中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病

前言：關(guān)于這個(gè)話題，想寫很久了，卻遲遲沒(méi)有完成。去年下半年，有好幾個(gè)患者服用卡馬西平后出現(xiàn)藥疹，有的輕，有的重，所幸發(fā)現(xiàn)得早，早早處理，患者很快就完全恢復(fù)了。昨天會(huì)診了一個(gè)病人，經(jīng)過(guò)仔細(xì)詢問(wèn)病史，也是考慮止痛藥物所致重癥藥疹，病人很重，全身多器官功能受損，曾命懸一線，特地120救護(hù)車從福建送到上海來(lái)救治，這么嚴(yán)重的病情，如果能早發(fā)現(xiàn)，早處理，那患者也就不用吃這么多苦頭了，預(yù)后也會(huì)大有不同。因此，乘今天，也就是2024年新年第一天值班的機(jī)會(huì)，趕緊完成多年前一直拖欠的這件事情。皮膚受累的藥物不良反應(yīng)俗稱“藥疹”，亦稱“藥物性皮炎”，指藥物通過(guò)口服、注射、吸入等各種途徑進(jìn)入人體后引起的皮膚黏膜炎癥性皮損。大多數(shù)藥疹是一個(gè)良性病程，然而有2%的藥疹卻是嚴(yán)重而致命的，可累及機(jī)體的其它系統(tǒng)，稱為“重癥藥疹”（severecutaneousadversereactions，SCARs）。SCARs主要包括以下3種類型：Stevens-Johnson綜合征（Stevens-Johnsonsyndrome，SJS）/中毒性表皮壞死松解癥（toxicepidermalnecrolysis，TEN）、伴嗜酸粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥物反應(yīng)（drugrashwitheosinophiliaandsystemicsymptoms，DRESS）、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰?。╝cutegeneralizedexanthematouspustulosis，AGEP）。Stevens-Johnson綜合征（Stevens-Johnsonsyndrome，SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（toxicepidermalnecrolysis，TEN）(簡(jiǎn)稱SJS/TEN)是以表皮剝脫和黏膜損害為特征的可危及生命的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)（Severecutaneousadversereactions，SCARs)。1922年，由Stevens和Johnson對(duì)本病進(jìn)行了詳細(xì)描述。SJS和TEN是同一疾病譜的不同致病階段，根據(jù)其所累及皮膚粘膜面積分類：表皮剝脫面積<10%時(shí)被定義為SJS，表皮剝脫面積在10%-30%時(shí)定義為SJS/TEN并存，表皮剝脫面積≥30%時(shí)被定于為TEN。SJS和TEN通常發(fā)生在治療的早期，治療后幾天或幾周后都有可能出現(xiàn)，也可能延遲至治療數(shù)月后，通常發(fā)生在藥物暴露后的4-28天。SJS臨床表現(xiàn)為非特異性斑丘疹、水皰、表皮壞死剝脫，主要累及軀干，可出現(xiàn)黏膜和生殖器潰瘍。皮損的類型及受累情況差異較大，早期皮損多初發(fā)于軀干上部、四肢近端和面部，為靶型或紫癜樣表現(xiàn)，逐漸擴(kuò)散至軀干和四肢遠(yuǎn)端，嚴(yán)重者可出現(xiàn)水皰、大皰甚至大面積融合成片的表皮松解。大面積表皮松解可導(dǎo)致真皮外露形成大片糜爛、滲出，易導(dǎo)致出血和感染。眼、口、鼻及生殖器黏膜損傷是SJS/TEN的臨床特征之一，可出現(xiàn)黏膜侵蝕、糜爛和出血?？砂橛邪l(fā)熱、咽痛、關(guān)節(jié)痛或腹痛。臨床上，SJS/TEN需與表現(xiàn)為皮膚或黏膜水皰、潰瘍的疾病相鑒別。有報(bào)道顯示SJS/TEN發(fā)病率較低（1.58-2.26例/百萬(wàn)人），但其死亡率較高(SJS：4.8%；TEN：14.8%)。70%-90%的SJS/TEN由藥物導(dǎo)致，感染、自身免疫性疾病、放射線治療和惡性腫瘤等也可誘發(fā)。發(fā)病機(jī)制為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活化參與的皮膚免疫反應(yīng)。SJS病理顯示為角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡，真皮淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和表皮分離。TEN病理表現(xiàn)為界面皮炎，真表皮交界處T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡以及表皮壞死伴少量T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。最常見的致敏藥物包括抗癲癇藥、抗生素、非甾體類抗炎藥和別嘌醇等，有報(bào)道PD-1也可能誘發(fā)本病。常見的致敏危險(xiǎn)因素：抗癲癇藥：卡馬西平、奧卡西平、苯妥英鈉、拉莫三嗪；抗生素：復(fù)方新諾明大牛股磺胺類藥物、青霉素類、頭孢菌素類；非甾體抗炎藥：對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛；其他藥物：別嘌呤醇、柳氮磺吡啶、PD-1、中藥、減肥藥；感染：支原體肺炎、單純皰疹病毒或腺病毒感染卡馬西平是神經(jīng)內(nèi)科常用于治療癲癇、三叉神經(jīng)痛和中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變痛性痙攣等的藥物，是我們神經(jīng)內(nèi)科的“神”藥之一，但因其副作用而常不作為一線首選?？R西平引起的可能具有已知?jiǎng)┝炕驖舛纫蕾囆缘牟涣挤磻?yīng)包括頭暈、共濟(jì)失調(diào)和眼球震顫，其他不良反應(yīng)，如再生障礙性貧血、低鈉血癥、白細(xì)胞減少、骨質(zhì)疏松癥、肝損傷和超敏反應(yīng)（如MPE、DRESS、SJS/TEN）具有復(fù)雜的劑量反應(yīng)關(guān)系，難以描述明確的線性劑量反應(yīng)關(guān)系。奧卡西平是卡馬西平的衍生物，安全性、耐受性更佳，但卡馬西平價(jià)格便宜，更容易買到，且效果較奧卡西平更強(qiáng)，臨床應(yīng)用仍較廣泛?？R西平是亞洲人中引起藥物性SJS/TEN最常見的藥物，占病例的25%至33%，在白種人中占5%至6%。有研究顯示人白細(xì)胞抗原（HLA）基因與SJS/TEN等重癥藥物不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)：HLA-B1502—卡馬西平；HLA-A3101—奧卡西平；HLA-B5801—?jiǎng)e嘌呤醇；HLA-B1301—氨苯砜、柳氮磺吡啶和復(fù)方磺胺甲噁唑等。HLA-B1502等位基因存在于8%的漢族，在白種人只有1-2%。但將SJS/TEN與HLA-B1502等位基因聯(lián)系起來(lái)的證據(jù)非常有限，另在臨床使用中發(fā)現(xiàn)，患者用藥的方法，尤其加量方法可能對(duì)SJS/TEN的發(fā)生有關(guān)系，因此在臨床中并沒(méi)有強(qiáng)行對(duì)使用卡馬西平的病人進(jìn)行HLAB1502基因檢測(cè)，而是告知患者用藥過(guò)程中緩慢加量，并注意監(jiān)測(cè)藥物副作用，尤其是觀察有無(wú)皮疹、皮膚發(fā)癢等癥狀，如果出現(xiàn)，則立刻停藥，并及時(shí)到醫(yī)院就診，如皮損嚴(yán)重，需要到皮膚科?？凭驮\。我們?cè)谂R床也會(huì)遇到有的患者因停用卡馬西平后痛性痙攣無(wú)法忍受，自行加藥后皮疹再增加的。處理：SJS/TEN是由遺傳、環(huán)境、免疫等多種因素參與的一種全身性的危重癥疾病，如何行之有效的治療目前仍存在著各種異議。初步確定誘發(fā)SJS/TEN的藥物并盡快停止服用是控制病情發(fā)展的重要因素。越早停用誘發(fā)藥物，預(yù)后越好。注意創(chuàng)面局部處理，重癥患者加強(qiáng)補(bǔ)液和營(yíng)養(yǎng)、對(duì)癥、支持以及防治感染等綜合治療。參考文獻(xiàn)：Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥診療專家共識(shí)部分資料來(lái)源于網(wǎng)絡(luò)

滲透性脫髓鞘綜合征（osmoticdemyelinationsyndrome，ODS），也稱滲透性髓鞘溶解綜合征（osmoticmyelinolysissyndrome,OMS）,是一種少見的急性非炎性中樞脫髓鞘性疾病。Adams等于1959年首次詳細(xì)報(bào)道了腦橋中央對(duì)稱性非炎性的髓鞘溶解，并命名為腦橋中央髓鞘溶解癥(centralpontinemyelinolysis,CPM)，1962年人們發(fā)現(xiàn)髓鞘脫失病變尚可累及腦橋外的其他部位，如基底節(jié)、丘腦、皮質(zhì)下白質(zhì)等，并可出現(xiàn)相似的病理改變和相應(yīng)的臨床癥狀和體征，約占CPM的10%左右，稱為腦橋外髓鞘溶解癥(extrapontinemyelinolysis,EPM)，二者可以單獨(dú)發(fā)生也可以合并出現(xiàn)，統(tǒng)稱為ODS。此病在臨床各科室都有可能出現(xiàn)，突出的特點(diǎn)是臨床癥狀與影像學(xué)表現(xiàn)不同步，往往有1～2周甚至更長(zhǎng)的時(shí)間差，容易造成誤診、漏診而延誤病情，因此，此病例分析對(duì)提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)、早期預(yù)防及診治具有十分重要的意義。?病因慢性酒精中毒、營(yíng)養(yǎng)不良是比較肯定的病因，約占39%。低鈉血癥的過(guò)快糾正成為第二大病因，引起低鈉的疾病有肝硬化、大量補(bǔ)液、吸毒、抗利尿激素分泌異常綜合征、垂體手術(shù)、肺癌及腸癌、長(zhǎng)期使用利尿劑等。肝移植為第三大病因。其它的原因有葉酸缺乏、血磷酸鹽減少、藥物（利尿劑、生長(zhǎng)抑素、降糖藥、抗抑郁藥、巴比妥類、安妥明、腸外鎂制劑、精氨酸過(guò)量、鋰鹽中毒等。?發(fā)病機(jī)制目前本病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，很多觀點(diǎn)認(rèn)為與BBB破壞、內(nèi)皮細(xì)胞的滲透性損害及少突膠質(zhì)細(xì)胞有害代謝致髓鞘中毒有關(guān)。?臨床表現(xiàn)依病灶的大小、定位，輕者可以沒(méi)無(wú)癥狀，重者會(huì)出現(xiàn)昏迷。CPM表現(xiàn)為四肢癱和不同程度的腦干功能障礙，如假性延髓麻痹，偶有閉鎖綜合征、緘默癥。EPM主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)障礙、肌張力障礙、帕金森綜合征等，僅出現(xiàn)小腦體征者罕見。大腦皮層病變可出現(xiàn)精神癥狀，如行為異常、認(rèn)知和情感障礙、緊張、情緒不穩(wěn)、緘默、興奮、妄想、幻覺等。影像學(xué)ODS在CT上表現(xiàn)為腦橋中央或腦橋外病灶處的低密度影，但CT不能反映疾病的真實(shí)程度，MRI能更好地反映病灶的數(shù)量和程度。早期可無(wú)異常，出現(xiàn)癥狀后1周DWI上可發(fā)現(xiàn)高信號(hào)。各序列均可出現(xiàn)異常信號(hào)，F(xiàn)LAIR顯示病灶高信號(hào)更清楚，能更好地顯示臨近腦脊液的病灶，比如大腦皮質(zhì)，DWI對(duì)于CPM的早期診斷較為敏感，CPM患者發(fā)病24h內(nèi)即可在腦橋出現(xiàn)異常的高信號(hào)，呈典型的“蝙蝠翼”或“三叉戟”樣改變，在出現(xiàn)臨床癥狀約1個(gè)月后，DWI彌散受限高信號(hào)逐漸減低。皮質(zhì)層及皮質(zhì)下也可出現(xiàn)異常信號(hào)，可出現(xiàn)釓增強(qiáng)。顱腦磁共振大約在發(fā)病2～3周時(shí)異常信號(hào)最為明顯，所以結(jié)合病史及臨床表現(xiàn)如果考慮ODS的診斷，在MRI檢查正常的情況下，在出現(xiàn)癥狀后10～14天復(fù)查MRI是十分重要和必要的。有的病灶縮小可能提示水腫、脫髓鞘以及星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)的減輕，但患者好轉(zhuǎn)并不依賴于MRI的表現(xiàn)，有的可能終身不消失。MRI隨診可動(dòng)態(tài)觀察病灶及表面彌散系數(shù)（ADC）的變化，也可行MRS或PWI等檢查以協(xié)助診斷、指導(dǎo)治療、預(yù)測(cè)預(yù)后。治療本病目前缺乏特別有效的治療，首先重在預(yù)防。臨床糾正低鈉血癥要緩慢，應(yīng)以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為依據(jù)，而不以血鈉的絕對(duì)值為依據(jù)；無(wú)癥狀且神經(jīng)系統(tǒng)未受累的患者，無(wú)論血鈉值多少，均不應(yīng)輸高滲鈉溶液；主張以生理鹽水逐漸糾正并限制液體入量，糾正血鈉速度每天不超過(guò)8mmol/L；處理中應(yīng)個(gè)體化，考慮其嚴(yán)重程度、病因和發(fā)生低鈉血癥的時(shí)間。急性期除常規(guī)對(duì)癥支持、治療原發(fā)病外，可給予利尿藥、脫水劑控制腦水腫等。可能有效的治療包括皮質(zhì)類固醇激素沖擊療法、血漿置換療法、靜脈應(yīng)用免疫球蛋白及高壓氧療等。靜脈注射大劑量類固醇在一些患者中成功逆轉(zhuǎn)了滲透性脫髓鞘。也有病例報(bào)道提示，低鈉血癥的再誘導(dǎo)可有效恢復(fù)神經(jīng)功能障礙。?預(yù)后早期報(bào)道的CPM在住院3個(gè)月后幾乎100%的死亡，近年來(lái)有一些遺留輕度神經(jīng)功能缺損而存活或完全康復(fù)的報(bào)道。一般認(rèn)為1/3可完全康復(fù)，1/3遺留一定的神經(jīng)功能障礙，1/3死亡。從神經(jīng)影像學(xué)的角度出發(fā)，MRI上病灶的消退時(shí)間長(zhǎng)于病程。MRI異常存在與否，與本病預(yù)后無(wú)關(guān)。在隨訪中發(fā)現(xiàn)MRI信號(hào)可以減少、全部消失或者終生存在，而ADC值的異常與臨床表現(xiàn)之間具有密切關(guān)系，DWI有助于早期預(yù)測(cè)ODS預(yù)后。

我們經(jīng)常會(huì)因?yàn)轭^暈頭痛等各種不適到醫(yī)院去做檢查，醫(yī)生會(huì)開頭顱核磁共振檢查，目前隨著核磁共振檢查的普及，一個(gè)名詞開始越來(lái)越多地出現(xiàn)：顱內(nèi)脫髓鞘改變，好多人看到報(bào)告里寫著“顱內(nèi)脫髓鞘”，被嚇得不輕，用顫抖的手打開手機(jī)搜索一下，結(jié)果不搜不要緊，一搜更嚴(yán)重，網(wǎng)上的各種描述讓心情徹底崩潰，疑心得了什么不治之癥。那么到底啥是顱內(nèi)脫髓鞘呢？請(qǐng)聽我給大家慢慢道來(lái)。要知道什么是脫髓鞘，必須先知道什么是髓鞘。人的大腦是一個(gè)十分高級(jí)和復(fù)雜的器官，顱內(nèi)有數(shù)十億的神經(jīng)細(xì)胞，我們最熟知的是神經(jīng)元，神經(jīng)元通過(guò)相互連接以及和其他細(xì)胞連接構(gòu)成一個(gè)龐大復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，控制著我們的運(yùn)動(dòng)、感覺、思維、語(yǔ)言。我們可以把這個(gè)網(wǎng)絡(luò)想象成一個(gè)巨大無(wú)比、復(fù)雜無(wú)比的電線網(wǎng)，而髓鞘就是包裹在這些電線外面的絕緣層，它主要由少突膠質(zhì)細(xì)胞生成，起到隔絕、保護(hù)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)軸索（也就是里面的電線）的作用。而當(dāng)身體出現(xiàn)問(wèn)題后，比如病毒感染、炎癥攻擊等，髓鞘會(huì)剝脫，露出里面的軸索，這就是脫髓鞘的過(guò)程。而隨著髓鞘的不斷脫失，神經(jīng)軸索失去了保護(hù)和營(yíng)養(yǎng)，就會(huì)壞死，那么神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)就會(huì)出現(xiàn)短路。反應(yīng)在人的身體上就會(huì)出現(xiàn)各種各樣的癥狀，比如：手腳無(wú)力、麻木、疼痛、視物模糊、講話不流利、大小便控制差等?？吹竭@里你一定想，完了，我的報(bào)告里就是脫髓鞘改變，那么我一定會(huì)出現(xiàn)以上的這些癥狀了。其實(shí)不然。以上所說(shuō)的是病理上的脫髓鞘，而放射科也就是影像學(xué)上的脫髓鞘和病理上不是同一個(gè)概念。放射科醫(yī)生喜歡把頭顱里腦白質(zhì)的彌漫性斑點(diǎn)狀或斑片狀的改變叫做“脫髓鞘改變”，這種改變?cè)贑T上呈低密度（也就是偏黑色的小點(diǎn)），而MRI-T2及FLAIR上呈高信號(hào)（發(fā)亮的小點(diǎn)）。因此，“脫髓鞘改變”僅僅是一種影像學(xué)的描述，而不是疾病診斷。臨床上神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生經(jīng)常在一個(gè)沒(méi)有任何癥狀的老年人的核磁共振報(bào)告里看到“脫髓鞘改變”，這時(shí)候不要擔(dān)心，這只是說(shuō)明你的腦白質(zhì)里有一些斑點(diǎn)灶，這些斑點(diǎn)灶可能沒(méi)有太大臨床意義，也就是隨著年齡增長(zhǎng)的“腦白質(zhì)疏松”。當(dāng)然了，也可能是腦子里的小血管出現(xiàn)問(wèn)題，導(dǎo)致很多小斑點(diǎn)病灶。具體這些病灶有沒(méi)有臨床意義還是交給專業(yè)醫(yī)生來(lái)判斷，不要自己嚇自己。再說(shuō)回來(lái)了，如果你是一個(gè)年輕人，出現(xiàn)了肢體乏力、麻木和視物模糊等癥狀，報(bào)告里看到了脫髓鞘病變，這時(shí)候要當(dāng)心了，這種病灶可能是病理意義上的脫髓鞘，也就是電線網(wǎng)絡(luò)的絕緣層脫失。那么哪些疾病是我們真正病理意義上的中樞脫髓鞘疾病呢？它主要包括先天性的和后天性的兩大類，先天性的主要是一些遺傳病，包括各種腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良等，患兒往往存活期不長(zhǎng)。后天性的包括原發(fā)和繼發(fā)兩種，繼發(fā)的脫髓鞘包括繼發(fā)于細(xì)菌和病毒感染、營(yíng)養(yǎng)缺乏（B組維生素缺乏）、缺血缺氧（一氧化碳中毒）等因素導(dǎo)致的脫髓鞘，這類疾病重點(diǎn)是預(yù)防和治療原發(fā)疾病。而原發(fā)性的中樞神經(jīng)脫髓鞘疾病包括多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病、急性播散性腦脊髓炎、同心圓硬化等，其中較常見的是多發(fā)性硬化和視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病這兩種，得這兩種病的往往是年輕的女性，病因可能是身體的免疫紊亂，自身的免疫細(xì)胞不能識(shí)別敵我，錯(cuò)誤攻擊自己的神經(jīng)細(xì)胞導(dǎo)致的。接下來(lái)的幾期，我們團(tuán)隊(duì)將為大家再介紹這些疾病，歡迎大家持續(xù)關(guān)注。---圖片來(lái)自于網(wǎng)絡(luò)，如有問(wèn)題請(qǐng)聯(lián)系作者

中風(fēng)與神經(jīng)疾病?脫髓鞘及自免腦二三事?2022-12-0519:29?發(fā)表于浙江1、總論中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性脫髓鞘疾病（inflammatorydemyelinatingdiseases，IDDs）是一組與自身免疫相關(guān)的，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥脫髓鞘病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的一類疾病的總稱，病程可呈單相性或復(fù)發(fā)性，臨床常見有視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitisopticaspectrumdisorder，NMOSD），多發(fā)性硬化（multiplesclerosis，MS），急性播散性腦脊髓炎（acutedisseminatedencephalomyelitis，ADEM）等。近年來(lái)，MOG抗體疾病逐漸出現(xiàn)在人們的視野中，起初，研究人員在豚鼠實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎模型中（experimentalautoimmuneencephalomyelitis，EAE）將MOG識(shí)別為脫髓鞘抗體的靶點(diǎn)，后來(lái)于2011年有研究者提出在NMOSD患者的血清中存在人類全長(zhǎng)MOG的自身抗體，認(rèn)為MOG抗體多存在于AQP4抗體陰性的NMOSD中，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)MOG抗體并不局限NMOSD，其臨床表現(xiàn)與多種IDDs有所重疊，又不盡相同，遂有學(xué)者提出將MOG抗體病歸類為一種獨(dú)立的臨床疾病亞型，但目前并沒(méi)有明確的臨床定位及診斷、治療標(biāo)準(zhǔn)，鑒于致病性MOG抗體在視神經(jīng)炎及橫貫性脊髓炎中最為常見，在MS中較為罕見，累及部位及臨床表現(xiàn)與AQP4抗體相關(guān)的IDDs有一定相似之處，而臨床上對(duì)于上述疾病及時(shí)、適當(dāng)?shù)闹委煂?duì)預(yù)后有著很大的影響。所以，本文就MOG抗體與AQP4抗體相關(guān)炎癥性脫髓鞘疾病在致病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查、治療等方面的異同進(jìn)行比較闡述，并補(bǔ)充了其在兒童患者中的研究進(jìn)展，旨在臨床上對(duì)疾病的早期識(shí)別、治療及預(yù)后有所幫助。2、致病機(jī)制2.1AQP4抗體的致病機(jī)制對(duì)于AQP4抗體病而言，可以將其描述為一種具有繼發(fā)性脫髓鞘改變的原發(fā)性星形膠質(zhì)細(xì)胞病，在疾病的過(guò)程中星形膠質(zhì)細(xì)胞、髓鞘和神經(jīng)元都發(fā)生了損傷性改變。AQP4多肽廣泛表達(dá)于位于視神經(jīng)，脊髓，下丘腦和最后區(qū)區(qū)域的星形膠質(zhì)細(xì)胞的足突上，其作為靶向抗原首先被T細(xì)胞識(shí)別，極化使T細(xì)胞形成CD4陽(yáng)性（+）TH17亞型，作用于B細(xì)胞使之分化形成漿細(xì)胞并分泌抗AQP4-IgG抗體，此時(shí)并不會(huì)出現(xiàn)病理反應(yīng)。若在炎癥反應(yīng)的觸發(fā)下，中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞聚集，破壞了血腦屏障（bloodbrainbarrier，BBB）的完整性，抗體就會(huì)隨血液循環(huán)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（centralnervoussystem，CNS），與AQP4蛋白相互作用編碼18號(hào)染色體，于毗鄰血管和軟腦膜的星形膠質(zhì)細(xì)胞終足上表達(dá)，引發(fā)補(bǔ)體經(jīng)典激活途徑或星形膠質(zhì)細(xì)胞活化，發(fā)生細(xì)胞毒性反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞溶解或引發(fā)NF-kB信號(hào)通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，致使星形膠質(zhì)細(xì)胞及少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡及隨后的軸突變性和神經(jīng)元的死亡，最終造成嚴(yán)重的髓鞘脫失。另外，有研究提示AQP4抗體本身也同樣具有致病性，可以使星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能方面的損傷，而星形膠質(zhì)細(xì)胞的損傷可能會(huì)導(dǎo)致膠質(zhì)纖維酸性蛋白（Glialfibrillaryacidicprotein，GFAP）的釋放，因此我們也有望通過(guò)檢測(cè)腦脊液中GFAP的水平協(xié)助診斷NMOSD的急性期患者。AQP4抗體陽(yáng)性疾病在發(fā)作的急性期常會(huì)表現(xiàn)出血腦屏障的顯著受損。Shimizu等從患者體內(nèi)取得單克隆重組抗體（recombinantantibodies，rAbs），將腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞（brainmicrovascularendothelialcells，BMECs）暴露于這些抗體，導(dǎo)致核轉(zhuǎn)錄因子kBp65發(fā)生核轉(zhuǎn)移（nuclearfactorkBp65），緊密連接蛋白5表達(dá)下降，增加了大分子于血腦屏障的運(yùn)輸，而后通過(guò)膜蛋白質(zhì)組份分析論證這些抗體的靶點(diǎn)是葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（glucose-regulatedprotein78，GRP78）。敲除患者體內(nèi)的GRP78抗體會(huì)降低疾病在BMECs內(nèi)的生物學(xué)活性。另外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也指出這些抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體可以危害到血腦屏障的功能，使血清白蛋白，免疫球蛋白G（immunoglobulinG，IgG），纖維蛋白原外滲入顱內(nèi)。因此，我們認(rèn)為至少在一些AQP4抗體陽(yáng)性的患者中，GRP78作為一種抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體的作用靶點(diǎn)，可以促進(jìn)疾病的發(fā)作。同時(shí)，上述研究成果也提示，利用GRP78-IgG增加BBB通透性的生物學(xué)效應(yīng)，有望促成一種有待開發(fā)的治療手段應(yīng)用于CNS疾病，促進(jìn)血腦屏障對(duì)于大分子治療藥品的運(yùn)輸。目前，關(guān)于外周AQP4-IgG如何通過(guò)血腦屏障與星形膠質(zhì)細(xì)胞終足的AQP4結(jié)合仍不甚明確。一種可能的途徑是通過(guò)室周器官如最后區(qū)，在那里AQP4呈高表達(dá)且內(nèi)皮細(xì)胞缺乏緊密連接;另一種是直接通過(guò)血腦屏障，GRP78自身抗體與GRP78結(jié)合后可以通過(guò)NF-κB信號(hào)調(diào)節(jié)通路使血腦屏障通透性增加，使得AQP4-IgG可以通過(guò)BBB進(jìn)入顱內(nèi)，未來(lái)仍需要更多的研究對(duì)上述的機(jī)制進(jìn)行補(bǔ)充和驗(yàn)證。2.2MOG抗體的致病機(jī)制MOG是一種分子量為26-28kDa的糖蛋白，在哺乳動(dòng)物CNS的髓鞘最外層及少突膠質(zhì)細(xì)胞上特異性表達(dá)，在物種間呈現(xiàn)高度的保守性，其可以作為少突膠質(zhì)細(xì)胞成熟的標(biāo)志物并參與了多種生物學(xué)活動(dòng)如微管穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)、補(bǔ)體經(jīng)典途徑等。MOG抗體病的病理學(xué)特征主要表現(xiàn)為靜脈周圍與融合性并存的炎癥性白質(zhì)脫髓鞘病變，皮質(zhì)內(nèi)多見并伴有軸突部分保留及反應(yīng)性膠質(zhì)增生，其中以CD4+T細(xì)胞及粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主，與MS不同的是，罕見呈放射狀緩慢融合擴(kuò)大的白質(zhì)脫髓鞘病灶。與AQP4抗體相似的是，MOG抗體可存在于外周，當(dāng)炎癥介導(dǎo)的血腦屏障受損使得抗體識(shí)別特異性的抗原決定簇時(shí)才表現(xiàn)出致病性，而其確切的病理作用主要取決于其與T細(xì)胞的相互作用。一方面，其可以通過(guò)與髓鞘堿性蛋白（myelinbasicprotein，MBP）特異性T細(xì)胞的協(xié)同作用誘導(dǎo)血腦屏障的損傷及巨噬細(xì)胞的激活而隨后到來(lái)的抗體通過(guò)細(xì)胞毒性作用及補(bǔ)體激活效應(yīng)，最終導(dǎo)致脫髓鞘樣改變；另一方面，其可以同MOG特異性T細(xì)胞共同作用以增強(qiáng)T細(xì)胞的浸潤(rùn)及激活，進(jìn)而增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。而致病性T細(xì)胞及MOG抗體間的定量平衡可能與疾病的不同表型相關(guān)，若抗體滴度較高，則易表現(xiàn)出相關(guān)的脫髓鞘病變，反之則多呈現(xiàn)ADEM樣炎癥表現(xiàn)，且不同位置的病灶分布也受到了主要組織相容性復(fù)合體（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）基因多態(tài)性的影響。與AQP4抗體直接造成組織損傷不同的是，MOG抗體在抗原呈遞細(xì)胞（antigen-presentingcells，APCs）的介導(dǎo)下發(fā)生的炎癥反應(yīng)，并且由于抗原定位及表達(dá)的差異，誘導(dǎo)發(fā)生組織損傷可能需要較AQP4而言水平更多的抗體。由于多數(shù)MOG抗體僅作用于人類的表位，因此增加了構(gòu)建體外模型的難度，故未來(lái)仍需要對(duì)MOG抗體的致病機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步研究，而藥理上我們也可以嘗試對(duì)上述途徑的干擾進(jìn)而探索可能有效的治療措施。3、臨床表現(xiàn)就性別及起病年齡而言，在MOG抗體病中，男女比例相當(dāng)，未見較大差別，而在AQP4抗體陽(yáng)性的患者中女性則明顯多于男性，總體而言兩種抗體相關(guān)疾病在任何年齡都可出現(xiàn)，前者的中位發(fā)病年齡約為30歲，而后者多在40歲左右。MOG抗體疾病大部分患者預(yù)后較好，僅有少部分遺留了永久性殘疾，可能與發(fā)作時(shí)治療不及時(shí)或治療不當(dāng)有關(guān)，也有許多患者治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，其中以視神經(jīng)炎最為常見，通常發(fā)生在激素減量（激素用量＜10mg/d）或停用后不久（2m內(nèi)）。MOG抗體的存在時(shí)間與復(fù)發(fā)相關(guān)性尚不確切，若短暫存在則更傾向于單相病程，若持續(xù)存在可能提示復(fù)發(fā)、預(yù)后不佳，對(duì)于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的患者我們?cè)诰S持治療期間可能需要酌情延長(zhǎng)療程并定期進(jìn)行抗體的監(jiān)測(cè)。視神經(jīng)及脊髓受累在兩種抗體疾病中都很常見，而一些極后區(qū)受累出現(xiàn)的癥狀如頑固性的惡心、嘔吐、呃逆等，在MOG抗體陽(yáng)性的患者雖也會(huì)出現(xiàn)，卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于AQP4抗體疾病的出現(xiàn)頻率。3.1脊髓炎最近，針對(duì)MOG-Ab及AQP4-Ab陽(yáng)性相關(guān)橫貫性脊髓炎的回顧性研究提示，兩者脊髓炎的發(fā)病頻率及嚴(yán)重程度相當(dāng)，相對(duì)而言，MOG抗體患者更常見出現(xiàn)前驅(qū)感染癥狀（如流涕、咽痛、低熱、萎靡、咳嗽等），發(fā)病時(shí)更常見伴有ADEM樣表現(xiàn)，并更易出現(xiàn)相對(duì)較短節(jié)段的脊髓病灶，病灶較多且較易累及脊髓圓錐而出現(xiàn)神經(jīng)源性膀胱及男性勃起功能障礙，關(guān)于此點(diǎn)在診斷時(shí)應(yīng)注意與多發(fā)性硬化相區(qū)別，總的來(lái)說(shuō)，其總體運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)好于AQP4抗體組，但若同時(shí)伴隨著腦干受累，癥狀包括呼吸功能不全，頑固性惡心嘔吐，構(gòu)音障礙，吞咽困難，眼肌麻痹，復(fù)視，眼球震顫，聽力障礙等，無(wú)論癥狀輕重，往往提示預(yù)后不佳；而AQP4抗體疾病的患者總體而言EDSS評(píng)分較高，脊髓炎發(fā)病時(shí)更易出現(xiàn)神經(jīng)性疼痛（背痛最為常見），就恢復(fù)及復(fù)發(fā)而言，研究以50歲為界限，小于50歲的患者更易復(fù)發(fā)，而大于50歲的患者癥狀普遍較重，但這種年齡相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在MOG抗體陽(yáng)性患者中并不適用，該組別患者嚴(yán)重的殘疾癥狀更傾向于多次復(fù)發(fā)后逐次遺留癥狀的累積。3.2視神經(jīng)炎R(shí)eindl等指出，MOG抗體疾病的臨床表現(xiàn)與年齡相關(guān)，小于9歲的兒童易表現(xiàn)出ADEM樣癥狀，且兒童患者比例不小，而大于9歲的患者更易表現(xiàn)視神經(jīng)和脊髓樣改變（如視神經(jīng)炎、脊髓炎、NMOSD、腦干腦炎等），其中以視神經(jīng)炎最為常見，通常表現(xiàn)為雙側(cè)及球后受累的長(zhǎng)節(jié)段病灶，臨床上約有一半的患者在起病時(shí)雙眼同時(shí)出現(xiàn)了視力的嚴(yán)重減退，并且大多數(shù)患者起病時(shí)呈現(xiàn)嚴(yán)重的視神經(jīng)盤水腫，可伴有視乳頭周圍出血，這在AQP4抗體陽(yáng)性視神經(jīng)炎中很少見，盡管MOG抗體陽(yáng)性視神經(jīng)炎具有發(fā)病時(shí)視力嚴(yán)重減退、頻繁復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，但經(jīng)適當(dāng)?shù)闹委熀?，其總體預(yù)后較AQP4仍較好。而另一項(xiàng)針對(duì)高加索人的臨床回顧性研究中指出，部分MOG抗體陽(yáng)性的視神經(jīng)炎及脊髓炎亦可頻繁復(fù)發(fā)最終導(dǎo)致嚴(yán)重的殘疾，其中視神經(jīng)損傷所致的功能性失明是最常見的后遺癥之一，并且經(jīng)過(guò)與AQP4抗體陽(yáng)性視神經(jīng)脊髓炎的患者進(jìn)行對(duì)比，兩組的視網(wǎng)膜軸突損傷及視力受損程度同樣嚴(yán)重，只不過(guò)前者的損傷多由于較高的復(fù)發(fā)率累積，而后者更傾向于單次發(fā)病的嚴(yán)重程度。最近，有研究報(bào)道，在MOG抗體陽(yáng)性的視神經(jīng)炎患者出現(xiàn)視力減退之前，約有半數(shù)的患者出現(xiàn)了類似于偏頭痛樣的癥狀，疼痛可從球部進(jìn)展至眶周、額部，這可能與炎癥及水腫的擴(kuò)散相關(guān)，提示我們?cè)谂R床中對(duì)于伴有前驅(qū)性頭痛癥狀的視力減退應(yīng)予以警惕。當(dāng)然兩種抗體相關(guān)的視神經(jīng)炎在臨床上亦有很多重疊，如都可累積雙眼且伴有眼周疼痛，都呈現(xiàn)頻繁的復(fù)發(fā)，感染或疫苗接種可能會(huì)誘發(fā)疾病的發(fā)作或復(fù)發(fā)，而懷孕及分娩對(duì)于疾病發(fā)作的影響目前尚無(wú)一致性的定論等，因此我們?cè)谂R床診斷上應(yīng)謹(jǐn)慎分析兩者的異同，并做出正確的判斷。3.3不典型癥狀近年來(lái)，在兩種抗體陽(yáng)性疾病的患者中，臨床上都相繼發(fā)現(xiàn)了伴有可逆性后部腦病綜合征（posteriorreversibleencephalopathysyndrome，PRES）樣癥狀的臨床表現(xiàn)，顱腦MRI上表現(xiàn)為血管源性水腫，而這些患者可能伴有更長(zhǎng)的病程。Shahd等對(duì)于兩種抗體陽(yáng)性的患者進(jìn)行比較得出，MOG陽(yáng)性的患者更易出現(xiàn)癲癇及腦炎的臨床表現(xiàn)，Wang等也同樣發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)論，MOG抗體陽(yáng)性的患者除更常伴隨著腦炎的臨床表現(xiàn)外，部分患者檢測(cè)出了NMDA抗體，而在AQP4抗體組未檢測(cè)出自免腦相關(guān)抗體，且對(duì)比兩種抗體陽(yáng)性患者的顱內(nèi)病灶發(fā)現(xiàn)，前者常累及皮質(zhì)并伴有迂曲樣強(qiáng)化，而后者更常見累及深部白質(zhì)及胼胝體區(qū)域。對(duì)于以上非典型癥狀為首發(fā)或主要臨床表現(xiàn)的患者，我們?cè)谂R床工作中應(yīng)謹(jǐn)慎處理、正確識(shí)別，以免錯(cuò)過(guò)最佳的治療時(shí)機(jī)和方案。綜上所述，與AQP4抗體陽(yáng)性疾病相似的是，MOG抗體疾病最常見的臨床表現(xiàn)亦為視神經(jīng)炎或脊髓炎，雖有少見病例致殘嚴(yán)重，但就總體而言與AQP4抗體陽(yáng)性患者相比，其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、致殘及視力受損程度都較輕，臨床預(yù)后較好?；谏鲜鰧?duì)兩種抗體陽(yáng)性患者發(fā)病特點(diǎn)及臨床表現(xiàn)的比較，希望對(duì)疾病的早期識(shí)別及治療有所幫助，鑒于我們對(duì)于MOG抗體病的研究處于起步階段，未來(lái)仍需開展大規(guī)模的前瞻性研究進(jìn)一步探究?jī)煞N抗體相關(guān)疾病的異同。4、影像學(xué)表現(xiàn)4.1顱內(nèi)MRI對(duì)于兩種不同抗體陽(yáng)性的患者顱腦病灶分析的結(jié)果揭示，兩組患者都發(fā)現(xiàn)了幕上及幕下的病灶，相比于AQP4抗體陽(yáng)性患者的病灶多分布于極后區(qū)、室管膜周圍、水管周圍及下丘腦區(qū)域，MOG抗體陽(yáng)性患者的顱內(nèi)病灶更大，呈散在分布，更傾向于分布在小腦、橋腦、中腦，和顳葉、額葉、頂葉的灰質(zhì)及近皮質(zhì)下白質(zhì)區(qū)域。另一項(xiàng)針對(duì)法國(guó)人群MOG抗體病的研究揭示，MOG抗體陽(yáng)性的病灶更常見分布在丘腦和腦橋（P=0.031，P=0.007），而AQP4抗體陽(yáng)性的患者則在延髓及極后區(qū)更為常見（P=0.004，P＜0.001），而病變位置的差異可以部分通過(guò)特定區(qū)域內(nèi)抗原的高表達(dá)來(lái)解釋。4.2脊髓MRI相似的是，兩者都可出現(xiàn)縱向廣泛的脊髓受累（＞3個(gè)椎體節(jié)段），在AQP4抗體陽(yáng)性組更常見MRI信號(hào)的增強(qiáng)且病變呈中央彌漫性多不局限于灰質(zhì)，出現(xiàn)脊髓萎縮壞死的可能性較大；而MOG抗體組更常出現(xiàn)非連續(xù)的病灶（≥2個(gè)），多局限于灰質(zhì)，易累及脊髓圓錐，并可觀察到矢狀位線性T2高信號(hào)而在軸位上呈現(xiàn)“H征”，這種現(xiàn)象在MOG抗體疾病脊髓MRI中較為特異。4.3眼眶MRI相比于AQP4抗體陽(yáng)性的患者而言，MOG抗體陽(yáng)性的患者更易出現(xiàn)雙眼受累，盡管會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的視神經(jīng)水腫，但其視網(wǎng)膜神經(jīng)元丟失較少，并且視神經(jīng)病變較少累及視交叉和視束，但較多出現(xiàn)視神經(jīng)鞘及球周組織增強(qiáng)的信號(hào)，另外此類患者經(jīng)過(guò)靜注甲基潑尼松龍治療后恢復(fù)較好，就累及視神經(jīng)的位置而言，前者較常累及視覺傳導(dǎo)通路的靠后部位，而后者通常累及通路的靠前部分，但兩者存在一定交叉。5、實(shí)驗(yàn)室檢查5.1腦脊液檢查腦脊液分析兩種抗體陽(yáng)性的組別差異不大，大多數(shù)患者中腦脊液相關(guān)參數(shù)正常，對(duì)于疾病的診斷缺乏特異性，有時(shí)腦脊液中白細(xì)胞計(jì)數(shù)及蛋白水平會(huì)輕度增高，極少數(shù)患者可能會(huì)出現(xiàn)IgG寡克隆帶。先前的研究顯示，MOG抗體主要在外周的淋巴器官產(chǎn)出，故臨床中我們多數(shù)檢測(cè)血清抗體滴度，Mariotto等提出，若血清抗體滴度提示陰性而臨床上高度支持疾病時(shí)，對(duì)CSF進(jìn)行抗體的檢測(cè)可能會(huì)提供新的線索，另外，鞘內(nèi)是否作為抗體合成的場(chǎng)所之一在未來(lái)仍需進(jìn)一步探究。5.2血清學(xué)檢查MOG及AQP4抗體介導(dǎo)的相關(guān)疾病都屬于自身免疫相關(guān)的炎癥性脫髓鞘疾病，因此與機(jī)體的免疫功能關(guān)系密切。最近Liu等對(duì)患者兩種抗體陽(yáng)性患者的外周血輔助T細(xì)胞亞群進(jìn)行了檢測(cè)，相比于健康對(duì)照組，兩組人群中Th17細(xì)胞亞群在疾病發(fā)作期及緩解期都有所增高（發(fā)作期高于緩解期），而在AQP4患者組中改變更明顯；對(duì)于MOG患者組，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）亞群的比例與臨床嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)；尚未發(fā)現(xiàn)在AQP4患者組發(fā)現(xiàn)與臨床嚴(yán)重程度相關(guān)的T細(xì)胞亞群的改變，但在該患者組，更傾向于伴有風(fēng)濕免疫相關(guān)指標(biāo)異常（如抗核抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體）。T細(xì)胞不同亞群在自身免疫調(diào)節(jié)中承擔(dān)著重要的角色，因此識(shí)別其在不同時(shí)期的變化對(duì)于疾病的診斷及判斷疾病的走向有著一定的指導(dǎo)意義，且臨床上我們進(jìn)行風(fēng)濕免疫指標(biāo)的篩查對(duì)于判斷抗體類型也有一定的參考價(jià)值。血腦屏障的破壞是NMOSD發(fā)病機(jī)制中重要的一環(huán)，而白蛋白商值（albuminquotient，即腦脊液與血清中白蛋白的比值）的增高在一定程度上反映了血腦屏障的完整性受損。在Chen等的研究中發(fā)現(xiàn)，在NMOSD患者中，MOG抗體陽(yáng)性的患者異常albuminquotient比例顯著高于AQP4抗體陽(yáng)性組（P=0.026），這表明前者發(fā)生血腦屏障受損更為普遍，但兩組albuminquotient的水平相近，就性別而言，MOG抗體陽(yáng)性的女性患者及AQP4抗體陽(yáng)性的男性患者更易從常規(guī)的治療中獲益，這對(duì)于我們?cè)诓煌巳夯颊咧休o以免疫抑制劑的選擇及時(shí)機(jī)具有一定的指導(dǎo)意義。此外，有研究報(bào)道，在MOG抗體陽(yáng)性患者的血清中，觀察到對(duì)人內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒W(wǎng)家族（HERV-W）的抗體反應(yīng)有所增加，而在AQP4抗體組并未發(fā)現(xiàn)相似的現(xiàn)象，上述結(jié)果的不同可能與兩種抗體不同的靶細(xì)胞相關(guān)，關(guān)于HERV-W家族相關(guān)多肽是否可以作為MOG抗體病的預(yù)后指標(biāo)及治療靶點(diǎn)仍需進(jìn)一步探究。雖然腦脊液的檢測(cè)對(duì)兩種疾病的敏感性及特異性有限，但隨著研究的進(jìn)展及技術(shù)的進(jìn)步，實(shí)驗(yàn)室檢查在疾病的診斷及監(jiān)測(cè)中將變得越來(lái)越重要，我們也應(yīng)該繼續(xù)探索更多對(duì)疾病有篩查及判定意義的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。6、臨床治療6.1急性期發(fā)作急性期發(fā)作病情通常嚴(yán)重并且有較高的致殘風(fēng)險(xiǎn)，甚至威脅生命。兩組疾病的急性期治療相似，可以選擇大劑量糖皮質(zhì)激素如甲基潑尼松龍靜脈注射每日1g，持續(xù)3-5d，之后再改為口服并且逐漸減量防止早期復(fù)發(fā)。一項(xiàng)針對(duì)MOG與AQP4抗體陽(yáng)性的視神經(jīng)炎臨床治療的研究提示，盡早啟動(dòng)激素治療更有助于長(zhǎng)期的視力恢復(fù)。對(duì)于一些激素治療效果不理想的患者，可以給予血漿置換（plasmaexchange，PLEX）進(jìn)行治療，也有報(bào)道稱，而對(duì)于病情嚴(yán)重的患者，早期應(yīng)用血漿置換可以有效地提高臨床獲益，當(dāng)然也要謹(jǐn)慎評(píng)估適應(yīng)證及相關(guān)副作用。而對(duì)于激素及血漿置換使用受限或療效不佳的患者可以考慮丙種球蛋白治療，部分患者可能有效。6.2維持期治療臨床上，對(duì)于呈現(xiàn)高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性脫髓鞘疾病的患者，常在急性期治療后繼續(xù)接受一定時(shí)間的免疫治療來(lái)降低疾病的復(fù)發(fā)率，包括激素類和非激素類的免疫抑制劑。對(duì)于AQP4抗體陽(yáng)性的患者而言，所有的患者都需要接受維持期的治療；而對(duì)于MOG抗體陽(yáng)性的患者，約有半數(shù)的患者呈單相病程，恢復(fù)較好，故在臨床中我們更建議根據(jù)患者急性期治療后神經(jīng)系統(tǒng)缺陷的恢復(fù)程度及復(fù)發(fā)情況綜合判斷是否開展維持期治療，而在隨訪期間定期監(jiān)測(cè)抗體的滴度可能對(duì)判斷疾病的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有所幫助。由于我們對(duì)MOG抗體病的認(rèn)識(shí)仍處于起步階段，目前臨床上大多維持期治療是基于AQP4抗體疾病治療的經(jīng)驗(yàn)并進(jìn)行回顧性分析以判斷療效，兩種疾病現(xiàn)階段較為常用的治療相似，有利妥昔單抗、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤，丙種球蛋白、甲氨蝶呤、ofatumumab也可以作為一些患者的備選治療。而用于MS的免疫療法如β干擾素、glatirameracetate及那他珠單抗、阿侖單抗等對(duì)這兩種抗體病是無(wú)效甚至是有害的。最近，一項(xiàng)比較利妥昔單抗對(duì)兩種抗體病療效的前瞻性研究指出，相比于AQP4抗體組，MOG抗體組雖一定程度減緩了復(fù)發(fā)，但該組患者復(fù)發(fā)比例較高而復(fù)發(fā)的中位時(shí)間較短，并且用記憶B細(xì)胞作為中間媒介監(jiān)測(cè)療效時(shí)，觀察到在利妥昔單抗呈有效的生物學(xué)效應(yīng)時(shí)仍有三分之一的MOG抗體陽(yáng)性的患者出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，表明由于兩種抗體不同的致病機(jī)制，利妥昔單抗對(duì)于MOG抗體陽(yáng)性患者的療效可能并不如AQP4。這也表明，盡管MOG抗體陽(yáng)性的患者不盡然需要維持期治療，但對(duì)于頻發(fā)復(fù)發(fā)或殘疾癥狀較重的患者，臨床中仍迫切地需要不斷探尋有效的針對(duì)性較強(qiáng)的靶向藥物。6.3新興治療策略研究發(fā)現(xiàn)，在NMOSD發(fā)作及復(fù)發(fā)的過(guò)程中，促炎癥因子白細(xì)胞介素6（cytokineinterleukin6，IL-6）的水平會(huì)增高，可以促進(jìn)CD4+Th細(xì)胞分化成T輔助細(xì)胞17（T-helpercell17，Th17），增強(qiáng)疾病特異性B細(xì)胞亞群的存活，進(jìn)而增加抗AQP4抗體的產(chǎn)生，因此其在一定程度上可以誘導(dǎo)疾病的發(fā)生。Kieseier等在臨床上對(duì)一位經(jīng)多種免疫抑制治療皆無(wú)效的AQP4抗體陽(yáng)性的NMO患者給予托珠單抗（一種針對(duì)IL-6受體的重組人源化單克隆抗體）治療，后病情得以改善，而最近的一篇病例報(bào)告提出，一例MOG抗體陽(yáng)性的NMO患者，在經(jīng)歷了多種免疫抑制劑（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺等）治療均無(wú)效并持續(xù)復(fù)發(fā)后，給予托珠單抗治療使病情得到了穩(wěn)定的控制，并在超過(guò)4年多的時(shí)間里未再次復(fù)發(fā)，MRI未出現(xiàn)新的病灶，提示托珠單抗對(duì)于減少疾病的復(fù)發(fā)可能是有效的。Satralizumab是另一種靶向IL-6受體的單克隆抗體，一項(xiàng)針對(duì)于青少年及成年患者的III期臨床試驗(yàn)中提示，其可以降低AQP4抗體陽(yáng)性NMOSD患者的復(fù)發(fā)率，但在AQP4抗體陰性的患者中未顯示出顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。依庫(kù)麗單抗是一種人源化抗C5單克隆抗體，可以阻止補(bǔ)體C5向C5a和C5b的裂解，抑制膜攻擊復(fù)合物（membraneattackcomplex）的形成，阻止CNS中補(bǔ)體的級(jí)聯(lián)活化，從而減輕病灶區(qū)域的免疫炎性損傷。一項(xiàng)開放性的臨床研究結(jié)果顯示，對(duì)于AQP4抗體陽(yáng)性的患者，依庫(kù)麗單抗可以降低疾病的復(fù)發(fā)頻率并且穩(wěn)定或提高患者神經(jīng)系統(tǒng)的功能，另一項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)得出依庫(kù)麗單抗可以降低疾病的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)但對(duì)于殘疾的進(jìn)展未見顯著影響，2019年6月，依庫(kù)麗單抗被美國(guó)FDA獲批可用于AQP4抗體陽(yáng)性的NMOSD成人患者的治療。最近的一項(xiàng)多中心前瞻性RCT證實(shí)了inebilizumab在AQP4抗體陽(yáng)性NMOSD疾病中的作用，其作為靶向B細(xì)胞剔除單克隆抗體，與B細(xì)胞表面抗原CD19具有高親和力，能夠通過(guò)抑制抗體的產(chǎn)生而減少NMOSD的發(fā)作并有效預(yù)防疾病的復(fù)發(fā)和相關(guān)的殘疾惡化，并且其輸注相關(guān)反應(yīng)的發(fā)生率也較低，該藥物目前仍處于臨床試驗(yàn)階段。另外，在一項(xiàng)病例報(bào)告中提出，一個(gè)左眼視力完全喪失的AQP4抗體陽(yáng)性NMOSD患者，在經(jīng)歷了激素沖擊治療后療效不佳，而經(jīng)歷了HA280免疫吸附治療后左眼視力有所恢復(fù)，而血清AQP4抗體滴度未見下降，提示HA280免疫吸附治療對(duì)于NMOSD患者可能有效（包括MOG抗體），但仍需大量的臨床試驗(yàn)去證明及相關(guān)的機(jī)制探討。兒童與成年的異同中國(guó)兒童MOG抗體病的臨床特征與高加索人群相似，最常見的表型為ADEM，其次是視神經(jīng)炎，顱內(nèi)病灶最常累及的部位是近皮質(zhì)區(qū)域的白質(zhì)，多數(shù)患者經(jīng)治療后恢復(fù)較好，未再?gòu)?fù)發(fā)，最后一次隨訪的EDSS評(píng)分中位數(shù)為1.0（0-3.5），神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥中以視力障礙最為常見，也有少數(shù)患兒遺留認(rèn)知功能障礙及癲癇的癥狀，這在幕上廣泛的白質(zhì)病變的患兒中更為常見，在臨床中我們對(duì)于此類患兒，除EDSS評(píng)分外，評(píng)價(jià)認(rèn)知功能恢復(fù)的程度也很必要；另外，研究人員在兒童中進(jìn)一步擴(kuò)展了前文所述年齡相關(guān)的MOG抗體不同的臨床表型，隨著年齡的增長(zhǎng)，臨床表現(xiàn)呈漸變趨勢(shì)，從腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良樣（leukodystrophy-like）表型、ADEM樣表型逐漸過(guò)渡到視神經(jīng)及脊髓受累的表型，雖不絕對(duì)，但具有一定的參考意義，上述臨床的多變性及疾病的個(gè)體化可能與髓鞘的成熟過(guò)程及MOG上不同的抗原決定簇結(jié)合位點(diǎn)相關(guān)。兩種抗體陽(yáng)性的患兒相比，MOG抗體陽(yáng)性的患兒年齡相對(duì)偏小，較少累及極后區(qū)，在隨訪中致殘程度較低，復(fù)發(fā)時(shí)間更長(zhǎng)（P＜0.05），這與成年患者頗為相似；就顱內(nèi)病灶而言，AQP4抗體陽(yáng)性的患兒更常累及下丘腦和腦干區(qū)域，小腦腳附近的病灶更常見于MOG抗體組，而小腦腳附近較大的邊界不清的病灶或合并腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良樣病變對(duì)于伴有ADEM樣表現(xiàn)的MOG抗體病具有重要的提示意義。另一項(xiàng)多中心的前瞻性觀察研究提出，相比于AQP4抗體而言，MOG抗體在兒童中更加常見，與成年患者相似的是，男女比例仍相當(dāng)，臨床表現(xiàn)除常見的ADEM樣表現(xiàn)及視神經(jīng)炎外，還包括除ADEM外的腦炎、脊髓炎等，但脊髓病變累及圓錐的頻率較低，這點(diǎn)與成人有所不同，大多數(shù)患兒經(jīng)急性期治療（激素、丙種球蛋白、血漿置換）后恢復(fù)較好，但若由ADEM樣表型進(jìn)展為腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良樣表現(xiàn)，或出現(xiàn)雙側(cè)廣泛的皮質(zhì)腦炎并逐漸進(jìn)展為腦萎縮，則提示預(yù)后不良，另外，研究指出伴有非ADEM樣腦炎表現(xiàn)的患兒，相比于ADEM樣表型而言，其復(fù)發(fā)率較高且預(yù)后欠佳。Waters等提出，總的來(lái)說(shuō)，MOG抗體病在兒童中多數(shù)呈單相病程，預(yù)后較好，在末次隨訪中EDSS評(píng)分較低，且顱腦MRI示殘余病灶很少；血清學(xué)抗體轉(zhuǎn)陰提示復(fù)發(fā)率更低但卻不能完全排除，而抗體陽(yáng)性也不能說(shuō)明與復(fù)發(fā)呈正相關(guān)，因此，在兒童中不主張?jiān)谂R床沒(méi)有發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的情況下根據(jù)抗體的存在而應(yīng)用長(zhǎng)期免疫治療，故隨訪過(guò)程中定期監(jiān)測(cè)血清抗體的滴度是有一定意義的，但仍需結(jié)合臨床表現(xiàn)等其他指標(biāo)進(jìn)行綜合性考量。對(duì)于臨床上少數(shù)反復(fù)發(fā)作的患兒而言，Hacohen等的研究結(jié)果顯示，維持性的靜脈注射免疫球蛋白則無(wú)論從年平均復(fù)發(fā)率（Annualizedrelapserates，ARR）還是EDSS評(píng)分上講，都使病情得到了最大的改善，相似的是硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、利妥昔單抗也會(huì)使復(fù)發(fā)率降低，長(zhǎng)時(shí)間維持性糖皮質(zhì)激素對(duì)于成年患者有一定療效，但卻由于其較大的副作用而鮮用于兒童的治療；另外，研究指出患者反復(fù)發(fā)作的腦內(nèi)脫髓鞘病變導(dǎo)致組織完整性進(jìn)行性缺失，這可能會(huì)引發(fā)繼發(fā)性神經(jīng)軸損傷，并且可以對(duì)患者的認(rèn)知結(jié)果不良以及對(duì)免疫治療反應(yīng)下降的現(xiàn)象提供一種可能的解釋?？偨Y(jié)和展望近年來(lái)，MOG抗體疾病在中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性脫髓鞘疾病中所占比例逐漸增大，其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查卻并不能用已知的某一疾病去涵蓋，盡管目前MOG抗體病的臨床定位仍不明確，但在臨床中其與AQP4抗體陽(yáng)性疾病的鑒別診斷對(duì)于緩解期治療及預(yù)后判斷有重要意義。本文主要囊括截至目前為止最新的研究進(jìn)展，在致病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查等方面，對(duì)兩種抗體相關(guān)疾病進(jìn)行綜合比較并分類闡述，另外我們總結(jié)歸納了疾病現(xiàn)有的及一些亞臨床的治療方式，旨在有助于臨床中對(duì)于兩種疾病的早期識(shí)別及有效治療策略的制定。目前關(guān)于MOG抗體疾病的研究仍處于起步階段，其診斷及治療共識(shí)、可能的生物標(biāo)記物等研究正在積極的開展，可望在今后的研究中，可以通過(guò)更多的前瞻性的臨床實(shí)踐和亞臨床實(shí)驗(yàn)，在疾病發(fā)作時(shí)予以最適當(dāng)?shù)奶幚矸绞?，給予患者更好的照顧和關(guān)懷的同時(shí)，使患者獲得最優(yōu)的臨床療效。中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志??2020年11月第37卷第11期作者：王倩雯趙靜靜劉旭朱瑞霞（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）

一、概述球形細(xì)胞腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(GLD)，又名Krabbe白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良癥、Krabbe病、Krabbe急性嬰兒型腦硬化、球形白細(xì)胞發(fā)育障礙癥、先天性全身肌發(fā)育不全、類球狀細(xì)胞型白質(zhì)腦病、類球狀細(xì)胞型彌漫性硬化癥、Krabbe綜合征等。為常染色體隱性遺傳，是β-半乳糖苷酶缺乏或其活性減低所致腦脂質(zhì)沉積病。其基本代謝缺陷是半乳糖腦苷脂-β-半乳糖苷酶的缺乏，致使半乳糖腦苷脂蓄積于腦內(nèi)。半乳糖腦苷脂是神經(jīng)纖維髓鞘的重要成分，由于酶缺乏而髓鞘不能代謝更新，神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)廣泛的脫髓鞘而致病。腦白質(zhì)出現(xiàn)大量含有沉積物的球形細(xì)胞。本病嬰兒型較多見，3~6個(gè)月起病，常在2歲以內(nèi)因感染或球麻痹而死亡。本病晚發(fā)型多在2~5歲起病，多在3~8歲間死亡。二、癥狀本病在臨床上可分為兩型。1.嬰兒型?患兒多數(shù)在3~6個(gè)月時(shí)發(fā)病，首發(fā)癥狀以易激惹、陣哭、淡漠或咽噎等喂養(yǎng)困難為主，多數(shù)伴有營(yíng)養(yǎng)不良；病情發(fā)展迅速，很快出現(xiàn)進(jìn)行性軀干和四肢肌張力降低、肌陣攣、腱反射亢進(jìn)和錐體束征陽(yáng)性。1歲時(shí)即可發(fā)生眼震顫、斜視等，旋即視神經(jīng)萎縮、失明。少數(shù)患兒聽力喪失，晚期患兒肌張力亢進(jìn)，角弓反張，多數(shù)在2歲內(nèi)死于呼吸困難或肺部感染。2.晚發(fā)型?發(fā)病年齡自15個(gè)月~10歲不等，但多數(shù)在5歲以前;臨床癥狀與嬰兒型相似。初起出現(xiàn)進(jìn)行性的行走困難，或痙攣性單側(cè)下肢癱瘓，或最先出現(xiàn)偏癱，數(shù)周或數(shù)月后出現(xiàn)雙側(cè)錐體束征;半數(shù)以上患兒可見深腱反射消失、神經(jīng)傳導(dǎo)速率減低等外周神經(jīng)被侵犯的征象。隨著病程延長(zhǎng)，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀日益加重，由于視神經(jīng)脫髓鞘變所致的失明常見，患兒或遲或早出現(xiàn)智能衰退和行為異常，癲癇發(fā)作少見，多數(shù)在起病2~5年后出現(xiàn)肢癱和癡呆。影像學(xué)表現(xiàn)MRI可見雙側(cè)白質(zhì)受累，也可完全正常，即使患者有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，病灶主要位于頂枕葉白質(zhì)，胼胝體壓部受累也較常見。沿皮質(zhì)脊髓束、內(nèi)囊后肢和腦干的錐體束可見T2高信號(hào)改變。三、病因1.基因突變?本病病因是β-半乳糖苷酶（GALC）缺乏或其活性減低。為常染色體隱性遺傳性疾病。GALC位于染色體14q31。在該病患者中，GALC致病突變超過(guò)200種，包括許多小缺失和插入突變。部分致病突變?nèi)绻麨榧兒闲曰蚺c另一種嚴(yán)重致病突變同時(shí)存在，則導(dǎo)致嬰兒型Krabbe??；有些致病突變有較輕的表型。除了攜帶最常見缺失(30kb大缺失)突變的純合子患者，及有其他截短、移碼或無(wú)義突變的患者外，其他情況下，Krabbe病基因型與表型之間的關(guān)聯(lián)并不十分明確。2.發(fā)病機(jī)制?半乳糖腦苷脂經(jīng)過(guò)GALC的催化，水解為神經(jīng)酰胺和半乳糖。當(dāng)GALC缺乏時(shí)，半乳糖腦苷脂乃沉積干腦內(nèi)。半乳糖腦苷脂是神經(jīng)纖維髓鞘的重要成分，在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育階段，髓鞘不斷代謝和更新。由于GALC缺乏，有毒性的鞘氨醇半乳糖苷蓄積，沉積在細(xì)胞中并呈球形，腦白質(zhì)就出現(xiàn)大量含有沉積物的球形細(xì)胞，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的少突膠質(zhì)細(xì)胞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的施萬(wàn)細(xì)胞有毒性。腦內(nèi)酶活性僅為正?；钚缘?0%。Krabbe病病理生理學(xué)的許多方面，至今尚屬未知。。四、診斷1.檢查化驗(yàn)?腦脊液蛋白正?；蛟龈?，電泳可見白蛋白和α2-球蛋白增高，β1-和γ-球蛋白降低，但β-球蛋白顯著減少。本病確診是根據(jù)白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞的β-半乳糖苷酶的活性測(cè)定。雜合子的酶活性在正常與患者之間。遺傳咨詢很重要，產(chǎn)前可能通過(guò)測(cè)定羊水細(xì)胞酶活性。2.基因檢查?是必檢項(xiàng)目。3.產(chǎn)前診斷可用絨毛進(jìn)行酶學(xué)產(chǎn)前診斷及基因診斷。4.腦電圖?可見廣泛慢波，肌電圖示神經(jīng)傳導(dǎo)延長(zhǎng)。頭部CT或MRI檢查可見腦的對(duì)稱性白質(zhì)病變，晚期可見腦萎縮、腦室擴(kuò)大。五、鑒別診斷本病征與異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良相似，臨床上均有精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育倒退，明顯的皮質(zhì)脊髓束和皮質(zhì)延髓束體征，病初腱反射消失為突出表現(xiàn)。與嗜蘇丹性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的鑒別，在于后者沒(méi)有末梢神經(jīng)的受累。通常發(fā)病較晚，未找到特異的生化異常。六、并發(fā)癥智力減退、出現(xiàn)癡呆，常有癲癇發(fā)作、視神經(jīng)萎縮、不規(guī)則高熱、最后呈去大腦強(qiáng)直狀態(tài)、偏癱、共濟(jì)失調(diào)。多在3~12歲死亡。七、預(yù)防和治療方法遺傳咨詢很重要?？赡芡ㄟ^(guò)測(cè)定羊水細(xì)胞酶活性進(jìn)行產(chǎn)前診斷，也可用絨毛進(jìn)行酶學(xué)產(chǎn)前診斷。必要時(shí)終止妊娠?？裳a(bǔ)充酶治療。主要是支持療法和抗驚厥。多數(shù)病例預(yù)后較差，常在1~2年內(nèi)死亡。