訴求。所有治療方案應(yīng)以力爭(zhēng)將GH和IGF?1分泌緩解到正常水平為目標(biāo)。在爭(zhēng)取獲得生化緩解和解除腺瘤壓迫的同時(shí)，MDT小組需為每例患者權(quán)衡治療風(fēng)險(xiǎn)和獲益、治療禁忌證和不良反應(yīng)。在治療流程中多數(shù)患者以手術(shù)作為一線治療。如果手術(shù)未能達(dá)到生化緩解和臨床控制，則可接受藥物治療或者放療。選擇藥物治療的患者如最大劑量的長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素受體配體(somatostatinreceptorligands，SRLs)或多巴胺受體激動(dòng)劑(dopaminereceptoragonists，DAs)仍不能有效臨床控制或沒(méi)有條件接受長(zhǎng)期藥物治療的患者，則應(yīng)根據(jù)患者的臨床病情，考慮進(jìn)行放射治療，或者再次手術(shù)。部分患者伴有心臟和呼吸系統(tǒng)的嚴(yán)重并發(fā)癥，可術(shù)前使用SRLs治療12~24周，降低GH和IGF?1水平，并改善并發(fā)癥，為手術(shù)創(chuàng)造條件。少數(shù)患者因手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)或禁忌證可以長(zhǎng)期使用藥物治療。(二)手術(shù)治療手術(shù)切除腺瘤是垂體GH腺瘤患者的首選治療方法。手術(shù)可達(dá)到消除或縮小腺瘤、降低GH和IGF?1水平的治療目標(biāo)。通常術(shù)后1周GH下降甚至恢復(fù)正常，同時(shí)糖代謝水平、心臟結(jié)構(gòu)和功能、呼吸系統(tǒng)癥狀和軟組織腫脹等逐漸改善。1.手術(shù)方法與療效：垂體腺瘤的外科治療主要是經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)，開(kāi)顱手術(shù)只在少數(shù)情況下采用。經(jīng)鼻蝶手術(shù)主要分為傳統(tǒng)顯微手術(shù)和內(nèi)鏡手術(shù)。研究顯示，微腺瘤和大腺瘤的傳統(tǒng)顯微鏡手術(shù)初始緩解率分別為77.6%和46.7%，內(nèi)鏡手術(shù)的初始緩解率分別為82.2%和60.0%；術(shù)后結(jié)合藥物治療和放療能夠顯著提高長(zhǎng)期緩解率[33]。手術(shù)應(yīng)由經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)外科醫(yī)生實(shí)施，神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)、多普勒超聲技術(shù)和術(shù)中MRI檢查可提高手術(shù)的安全性和全切除率。2.手術(shù)治療及療效的影響因素：手術(shù)治療可以快速降低血清GH水平，緩解腺瘤壓迫癥狀，有嚴(yán)重急性腺瘤壓迫癥狀(如視功能進(jìn)行性下降或腺瘤急性出血)及垂體功能減退的患者應(yīng)及早接受手術(shù)治療。對(duì)于手術(shù)不能控制和緩解且有局部壓迫癥狀的大腺瘤患者，可以先進(jìn)行腺瘤減瘤切除，解除壓迫，以提高后續(xù)藥物和放療的療效。術(shù)后有殘瘤或復(fù)發(fā)的腺瘤，但預(yù)期仍可全切除腺瘤的肢大患者，應(yīng)在具備相關(guān)條件的醫(yī)院再次接受手術(shù)[34]。經(jīng)SRLs等藥物治療和(或)放射治療后腺瘤體積未明顯縮小，且GH和IGF?1未得到控制的患者，可在評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)后考慮再次接受手術(shù)治療，以期改善病情[35]。手術(shù)切除腺瘤也有助于深入進(jìn)行病理學(xué)診斷，為術(shù)后的綜合治療提供依據(jù)。影響手術(shù)效果的主要因素：(1)垂體腺瘤的體積、質(zhì)地和侵襲性；(2)術(shù)前GH和IGF?1水平與手術(shù)療效呈負(fù)相關(guān)；(3)手術(shù)醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)；(4)垂體腺瘤病理結(jié)果提示致密顆粒型GH細(xì)胞腺瘤的術(shù)后緩解率常高于稀疏顆粒型腺瘤；(5)術(shù)中辨認(rèn)腺瘤假包膜及盡可能?chē)L試假包膜外切除能提高手術(shù)療效。3.手術(shù)治療的并發(fā)癥：雖然肢大手術(shù)技術(shù)已經(jīng)取得長(zhǎng)足進(jìn)步，但仍存在手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。如可能導(dǎo)致嗅覺(jué)障礙、腺垂體功能減退、暫時(shí)或永久性中樞性尿崩癥、損傷顱底重要神經(jīng)、血管或腦組織及其血供，引起視神經(jīng)等顱神經(jīng)功能障礙、術(shù)后腦脊液鼻漏和(或)腦膜炎、菌血癥、敗血癥、下丘腦綜合征，甚至可導(dǎo)致患者死亡。垂體GH腺瘤患者接受全身麻醉的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于其他類(lèi)型的垂體腺瘤，如患者心肺功能異常、圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)增加、軟組織增生導(dǎo)致的困難氣道，從而增加麻醉中氣管插管和拔管難度。對(duì)于有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)外科醫(yī)生，肢大患者手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率為3%~10%，經(jīng)蝶及開(kāi)顱手術(shù)的圍手術(shù)期病死率在0.1%~2.8%[36?37]。4.神經(jīng)外科手術(shù)技術(shù)進(jìn)展：(1)手術(shù)入路的創(chuàng)新及侵犯海綿竇的腺瘤的手術(shù)治療：隨著內(nèi)鏡經(jīng)鼻鞍區(qū)解剖學(xué)研究發(fā)展，國(guó)內(nèi)外學(xué)者積極探索侵犯海綿竇的垂體腺瘤的手術(shù)入路及技術(shù)，如內(nèi)鏡下經(jīng)鼻?動(dòng)眼神經(jīng)三角入路，內(nèi)鏡經(jīng)鼻選擇性海綿竇內(nèi)側(cè)壁切除技術(shù)等，結(jié)合神經(jīng)導(dǎo)航、術(shù)中多普勒超聲檢查等技術(shù)，可顯著提高經(jīng)鼻蝶手術(shù)對(duì)侵犯海綿竇的垂體腺瘤的切除率，減少頸內(nèi)動(dòng)脈損傷風(fēng)險(xiǎn)，降低手術(shù)并發(fā)癥。(2)假包膜外切除技術(shù)：腺垂體與腺瘤之間的假包膜作為手術(shù)界面進(jìn)行垂體腺瘤切除已獲公認(rèn)，實(shí)現(xiàn)腺瘤全切和垂體功能的最大保護(hù)。并非所有垂體腺瘤都可采用此種方式，術(shù)中腦脊液漏的處理也影響最終手術(shù)效果。(3)虛擬現(xiàn)實(shí)、增強(qiáng)現(xiàn)實(shí)與高清3D內(nèi)鏡。虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)有助于術(shù)前制定垂體腺瘤手術(shù)策略，增強(qiáng)現(xiàn)實(shí)技術(shù)與術(shù)中MRI技術(shù)結(jié)合，可用于術(shù)中判斷腺瘤邊界。3D高清內(nèi)鏡呈現(xiàn)立體視角，便于術(shù)者判斷腺瘤與周邊血管神經(jīng)的關(guān)系，提高手術(shù)安全性和療效。5.分泌GH的垂體腺瘤病理：2017年WHO第四版內(nèi)分泌腫瘤分類(lèi)中垂體腺瘤的病理診斷建議以轉(zhuǎn)錄因子和腺垂體激素的免疫組化表達(dá)作為診斷依據(jù)，其中垂體特異性轉(zhuǎn)錄因子(pituitary?specificPOU?classhomeodomaintranscriptionfactor)PIT?1是生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤(somatotrophadenoma，SA)、催乳素細(xì)胞腺瘤和促甲狀腺激素細(xì)胞腺瘤特異表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子。根據(jù)GH分泌顆粒的密度和細(xì)胞角蛋白的表達(dá)模式分為致密顆粒型生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤(denselygranulatedsomatotrophadenoma，DGSA)和稀疏顆粒型生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤(sparselygranulatedsomatotrophadenoma，SGSA)兩種組織學(xué)亞型。在肢端肥大癥患者中，DGSA占30%~50%[38]。免疫組化染色顯示GH彌漫強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，α亞單位表達(dá)陽(yáng)性，低分子量細(xì)胞角蛋白(lowmolecularweightcytokeratin，LMWCK)核周彌漫強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，DGSA對(duì)SRLs治療反應(yīng)好。SGSA多見(jiàn)于年輕成人患者，主要由嫌色細(xì)胞或弱嗜酸性細(xì)胞組成，70%以上的瘤細(xì)胞含有特征性的纖維小體(核旁角蛋白聚集小體)，LMWCK呈核旁小球狀陽(yáng)性，GH局灶弱陽(yáng)性表達(dá)，對(duì)SRLs治療反應(yīng)差，屬于高危垂體腺瘤類(lèi)型。其他少見(jiàn)的產(chǎn)生GH的垂體腺瘤包括催乳素生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤、混合型催乳素細(xì)胞?生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤、多激素(多激素PIT?1陽(yáng)性的垂體腺瘤和其他罕見(jiàn)多激素垂體腺瘤)、雙腺瘤、嗜酸性干細(xì)胞腺瘤及伴神經(jīng)節(jié)細(xì)胞分化的SGSA等。(三)藥物治療治療肢大的藥物包括SRLs、DAs和GH受體拮抗劑(GHreceptorantagonist，GHRA)三大類(lèi)，主要用于手術(shù)后未緩解患者的治療。對(duì)于腺瘤侵犯海綿竇、預(yù)期手術(shù)無(wú)法完全切除達(dá)生化緩解且無(wú)腺瘤壓迫癥狀的患者，不能耐受手術(shù)的患者(如因氣道問(wèn)題麻醉風(fēng)險(xiǎn)高、嚴(yán)重肢大并發(fā)癥如心功能衰竭、重度高血壓和未控制的糖尿病等患者)，拒絕手術(shù)的患者，也可首選藥物治療。1.SRLs：天然生長(zhǎng)抑素(somatostatin，SS)是下丘腦分泌的作用于垂體生長(zhǎng)抑素受體(somatostatinreceptor，SSTR)抑制GH等分泌的多肽，血漿半衰期短于3min。人工合成的SRLs主要作用于SSTR2和SSTR5，作用時(shí)間顯著延長(zhǎng)，可有效抑制GH分泌同時(shí)控制垂體GH腺瘤增大甚至縮小腺瘤，為治療肢大患者的首選藥物。目前國(guó)內(nèi)可選的長(zhǎng)效SRLs包括醋酸奧曲肽微球(每支20mg/30mg，每4周注射一次)、醋酸蘭瑞肽(每支40mg，每2周注射一次)、醋酸蘭瑞肽緩釋注射液(每支60/90/120mg，每4周注射一次)，國(guó)外已上市的SRLs還有長(zhǎng)效帕瑞肽(每支40/60mg，每4周注射一次)。2020年6月美國(guó)FDA批準(zhǔn)奧曲肽口服膠囊劑型(oraloctreotidecapsules，OOC)上市，用于長(zhǎng)效SRLs注射劑型的序貫治療。SRLs治療可顯著改善肢大常見(jiàn)癥狀，如頭痛、多汗和關(guān)節(jié)痛等，40%~70%肢大患者治療后GH和IGF?1水平達(dá)標(biāo)，70%~80%患者腺瘤體積縮小超過(guò)20%。同時(shí)肢大患者高血糖、高血壓、心功能不全等并發(fā)癥顯著改善。SRLs療效在治療后3~6月顯著，縮短藥物治療間隔或增加藥物劑量，GH和IGF?1水平可能會(huì)有進(jìn)一步下降[39]。SRLs的療效與患者性別、年齡、治療前GH及IGF?1水平、腺瘤體積、腺瘤病理類(lèi)型、腺瘤細(xì)胞表面SSTR2和SSTR5的表達(dá)水平等相關(guān)，女性、老年患者、較低的GH和IGF?1水平，致密顆粒型、MRIT2加權(quán)像腺瘤低信號(hào)提示腺瘤對(duì)SRLs治療較為敏感[39]。SRLs治療肢大患者的時(shí)機(jī)：(1)一線治療：因肢大并發(fā)癥嚴(yán)重不能耐受手術(shù)或麻醉高風(fēng)險(xiǎn)的患者，預(yù)期手術(shù)無(wú)法完全切除達(dá)生化緩解但無(wú)腺瘤壓迫癥狀的侵襲性大腺瘤患者，以及拒絕接受手術(shù)治療、但經(jīng)過(guò)多學(xué)科討論后可首選藥物治療的患者。SRLs治療后達(dá)到生化緩解，且腺瘤顯著縮小的患者可長(zhǎng)期維持治療。對(duì)SRLs治療不能緩解、但具備手術(shù)條件的患者仍應(yīng)積極進(jìn)行手術(shù)治療，仍不能耐受手術(shù)的患者可考慮接受放射治療和(或)藥物聯(lián)合治療。(2)手術(shù)前短期治療：目前不推薦手術(shù)前對(duì)所有患者常規(guī)應(yīng)用SRLs治療，對(duì)于有嚴(yán)重肢大并發(fā)癥的患者，術(shù)前3~6個(gè)月SRLs短期治療能顯著降低血清GH和IGF?1水平，聯(lián)合對(duì)癥治療改善肢大并發(fā)癥，可顯著降低麻醉和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，為手術(shù)創(chuàng)造條件。SRLs治療能改善患者心血管功能，包括降低心率、血壓，減少左心室室壁厚度，增加射血分?jǐn)?shù)等[40?43]。對(duì)重度咽部軟組織腫脹、睡眠呼吸暫停及高輸出量性心力衰竭的肢大患者應(yīng)用SRLs術(shù)前治療，可降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)[21]。同時(shí)部分患者的腺瘤體積縮小，可能提高術(shù)后生化緩解率。臨床研究結(jié)果顯示，術(shù)前SRLs治療可顯著提高GH腺瘤手術(shù)初始療效，其生化緩解率較直接接受手術(shù)的患者顯著提高，然而兩組間的長(zhǎng)期療效并無(wú)顯著差異[44]。目前仍需要進(jìn)一步開(kāi)展高質(zhì)量的多中心、大樣本、前瞻性研究來(lái)證實(shí)術(shù)前使用SRLs的遠(yuǎn)期獲益。(3)術(shù)后腺瘤殘留的治療：仍有腺瘤殘留的部分患者，術(shù)后不能達(dá)到生化緩解時(shí)可考慮接受SRLs治療。(4)放射治療后的過(guò)渡治療：放療起效較慢，在放療效果充分顯現(xiàn)前，可選用SRLs進(jìn)行過(guò)渡期內(nèi)治療。GH和IGF?1生化緩解后可逐漸延長(zhǎng)注射間隔或降低劑量直至逐步停用。SRLs治療療效監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整：SRLs治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)患者血清IGF?1和空腹GH水平判斷藥物療效。常規(guī)治療3~6月不能達(dá)標(biāo)者，可增加藥物劑量或縮短注射間隔。仍不能達(dá)到生化緩解者，可考慮聯(lián)合DAs或GHRA治療；亦可考慮選擇放射治療。SRLs治療的不良反應(yīng)及其處理：SRLs治療的不良反應(yīng)主要為注射部位的反應(yīng)和胃腸道癥狀，大多為輕度，且隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸減輕，而因不良反應(yīng)停止用藥者少。部分患者注射局部出現(xiàn)疼痛不適、紅斑、腫脹和瘙癢。多數(shù)患者有胃腸道癥狀，如腹瀉、腹痛、腹脹、惡心和嘔吐，大多患者癥狀較輕，罕見(jiàn)有患者出現(xiàn)嚴(yán)重水樣瀉，甚至出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂。長(zhǎng)期用藥的部分患者出現(xiàn)膽囊膽汁淤積或泥沙樣膽結(jié)石，大多沒(méi)有典型臨床癥狀，有相關(guān)臨床表現(xiàn)時(shí)需完善超聲檢查等，必要時(shí)停藥或外科處理。常見(jiàn)的不良反應(yīng)還包括脫發(fā)、心動(dòng)過(guò)緩和便秘，患者罕見(jiàn)有過(guò)敏反應(yīng)。帕瑞肽可使約70%患者血糖升高[45]，該作用在其他SRLs藥物中較少見(jiàn)。第一代SRLs對(duì)葡萄糖調(diào)節(jié)的影響，可表現(xiàn)為高血糖、糖耐量受損或低血糖，臨床上應(yīng)對(duì)接受SRLs治療患者的糖代謝狀態(tài)給予關(guān)注和監(jiān)測(cè)。2.DAs：DAs通過(guò)與GH腺瘤細(xì)胞表面多巴胺受體D2(D2R)結(jié)合直接抑制GH合成分泌。常用的DAs包括溴隱亭和卡麥角林。對(duì)于術(shù)后未達(dá)到生化緩解而血清IGF?1水平僅輕度升高的肢大患者，可試用DAs單藥治療。卡麥角林對(duì)D2R的選擇性更高，是DAs治療肢大的首選藥物，尚未在我國(guó)上市。DAs單藥治療可使10%~35%的有血清IGF?1水平輕度升高(IGF?1水平不超過(guò)與年齡和性別匹配的正常范圍上限2倍)的肢大患者達(dá)到生化緩解，特別是對(duì)同時(shí)分泌GH和催乳素的多激素腺瘤療效更佳。血清IGF?1水平輕度升高的患者、藥物劑量大以及療程長(zhǎng)的患者療效較好。DAs不良反應(yīng)包括胃腸道不適、鼻塞、乏力和體位性低血壓等，卡麥角林的不良反應(yīng)發(fā)生率和程度低于溴隱亭，從小劑量起始逐漸增加劑量以及餐后或睡前服藥可提高患者對(duì)DAs的耐受性。少數(shù)患者可能發(fā)生腹膜后纖維化和心臟瓣膜病變等罕見(jiàn)不良反應(yīng)。3.GHRA：培維索孟(pegvisomant，PEG)通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地與GH受體結(jié)合而阻斷GH刺激IGF?1生成作用，從而緩解肢大相關(guān)的臨床癥狀，并非直接作用于垂體腺瘤。目前該類(lèi)藥物尚未在國(guó)內(nèi)上市。PEG可使超過(guò)半數(shù)肢大患者血清IGF?1水平恢復(fù)正常，可作為術(shù)前并發(fā)癥控制、術(shù)后腺瘤殘留、放射治療或SRLs治療效果欠佳的備選治療。治療過(guò)程中需關(guān)注藥物安全性，密切監(jiān)測(cè)肝功能、腺瘤體積及視力視野。4.藥物聯(lián)合治療：采用SRLs治療后部分有效但未達(dá)到生化緩解的肢大患者，聯(lián)合使用作用機(jī)制不同的藥物可提高患者的生化緩解率。SRLs與DAs聯(lián)合或與PEG聯(lián)合治療都是可以選擇的治療方案。(四)放射治療(簡(jiǎn)稱(chēng)放療)1.放療的作用：垂體GH腺瘤放療后血清GH水平下降較慢，可能引起垂體功能減退等并發(fā)癥，通常不作為垂體GH腺瘤的首選治療。放療常用于術(shù)后未緩解或復(fù)發(fā)不能再次手術(shù)的患者，藥物治療效果不佳或不能耐受藥物治療的患者也可選擇放療。常規(guī)的分割放療通常需要6個(gè)月至2年起效，部分需要5~15年達(dá)到最大療效，用于控制腺瘤生長(zhǎng)并達(dá)到生化緩解的目的[46]。現(xiàn)代精確放療技術(shù)如三維適形放療和調(diào)強(qiáng)放療等，可以將射線能量準(zhǔn)確地傳遞到腺瘤區(qū)域并最大程度減少周?chē)X組織受量，采用分割放療可以提高正常組織的放射耐受劑量，因此對(duì)不規(guī)則生長(zhǎng)的、侵襲性腺瘤及鄰近視交叉的垂體腺瘤更適合進(jìn)行分割放療。研究顯示垂體GH腺瘤調(diào)強(qiáng)放療5年后，84.7%的患者IGF?1水平下降超過(guò)50%，74.3%的患者IGF?1水平降至正常，中位緩解時(shí)間約為36個(gè)月。放療前腺瘤大小及IGF?1水平顯著影響緩解率[30]。2.放射外科治療：放射外科治療主要包括立體定向放射外科(SRS)治療(伽瑪?shù)都癤?刀)和質(zhì)子束治療。SRS治療(如伽瑪?shù)?及立體定向放射治療較常規(guī)放療對(duì)病情緩解更快。一項(xiàng)單中心單次伽瑪?shù)禨RS治療垂體GH腺瘤的回顧性研究顯示，57%(58/102)的肢大患者在中位時(shí)間19個(gè)月內(nèi)達(dá)到生化緩解[47]。SRS治療通常用于中小直徑的殘留或復(fù)發(fā)腺瘤以及不能耐受或拒絕手術(shù)治療的患者。腺瘤與視交叉或視神經(jīng)的距離最好超過(guò)2~5mm，以避免視覺(jué)損害。盡管肢大術(shù)后復(fù)發(fā)率為2%~14%，仍不推薦已接受手術(shù)治療且病情已緩解的患者進(jìn)行預(yù)防性放射治療。3.放射治療的并發(fā)癥：無(wú)論分割放療還是放射外科治療，最常見(jiàn)的并發(fā)癥都為垂體前葉功能減退，其發(fā)生率隨時(shí)間延長(zhǎng)而增加，通常需要激素替代治療。德國(guó)肢大注冊(cè)研究的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示，常規(guī)放療較放射外科治療后的垂體功能受損的發(fā)生率高[47]。少見(jiàn)的并發(fā)癥還有視力下降、放射性腦壞死和放射野繼發(fā)惡性腫瘤。特別是對(duì)于合并有腦血管疾病和器質(zhì)性腦部疾病的患者，尚需進(jìn)一步研究放療潛在的神經(jīng)系統(tǒng)損害以及繼發(fā)性腫瘤的發(fā)生率。(五)肢大合并妊娠患者的診治部分育齡期女性肢大患者由于垂體腺瘤直接影響下丘腦?垂體?性腺軸功能、催乳素生長(zhǎng)激素混合型腺瘤相關(guān)高催乳素血癥等因素引起卵巢功能障礙和不孕癥[48]。經(jīng)有效治療控制GH和IGF?1的水平以及婦科內(nèi)分泌輔助生育治療能顯著提高肢大患者的生育率。但肢大患者的妊娠時(shí)機(jī)需根據(jù)病情控制情況、治療方法等因素綜合考慮：(1)GH和IGF?1高分泌所引起的代謝、心血管系統(tǒng)并發(fā)癥對(duì)母親和胎兒的影響；(2)妊娠對(duì)垂體GH腺瘤或殘留腺瘤體積的影響；(3)妊娠對(duì)GH和IGF?1分泌的影響；(4)手術(shù)、放療及藥物治療對(duì)胎兒發(fā)育的影響[49]。1.肢大患者的妊娠期合并癥：活動(dòng)性肢大患者孕期糖代謝異常、高血壓和子癇的風(fēng)險(xiǎn)增加[21]，因此建議肢大女性患者需積極治療垂體GH腺瘤并在有效控制GH和IGF?1水平后再行妊娠，并在妊娠期密切監(jiān)測(cè)血糖、血壓等指標(biāo)。2.妊娠對(duì)腺瘤體積的影響：垂體GH微腺瘤、曾接受手術(shù)和(或)放療的患者妊娠期間出現(xiàn)癥狀性腺瘤體積增大風(fēng)險(xiǎn)較低[50]。妊娠前藥物治療后腺瘤縮小者，妊娠期停藥后有腺瘤再次增大的風(fēng)險(xiǎn)。因此妊娠前應(yīng)全面評(píng)估患者癥狀、GH和IGF?1水平、腺垂體功能、垂體MRI、視功能和肢大并發(fā)癥，妊娠期間需密切隨診，觀察患者臨床表現(xiàn)，特別是頭痛和視力下降時(shí)應(yīng)進(jìn)行視野檢查，以早期發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤的增大或復(fù)發(fā)，必要時(shí)行垂體平掃M(jìn)RI檢查明確。3.妊娠對(duì)肢大婦女GH和IGF?1水平的潛在影響：正常女性妊娠早期，胎盤(pán)來(lái)源生長(zhǎng)激素(pGH)分泌逐漸增加，妊娠中期IGF?1水平顯著增加持續(xù)至妊娠晚期[51?52]，因此不推薦在妊娠期間依據(jù)GH和IGF?1水平判斷垂體腺瘤情況。4.肢大治療對(duì)孕婦和胎兒的影響：(1)經(jīng)鼻蝶手術(shù)治療：妊娠早期手術(shù)和全身麻醉可能與流產(chǎn)、早產(chǎn)的發(fā)生率增加有關(guān)，妊娠中期經(jīng)鼻蝶手術(shù)的安全性較高。(2)放療：妊娠期間放療是禁忌證。(3)藥物治療：在催乳素腺瘤患者妊娠期的使用經(jīng)驗(yàn)證實(shí)，DAs對(duì)母親和胎兒是安全的[53?54]，妊娠期使用SRLs治療報(bào)道的病例數(shù)量有限，依據(jù)回顧性研究資料顯示，第一代SRLs治療對(duì)母嬰結(jié)局無(wú)顯著影響，然而這一結(jié)論還需進(jìn)一步研究證實(shí)。妊娠期使用GHRA的相關(guān)證據(jù)不足，建議如非必須應(yīng)盡量停藥。(六)難治性垂體GH腺瘤治療少部分垂體GH腺瘤在影像學(xué)上呈侵襲性生長(zhǎng)，較一般腺瘤生長(zhǎng)快，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)、藥物及放療等常規(guī)治療有抵抗性，常在術(shù)后早期復(fù)發(fā)或再生長(zhǎng)，此類(lèi)腺瘤被稱(chēng)為難治性垂體GH腺瘤[55?56]。難治性垂體GH腺瘤的組織病理學(xué)結(jié)構(gòu)與常見(jiàn)的垂體GH腺瘤并無(wú)明顯差異，但細(xì)胞分化不良，胞核大小、形狀、染色不均，有更多的核分裂相。免疫組織化學(xué)染色提示Ki?67細(xì)胞增殖指數(shù)≥3%，且p53廣泛陽(yáng)性及有絲分裂計(jì)數(shù)＞2/10高倍視野，可認(rèn)為垂體GH腺瘤具有難治性特點(diǎn)。迄今尚無(wú)公認(rèn)的提示難治性垂體腺瘤的分子標(biāo)志物。某些垂體GH免疫組化染色陽(yáng)性的腺瘤亞型具備難治性GH腺瘤的高風(fēng)險(xiǎn)，包括：SGSA、催乳素GH細(xì)胞腺瘤、嗜酸干細(xì)胞催乳素細(xì)胞腺瘤、靜默性GH細(xì)胞腺瘤等[57]，以及PIT?1轉(zhuǎn)錄因子陽(yáng)性的多激素PIT?1陽(yáng)性腺瘤。難治性垂體GH腺瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)影像學(xué)上腺瘤呈侵襲性生長(zhǎng)，且生長(zhǎng)快速，Ki?67細(xì)胞增殖指數(shù)≥3%；(2)即使手術(shù)全切，腺瘤短期(6個(gè)月)內(nèi)復(fù)發(fā)；(3)標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)、藥物和放療等常規(guī)治療后腺瘤繼續(xù)生長(zhǎng)；(4)全身檢查未見(jiàn)顱腦椎管內(nèi)或全身其他系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移灶。1.手術(shù)治療：手術(shù)仍是難治性垂體GH腺瘤首選治療，推薦由具有豐富垂體手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)外科醫(yī)生實(shí)施手術(shù)。其病灶常廣泛侵襲鞍底、斜坡或海綿竇等重要結(jié)構(gòu)，手術(shù)常難以完全切除腺瘤，可能需要多次手術(shù)。2.藥物治療：SRLs、DAs、GHRA可用于治療難治性垂體GH腺瘤。當(dāng)在足量足療程甚至多藥聯(lián)合使用仍不能控制腺瘤生長(zhǎng)及激素過(guò)量分泌時(shí)，應(yīng)考慮盡早啟動(dòng)替莫唑胺治療。替莫唑胺是難治性垂體腺瘤和垂體腺癌的一線治療藥物[58?59]。目前國(guó)內(nèi)藥品說(shuō)明書(shū)的適應(yīng)證中未列入難治性垂體腺瘤，臨床使用前應(yīng)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，并向患者充分交代病情及藥物可能的不良反應(yīng)，在患者簽署知情同意書(shū)后方可啟動(dòng)治療[58?60]。替莫唑胺使用3個(gè)周期后可進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。判定標(biāo)準(zhǔn)為：完全有效(CR)：腺瘤消失，GH下降至正常，臨床癥狀顯著緩解；部分有效(PR)：腺瘤縮?。?0%，GH下降＞20%，臨床癥狀部分緩解；腫瘤進(jìn)展(PD)：腺瘤繼續(xù)生長(zhǎng)，GH水平繼續(xù)升高，臨床癥狀繼續(xù)進(jìn)展；腫瘤穩(wěn)定(SD)：介于部分有效與腫瘤進(jìn)展之間。對(duì)替莫唑胺藥物治療敏感的患者，建議持續(xù)治療至少6個(gè)月，標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)間為6~12個(gè)月。替莫唑胺最常見(jiàn)的不良反應(yīng)分別是：乏力、惡心嘔吐及骨髓抑制，嚴(yán)重不良反應(yīng)包括重度骨髓抑制、肝功能損傷和感染等。因此治療過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)，警惕不良反應(yīng)的發(fā)生，及時(shí)對(duì)癥治療甚至停用。難治性垂體GH腺瘤治療過(guò)程中每3個(gè)月測(cè)量GH和IGF?1水平，以及其他垂體功能，并進(jìn)行影像評(píng)估，必要時(shí)給予激素替代治療[58，61]。3.放療：手術(shù)聯(lián)合藥物治療后腺瘤持續(xù)生長(zhǎng)，應(yīng)考慮進(jìn)行放療。放療也可與替莫唑胺聯(lián)合使用，小樣本研究顯示其有效率高于單用替莫唑胺治療。部分患者已接受過(guò)一次甚至多次放療，需MDT團(tuán)隊(duì)綜合評(píng)估患者的全身狀態(tài)及放療耐受性后制定放療計(jì)劃。已接受常規(guī)分割放療后的難治性垂體GH腺瘤，再程放療可選擇SRS治療，具有一定控制效果。難治性垂體GH腺瘤放療后發(fā)生放射不良反應(yīng)情況與普通垂體GH腺瘤大致類(lèi)似，但再程放療/放射外科治療下包括垂體功能減退的并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，應(yīng)作謹(jǐn)慎評(píng)估。(七)垂體GH腺癌的治療垂體腺癌非常罕見(jiàn)，僅占垂體腺瘤的0.1%左右。顱內(nèi)、椎管內(nèi)轉(zhuǎn)移或全身其他系統(tǒng)轉(zhuǎn)移是區(qū)分垂體腺瘤和垂體腺癌的關(guān)鍵。如患者出現(xiàn)用垂體腺瘤不能解釋的癥狀(如頸部/背部疼痛或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀)，和(或)GH水平與可見(jiàn)腺瘤體積不一致，應(yīng)深入評(píng)估是否發(fā)生垂體腺癌伴轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移的常見(jiàn)部位包括腦、脊髓、頸淋巴結(jié)以及少見(jiàn)部位，如肝臟、骨和肺。檢查手段應(yīng)根據(jù)具體情況選擇MRI、CT或功能影像[18F?FDG和(或)生長(zhǎng)抑素受體?PET/CT]。為早期診斷垂體腺癌，垂體GH腺瘤術(shù)后病理提示Ki?67細(xì)胞增殖指數(shù)≥10%，即使尚未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移證據(jù)，也應(yīng)密切關(guān)注腺瘤變化，必要時(shí)及早考慮再次手術(shù)，或放射治療同步替莫唑胺治療。根據(jù)患者病情，適時(shí)地切除轉(zhuǎn)移灶和開(kāi)展靶向免疫治療或系統(tǒng)性化療、肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療(PRRT)，可能有助于提高患者生存率[61?63]。診療規(guī)范一、診療流程肢端肥大癥患者診療流程圖見(jiàn)圖1二、垂體GH腺瘤治療后隨訪建議對(duì)肢大患者進(jìn)行規(guī)范全面的長(zhǎng)期隨訪。隨訪內(nèi)容包括臨床表現(xiàn)、GH和IGF?1水平、垂體MRI以及并發(fā)癥情況，用以評(píng)價(jià)治療效果、警惕復(fù)發(fā)，及時(shí)調(diào)整治療方案。醫(yī)生需重視健康宣教，使患者及家屬理解長(zhǎng)期隨訪對(duì)病情控制和提高生活質(zhì)量的重要性。1.手術(shù)后隨訪：(1)術(shù)后1d及出院前測(cè)定血清GH和IGF?1水平。GH水平的下降常早于IGF?1水平的下降，術(shù)后即刻和早期激素變化可為遠(yuǎn)期生化緩解提供重要參考信息。(2)如圍手術(shù)期發(fā)現(xiàn)有垂體前葉功能減退應(yīng)給予替代治療，術(shù)后需評(píng)價(jià)腺垂體功能及替代治療的充分性。(3)術(shù)后3個(gè)月復(fù)查空腹、隨機(jī)GH和IGF?1水平，如GH＜1.0μg/L，IGF?1水平在正常范圍內(nèi)，可不行OGTT?GH抑制試驗(yàn)；如GH≥1.0μg/L需行OGTT?GH抑制試驗(yàn)；如GH＜1.0μg/L且IGF?1水平高于正常范圍或OGTT?GH谷值≥1.0μg/L而IGF?1正常，需密切觀察和深入評(píng)估。(4)術(shù)后3個(gè)月評(píng)估腺垂體功能、垂體增強(qiáng)MRI，再次評(píng)價(jià)術(shù)前發(fā)生的肢大并發(fā)癥，并選擇必要的眼科檢查。(5)術(shù)后6個(gè)月選擇性評(píng)估GH和IGF?1水平、垂體MRI和并發(fā)癥情況等。(6)術(shù)后每年復(fù)查空腹或隨機(jī)GH、IGF?1，必要時(shí)行OGTT?GH抑制試驗(yàn)，垂體MRI和必要的眼科檢查以及肢大并發(fā)癥評(píng)估，及時(shí)調(diào)整治療方案。(7)特殊類(lèi)型垂體GH腺瘤患者隨訪：分泌多種激素的垂體腺瘤參照肢大隨訪流程隨訪；病理診斷為SGSA、催乳素GH細(xì)胞腺瘤、嗜酸干細(xì)胞腺瘤、靜默性GH細(xì)胞腺瘤、多激素PIT?1陽(yáng)性腺瘤的患者，因腺瘤易侵襲，且高風(fēng)險(xiǎn)易復(fù)發(fā)，應(yīng)嚴(yán)格按流程隨訪，必要時(shí)增加隨訪頻率。2.藥物治療中隨訪：應(yīng)密切關(guān)注接受藥物治療?的肢大患者的臨床癥狀改善和藥物相關(guān)不良反應(yīng)，?建議采用空腹GH?和IGF?1水平評(píng)價(jià)臨床控制和生?化緩解情況，必要時(shí)停藥1個(gè)月后行OGTT?GH?抑?制試驗(yàn)客觀判斷GH?分泌狀態(tài)，垂體影像學(xué)和并發(fā)癥評(píng)估同術(shù)后患者。3.放療后隨訪：接受放療的患者應(yīng)在治療后按?照手術(shù)后隨訪規(guī)范進(jìn)行臨床和內(nèi)分泌評(píng)價(jià)，放療后?等待完全起效的過(guò)渡期可考慮藥物治療，有助于緩?解患者肢大相關(guān)臨床和內(nèi)分泌表現(xiàn)。要警惕放療?相關(guān)的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，尤其是垂體功能減退，并對(duì)?其進(jìn)行長(zhǎng)期規(guī)律隨訪監(jiān)測(cè)，及時(shí)替代治療。綜上所述，肢端肥大癥作為一種復(fù)雜的內(nèi)分泌?代謝疾病，其診治需要內(nèi)分泌科、神經(jīng)外科、放療科、放射影像科、眼科、病理科和婦產(chǎn)科等多學(xué)科共同參與。MDT的診療模式能極大地推動(dòng)肢大診治的規(guī)范化、精準(zhǔn)化和個(gè)性化。協(xié)作診療能夠提高肢大患者臨床控制率、生化緩解率，提高患者生活質(zhì)量，改善和緩解相關(guān)并發(fā)癥并降低病死率。執(zhí)筆：朱惠娟(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科)；吳群(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)外科)《中國(guó)肢端肥大癥診治共識(shí)(2021版)》編寫(xiě)組成員名單(按姓氏筆畫(huà)順序排列)：王海軍(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科)；王任直(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科)；王鏞斐(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科)；毛志鋼(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科)；卞留貫(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)外科)；馮逢(中國(guó)?醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院放射科)；葉紅英(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院內(nèi)分泌科)；朱?惠娟(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院?北京協(xié)和醫(yī)院；內(nèi)分?泌科)；劉志雄(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院神經(jīng)外科)；孫青芳(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)?院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)外科)；李士其(復(fù)旦?大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科)；余葉蓉(四?川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌科)；吳群(浙江大?學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)外科)；張南?(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科)；金自孟?(?中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科)；姚勇(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院?神經(jīng)外科)；姚振威(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)?院放射科)；雷霆(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)外科)；廖志紅(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科)；蔡博文(四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)外科)；潘力(復(fù)旦大學(xué)附屬?華山醫(yī)院神經(jīng)外科)；衡立君(空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院神經(jīng)外科)?利益沖突?所有作者均聲明不存在利益沖突[?1]Gheorghiu??ML.?News??in??acromegaly[J].?Acta??Endocrinol(Buchar),2017,13(1):129?130.DOI:?10.4183/aeb.2017.129.[2]Colao?A,Grasso??LFS,Giustina?A,et?al.Acromegaly[J].NatRevDisPrimers,2019,5(1):20.DOI?:10.1038/?s41572?019?0071?6.[3]Beckers?A,?Petrossians??P,?Hanson?J,et?al.The??causes?andconsequences?????of?????pituitary?????gigantism[J].????Nat?????RevEndocrinol,???2018,???14(12):??705?720.???DOI?:???10.1038/?s41574?018?0114?1.[4]Gadelha?????MR,????Kasuki?????L,????Lim?????D,????et?al.????Systemiccomplications???of???acromegaly???and???the???impact???of???thecurrent?treatment??landscape:?an??update[J].?Endocr??Rev,?2019,40(1):268?332.DOI:10.1210/er.2018?00115.[5]dosSantosSilvaCM,GottliebI,VolschanI,etal.Lowfrequencyofcardiomyopathyusingcardiacmagneticresonanceimaginginanacromegalycontemporarycohort[J].JClinEndocrinolMetab,2015,100(12):4447?4455.DOI:10.1210/jc.2015?2675.[6]BihanH,EspinosaC,Valdes?SocinH,etal.Long?termoutcomeofpatientswithacromegalyandcongestiveheartfailure[J].JClinEndocrinolMetab,2004,89(11):5308?5313.DOI:10.1210/jc.2004?0821.[7]GiustinaA,BarkanA,BeckersA,etal.Aconsensusonthediagnosisandtreatmentofacromegalycomorbidities:anupdate[J].JClinEndocrinolMetab,2020,105(4):dgz096.DOI:10.1210/clinem/dgz096.[8]HannonAM,ThompsonCJ,SherlockM.Diabetesinpatientswithacromegaly[J].CurrDiabRep,2017,17(2):8.DOI:10.1007/s11892?017?0838?7.[9]ZhangY,GuoX,PeiL,etal.HighlevelsofIGF?1predictdifficultintubationofpatientswithacromegaly[J].Endocrine,2017,57(2):326?334.DOI:10.1007/s12020?017?1338?x.[10]KasukiL,AntunesX,LambackEB,etal.Acromegaly:updateonmanagementandlong?termmorbidities[J].EndocrinolMetabClinNorthAm,2020,49(3):475?486.DOI:10.1016/j.ecl.2020.05.007.[11]DalleCarbonareL,MichelettiV,CosaroE,etal.Bonehistomorphometryinacromegalypatientswithfragilityvertebralfractures[J].Pituitary,2018,21(1):56?64.DOI:10.1007/s11102?017?0847?1.[12]DelhougneB,DeneuxC,AbsR,etal.Theprevalenceofcolonicpolypsinacromegaly:acolonoscopicandpathologicalstudyin103patients[J].JClinEndocrinolMetab,1995,80(11):3223?3226.DOI:10.1210/jcem.80.11.7593429.[13]TerzoloM,ReimondoG,GasperiM,etal.Colonoscopicscreeningandfollow?upinpatientswithacromegaly:amulticenterstudyinItaly[J].JClinEndocrinolMetab,2005,90(1):84?90.DOI:10.1210/jc.2004?0240.[14]BogazziF,CosciC,SardellaC,etal.Identificationofacromegalicpatientsatriskofdevelopingcolonicadenomas[J].JClinEndocrinolMetab,2006,91(4):1351?1356.DOI:10.1210/jc.2005?2500.[15]JenkinsPJ,BesserM.Clinicalperspective:acromegalyandcancer:aproblem[J].JClinEndocrinolMetab,2001,86(7):2935?2941.DOI:10.1210/jcem.86.7.7634.[16]RenehanAG,ShaletSM.Acromegalyandcolorectalcancer:riskassessmentshouldbebasedonpopulation?basedstudies[J].JClinEndocrinolMetab,2002,87(4):1909;authorreply1909.DOI:10.1210/jcem.87.4.8369.[17]MelmedS.Acromegalyandcancer:notaproblem?[J].JClinEndocrinolMetab,2001,86(7):2929?2934.DOI:10.1210/jcem.86.7.7635.[18]BoguszewskiCL,AyukJ.Managementofendocrinedisease:acromegalyandcancer:anolddebaterevisited[J].EurJEndocrinol,2016,175(4):R147?R156.DOI:10.1530/EJE?16?0178.[19]UchoaHB,LimaGA,CorrêaLL,etal.Prevalenceofthyroiddiseasesinpatientswithacromegaly:experienceofaBraziliancenter[J].ArqBrasEndocrinolMetabol,2013,57(9):685?690.DOI:10.1590/s0004?27302013000900003.[20]VilarL,VilarCF,LyraR,etal.Acromegaly:clinicalfeaturesatdiagnosis[J].Pituitary,2017,20(1):22?32.DOI:10.1007/s11102?016?0772?8.[21]KatznelsonL,LawsER,MelmedS,etal.Acromegaly:anendocrinesocietyclinicalpracticeguideline[J].JClinEndocrinolMetab,2014,99(11):3933?3951.DOI:10.1210/jc.2014?2700.[22]HighamCE,Jo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馬增翼副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 神經(jīng)外科 【導(dǎo)讀】 中年男性，以“面容手足粗大”等典型肢端肥大癥癥狀起病，查隨機(jī)生長(zhǎng)激素34.3μg/L↑，MRI發(fā)現(xiàn)垂體瘤?；颊呦群?次接受經(jīng)蝶垂體瘤切除手術(shù)，每次手術(shù)間隔僅為1年。第三次術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月行伽馬刀治療。2016年8月隨訪發(fā)現(xiàn)病灶明顯增大為2.0cm×1.7cm。復(fù)習(xí)第三次病理Ki-67指標(biāo)約30%。 肢端肥大癥診斷容易，但是通過(guò)綜合治療達(dá)到內(nèi)分泌功能完全緩解達(dá)標(biāo)仍是挑戰(zhàn)，尤其是侵襲性不典型垂體GH瘤。亞專(zhuān)科、多學(xué)科合作是成功治療的關(guān)鍵。 【病例簡(jiǎn)介】 患者，男，57歲。因“面容手足變化10余年，經(jīng)蝶垂體瘤三次術(shù)后”，于我院內(nèi)分泌科就診?；颊?011年6月因鼻塞外院就診，被醫(yī)生識(shí)別有肢端肥大面容，查隨機(jī)生長(zhǎng)激素（growth hormone，GH）34.3μg/L↑，磁共振成像提示垂體瘤（影像資料遺失）。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院于2011年6月行經(jīng)蝶垂體瘤切除術(shù)。術(shù)后病理示：垂體腺瘤，P53（弱+）,Ki-67 5%～6%,GH（-），PRL（-）。術(shù)后腫瘤少量殘留，隨機(jī)GH 17.4μg/L（45.2mU/L）↑，囑觀察隨訪。2012年5月患者至醫(yī)院復(fù)查MRI示術(shù)后殘留腫瘤增大（圖1A），于當(dāng)?shù)匦械诙谓?jīng)蝶垂體瘤切除術(shù)，病理示垂體腺瘤，Ki-67 3%～5%，P53（-）。術(shù)后3個(gè)月復(fù)查存有腫瘤殘留（圖1B），囑觀察。2013年6月復(fù)查MRI提示腫瘤明顯增大（圖1C），遂行第三次手術(shù)，術(shù)后病理示垂體腺瘤，P53少數(shù)陽(yáng)性，GH（+），Ki-67 30%?；颊咦襻t(yī)生建議于術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月分別兩次行立體定向伽馬刀放射治療，針對(duì)鞍區(qū)病灶以35%等邊緣劑量曲線包繞，照射劑量為9～9.2Gy/（F·d），具體照射計(jì)劃不詳，伽馬刀治療后腫瘤控制較好，患者每年堅(jiān)持隨訪（圖1D～E）。2016年6月（伽馬刀治療后兩年半）復(fù)查鞍區(qū)MRI發(fā)現(xiàn)腫瘤增大（圖1F），同年8月患者復(fù)查鞍區(qū)MRI發(fā)現(xiàn)腫瘤增大明顯（圖1G），至華山醫(yī)院MDT門(mén)診就診，經(jīng)討論予先收治內(nèi)分泌科行全面評(píng)估后至神經(jīng)外科手術(shù)治療。 圖1 患者既往鞍區(qū)MRI回顧 A.2012年5月第二次術(shù)前垂體MRI增強(qiáng)提示：垂體瘤；B.第二次術(shù)后3個(gè)月垂體MRI提示：垂體GH瘤術(shù)后殘留；C.2013年6月第三次術(shù)前垂體MRI增強(qiáng)提示：垂體大腺瘤；D.第三次術(shù)后3個(gè)月MRI提示，垂體GH瘤術(shù)后殘留，擬行伽馬刀治療；E.兩次伽馬刀后6個(gè)月，腫瘤控制較好；F.2016年6月伽馬刀后2年5個(gè)月，垂體MRI增強(qiáng)提示腫瘤復(fù)發(fā)；G.2016年10月第四次術(shù)前，腫瘤較前增大明顯；H.第四次術(shù)后，腫瘤達(dá)鏡下全切，術(shù)后隨機(jī)GH 0.5mU/L 體格檢查：體溫36.7℃，脈搏82次/分，呼吸18次/分，血壓130/80mmHg，身高173cm，體重70kg。發(fā)育正常?；颊咧朔蚀蟀Y面容：體毛及面容皮膚粗糙、上頜變寬、前額隆起、鼻唇增厚、下頜增寬、手指及腳趾各關(guān)節(jié)粗大、手足部皮膚皺褶明顯、足跟部肥厚。 【實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查】 血、尿、糞常規(guī)及肝腎功能基本正常。 血皮質(zhì)醇（上午8：00）：0.21μg/dl↓。 甲狀腺功能：TSH 0.086mIU/L↓，TT3 1.16nmol/L↓，TT4 47.6nmol/L↓，F(xiàn)T3 3.73pmol/L，F(xiàn)T4 9.69pmol/L↓。 性腺軸激素：LH 0.48IU/L↓，F(xiàn)SH 1.96IU/L↓，T 0.09nmol/L↓。 IGF-1 846μg/L。 FBG：6.1mmol/L；HbA1c：6.3%。 胸片、心電圖、心臟超聲：未見(jiàn)異常。 睡眠監(jiān)測(cè)：睡眠呼吸暫停低通氣綜合征，重度阻塞型；夜間睡眠低氧血癥,重度。 腸鏡：結(jié)腸黑變病。 超聲：雙側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)樣病灶，TI-RADS：2類(lèi)；膽囊小息肉。 【內(nèi)分泌功能試驗(yàn)】 GH高糖抑制試驗(yàn)：GH谷值3.85μg/L(10.01mU/L)。 【診治經(jīng)過(guò)】 根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)和既往手術(shù)病理，垂體GH瘤診斷明確；根據(jù)患者病理中P53、Ki-67結(jié)果，結(jié)合反復(fù)手術(shù)、術(shù)后殘留病灶生長(zhǎng)快速和放射治療療效差的情況，診斷為不典型垂體GH瘤。同時(shí)并發(fā)糖尿病，睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、甲狀腺結(jié)節(jié)以及結(jié)腸黑變病等疾病。 患者三次手術(shù)史，兩次伽馬刀放射治療，目前查晨血皮質(zhì)醇＜3μg/dl、TT3、TT4、TSH降低和T、FSH、LH降低，診斷垂體功能減退診斷明確。予醋酸可的松早25mg和下午12.5mg、左甲狀腺素50μg（每日1次）以及十一酸睪酮40mg（每日2次）替代治療。 針對(duì)患者垂體瘤病灶和目前生化未緩解情況，MDT討論下一步處理方法。 【MDT討論與臨床決策】 問(wèn)題：不典型垂體GH瘤三次手術(shù)和兩次伽馬刀治療后如何進(jìn)一步處理？ 影像科意見(jiàn)：患者第二次術(shù)前垂體MRI增強(qiáng)提示垂體瘤，瘤體向鞍上發(fā)展，壓迫視交叉。第二次術(shù)后3個(gè)月垂體MRI提示：鞍區(qū)內(nèi)強(qiáng)化不均，可見(jiàn)GH瘤術(shù)后殘留。7個(gè)月后第三次術(shù)前垂體MRI增強(qiáng)提示：垂體大腺瘤，較前片病灶可見(jiàn)明顯增大，向鞍上發(fā)展，并見(jiàn)壞死囊變區(qū)域。第三次術(shù)后3個(gè)月MRI仍提示垂體GH瘤術(shù)后殘留，建議行伽馬刀治療。兩次伽馬刀治療后6個(gè)月MRI可見(jiàn)腫瘤尚控制較好。伽馬刀術(shù)后2年5個(gè)月，垂體MRI增強(qiáng)提示腫瘤復(fù)發(fā)。4個(gè)月后（第四次術(shù)前）腫瘤較前增大明顯，繼續(xù)向鞍上及鞍底生長(zhǎng)。該病例為一例較為明確的不典型垂體瘤，腫瘤生長(zhǎng)較快，復(fù)發(fā)頻繁，術(shù)后鞍內(nèi)解剖結(jié)構(gòu)混亂，本次治療后應(yīng)密切規(guī)律、定期復(fù)查垂體MRI增強(qiáng)（建議每三個(gè)月復(fù)查一次），如發(fā)現(xiàn)病灶體積增大，侵犯周?chē)Y(jié)構(gòu)，提示復(fù)發(fā)可能。 內(nèi)分泌科意見(jiàn)：患者有典型肢端肥大面容，隨機(jī)GH高達(dá)34.3μg/L，MRI提示垂體腺瘤術(shù)后殘瘤增大。雖然術(shù)前未行GH高糖抑制試驗(yàn)和血清IGF-1檢測(cè)，但“肢端肥大癥，垂體GH瘤”的診斷明確，且經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)。其次，該患者因長(zhǎng)期肢端肥大癥激素未緩解而影響全身多個(gè)系統(tǒng)(心血管、呼吸等)，本次收治內(nèi)分泌科首先予以全面評(píng)估，了解已出現(xiàn)并發(fā)癥，并及時(shí)針對(duì)垂體功能減退進(jìn)行激素替代治療。對(duì)于該病例，患者已經(jīng)歷3次手術(shù)及2次伽馬刀治療，血皮質(zhì)醇（上午8：00）0.21μg/dl↓，F(xiàn)T4 9.69pmol/L↓，垂體前葉功能減退診斷明確，需即刻行相應(yīng)的激素替代治療。該患者術(shù)前評(píng)估示心肺功能尚可耐受手術(shù)，無(wú)明顯手術(shù)禁忌，如能全切，手術(shù)仍應(yīng)為首選治療方式。如經(jīng)濟(jì)條件許可，且藥物敏感，則可先嘗試使用生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物注射治療。 神經(jīng)外科意見(jiàn)：目前，針對(duì)潛在手術(shù)治愈可能的垂體大腺瘤患者，手術(shù)仍為一線治療方法[1，2]。不典型垂體瘤因絕大多數(shù)為大腺瘤或者侵襲性垂體瘤，所以手術(shù)技術(shù)特別是初次手術(shù)治療尤為重要。該患者最近MRI增強(qiáng)示腫瘤未侵犯右側(cè)海綿竇，侵襲左側(cè)海綿竇情況為Knosp Ⅱ級(jí)，尚有全切可能，所以經(jīng)內(nèi)分泌科全身狀況評(píng)估、排除手術(shù)禁忌后仍應(yīng)首選經(jīng)蝶手術(shù)治療。本例患者已經(jīng)行3次經(jīng)蝶手術(shù)及2次伽馬刀治療，蝶竇及鞍區(qū)瘢痕組織增生嚴(yán)重，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大，術(shù)中應(yīng)注意嚴(yán)密保護(hù)正常垂體并時(shí)刻利用多普勒超聲定位雙側(cè)ICA走行位置，如腫瘤質(zhì)地較軟，可利用刮匙及吸引器緩慢吸出；若質(zhì)地較韌，也應(yīng)輕柔操作，逐步切除腫瘤，避免粗暴撕扯。 神經(jīng)放射外科意見(jiàn)：現(xiàn)患者垂體前葉功能減退與放療關(guān)系不除外。但考慮到此例患者病理為非典型垂體瘤且反復(fù)復(fù)發(fā)，放射治療仍不可少。患者前兩次伽馬刀治療劑量均偏小，應(yīng)根據(jù)病理結(jié)果適時(shí)調(diào)整照射劑量。如患者再次接受手術(shù)治療，術(shù)后3個(gè)月隨訪復(fù)查時(shí)可根據(jù)鞍區(qū)MRI情況行伽馬刀治療，周邊劑量應(yīng)＞20～25Gy，最好包裹整個(gè)術(shù)前腫瘤范圍（若醫(yī)院條件不同則普通放射治療及射波刀均可選擇）。放療期間及放療后應(yīng)密切監(jiān)測(cè)垂體內(nèi)分泌功能，警惕垂體危象的發(fā)生。 臨床綜合分析與決策：本病例經(jīng)MDT門(mén)診討論結(jié)論，該患者雖已經(jīng)歷3次手術(shù)，但從MRI上來(lái)看，腫瘤侵襲左側(cè)海綿竇情況為Knosp Ⅱ級(jí)，尚有全切可能，建議先行內(nèi)鏡下經(jīng)蝶垂體瘤切除術(shù)，爭(zhēng)取術(shù)中全切，達(dá)術(shù)后內(nèi)分泌緩解。同時(shí)根據(jù)術(shù)中情況、術(shù)后MRI及血GH指標(biāo)制定進(jìn)一步治療方案。 【隨訪與轉(zhuǎn)歸】 與患者及家屬充分溝通告知手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后，于2016年10月14日行內(nèi)鏡下經(jīng)蝶垂體瘤切除術(shù)，腫瘤呈灰紅色，質(zhì)地軟，血供一般，最終達(dá)鏡下全切除（術(shù)后磁共振證實(shí)）（見(jiàn)圖1H）。術(shù)后病理報(bào)告內(nèi)容:不典型垂體GH型腺瘤，GH（+），P53（-），Ki-67 15%（圖2A～D）。術(shù)后第3天隨機(jī)GH 0.5mU/L(0.2μg/L)。 圖2 不典型垂體GH型腺瘤免疫組化結(jié)果（×400） A.瘤細(xì)胞核異型，核分裂象可見(jiàn)；B.瘤細(xì)胞GH陽(yáng)性表達(dá);C.P53部分陽(yáng)性;D.Ki-67標(biāo)記細(xì)胞增殖指數(shù)較高(約8%) 患者術(shù)后生化達(dá)完全緩解標(biāo)準(zhǔn)，3個(gè)月后復(fù)查MRI未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，考慮到病理類(lèi)型為不典型垂體瘤及多次手術(shù)史和放療史，建議來(lái)院行伽馬刀治療，照射包括整個(gè)術(shù)前腫瘤范圍，周邊劑量25Gy。伽馬刀治療期間及治療后患者未出現(xiàn)視力下降、垂體危象等并發(fā)癥，HPA軸及HPT軸合理替代治療。 目前患者接受內(nèi)分泌科長(zhǎng)期隨訪觀察并維持口服醋酸可的松早25mg、下午12.5mg，左甲狀腺素25μg/d替代治療，患者整體情況較好。2017年3月9日來(lái)醫(yī)院隨訪，血GH 0.6～0.7μg/L，IGF-1 274μg/L，鞍區(qū)MRI增強(qiáng)未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，囑半年后來(lái)醫(yī)院繼續(xù)隨訪。 【經(jīng)驗(yàn)與體會(huì)】 不典型垂體瘤的識(shí)別和綜合治療 根據(jù)2004年WHO的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)，不典型垂體瘤（atypical pituitary adenomas，APA）病理確診需要滿(mǎn)足以下幾點(diǎn)：Ki-67指數(shù)＞3%和/或P53陽(yáng)性；核分裂象增多；無(wú)其他地方轉(zhuǎn)移[3]。APA并不罕見(jiàn)，但總是被忽視。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，APA占垂體瘤比例2.7%～14.8%，其中絕大多數(shù)為大腺瘤（82%～100%）[4，5]，APA在垂體瘤各亞型中均有發(fā)生，不同功能垂體瘤不典型腺瘤發(fā)生率存在差異[6]。在既往垂體瘤病例報(bào)告中，APA中約45%的患者影像學(xué)上表現(xiàn)為典型的侵襲性垂體瘤。有文獻(xiàn)報(bào)道稱(chēng)，在隨訪5年以上的病例中，APA復(fù)發(fā)率7倍于典型垂體瘤[4]。APA具有生長(zhǎng)快、全切率低、易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)，如果初次手術(shù)能做到鏡下全切，則患者病情進(jìn)展程度及復(fù)發(fā)概率均會(huì)得到有效控制。充分有效聯(lián)合手術(shù)、放射治療是控制難治性垂體瘤的關(guān)鍵所在，必要時(shí)也可嘗試聯(lián)用化療藥物。 APA影像學(xué)上主要特點(diǎn)為侵襲性改變：體積較大，形態(tài)不規(guī)則，可見(jiàn)分葉樣改變。由于生長(zhǎng)較快，?？砂l(fā)生出血、壞死或囊變，因此其密度或MRI信號(hào)常不均勻，增強(qiáng)后亦呈明顯不均勻強(qiáng)化。腫瘤可向上生長(zhǎng)突入鞍上池，壓迫或侵犯視神經(jīng)；向下侵入蝶竇，或向兩側(cè)侵入海綿竇包繞頸內(nèi)動(dòng)脈。蝶鞍擴(kuò)大，前后床突骨質(zhì)吸收、破壞、鞍底下陷。除了鞍內(nèi)，腫瘤還可生長(zhǎng)至鞍外，侵犯腦實(shí)質(zhì)。手術(shù)或放療后隨訪中，反復(fù)復(fù)發(fā)亦是本病的特點(diǎn)。術(shù)區(qū)結(jié)構(gòu)紊亂，殘留病灶形態(tài)異常且迅速增大，開(kāi)始侵犯周?chē)M織可提示復(fù)發(fā)可能。 肢端肥大癥影響全身各個(gè)系統(tǒng)(心血管、呼吸、骨骼、某些系統(tǒng)腫瘤形成等)，診斷時(shí)應(yīng)予以全面評(píng)估，包括血壓、血脂、心電圖、心臟彩超、呼吸睡眠功能的檢測(cè)，甲狀腺超聲和腸鏡等選擇性檢查。對(duì)于APA病例，患者往往經(jīng)歷多次手術(shù)及放化療，所以出現(xiàn)垂體前后葉功能減退的比例較高。大多需要內(nèi)分泌科進(jìn)行全面、規(guī)律的密切隨訪，觀察垂體各激素軸波動(dòng)情況，特別是針對(duì)圍術(shù)期的術(shù)前及術(shù)后激素水平的評(píng)估，及時(shí)發(fā)現(xiàn)垂體功能減退并對(duì)其進(jìn)行相應(yīng)的替代治療。一般建議術(shù)后每3個(gè)月進(jìn)行一次隨訪，隨訪內(nèi)容包括鞍區(qū)MRI增強(qiáng)和垂體前后葉功能，以及針對(duì)不同腫瘤亞型選擇性對(duì)各靶器官、靶系統(tǒng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。 替莫唑胺作為一種活性甲基化化合物，能夠?qū)⒓谆D(zhuǎn)移到DNA上，引起DNA蓄積性損傷，并最終經(jīng)細(xì)胞凋亡導(dǎo)致細(xì)胞死亡，替莫唑胺在腦膠質(zhì)瘤的治療中已成為常規(guī)序貫治療手段。有文獻(xiàn)報(bào)道替莫唑胺可以較好地控制不典型垂體瘤或垂體癌的腫瘤細(xì)胞增殖進(jìn)程[7]。對(duì)于多次手術(shù)、放療或藥物治療難以控制的病灶，或可考慮聯(lián)用替莫唑胺進(jìn)行治療。有綜述統(tǒng)計(jì)在已報(bào)道的替莫唑胺治療案例中，約42%的腫瘤體積縮小，27%的腫瘤未見(jiàn)繼續(xù)增大[8]。替莫唑胺治療不典型垂體瘤的推薦用法為：（150～200mg/m2）×5天，每月為1個(gè)療程，3個(gè)療程后評(píng)估影像和/或生化緩解情況，總治療計(jì)劃應(yīng)滿(mǎn)12個(gè)療程。但因目前還缺乏大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果，替莫唑胺應(yīng)用于不典型垂體瘤的療效及總體預(yù)后情況還有待考證。 【專(zhuān)家點(diǎn)評(píng)】 此病例是典型的難治性功能型垂體瘤治療策略的選擇困惑。對(duì)于接受多次治療后短期內(nèi)復(fù)發(fā)的垂體瘤病例，應(yīng)密切關(guān)注病理結(jié)果、隨訪治療效果（影像和生化），及時(shí)識(shí)別及診斷APA。當(dāng)患者經(jīng)過(guò)多次手術(shù)及放療后，后續(xù)治療策略的選擇應(yīng)尤為謹(jǐn)慎，患者整體機(jī)體耐受及心理情況均應(yīng)納入評(píng)估體系。該患者復(fù)發(fā)腫瘤直徑2cm左右，局限于鞍內(nèi)尚有全切可能，且年紀(jì)、整體身體情況均耐受手術(shù)，無(wú)明顯手術(shù)禁忌，遂先選取外科手術(shù)治療。如腫瘤侵襲海綿竇等周邊組織較嚴(yán)重，也可選擇先嘗試使用生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物進(jìn)行3～6個(gè)月術(shù)前短期治療，如腫瘤縮小，侵襲等級(jí)下降，則可增加全切概率。如術(shù)后未緩解，應(yīng)聯(lián)合放射、藥物治療等密切隨訪觀察，必要時(shí)可嘗試聯(lián)用化療藥物。同時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者合并癥及垂體各軸的功能，給予合理干預(yù)，改善患者生活質(zhì)量和預(yù)后。 2017年公布的WHO內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)新版本摒棄了不典型垂體腺瘤這一分類(lèi)診斷，建議通過(guò)評(píng)估腫瘤增殖潛能，如計(jì)數(shù)核分裂象和Ki-67指數(shù)，以及周?chē)M織有無(wú)腫瘤侵犯等其他臨床參數(shù)，來(lái)評(píng)估個(gè)體病例是否考慮為具有侵襲性生物學(xué)行為的腺瘤。基于病例診治的時(shí)間，本病例依舊保留了不典型垂體瘤這一診斷。 參考文獻(xiàn) [1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì), 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科學(xué)分會(huì), 中國(guó)垂體腺瘤協(xié)助組. 中國(guó)肢端肥大癥診治指南. 中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志, 2013, 33(7): 519-524. 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肢端肥大癥相關(guān)科普號(hào)
鄧侃醫(yī)生的科普號(hào)
鄧侃 副主任醫(yī)師
中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院
神經(jīng)外科
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王兵 主任醫(yī)師
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