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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述球形細(xì)胞腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(GLD)，又名Krabbe白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良癥、Krabbe病、Krabbe急性嬰兒型腦硬化、球形白細(xì)胞發(fā)育障礙癥、先天性全身肌發(fā)育不全、類球狀細(xì)胞型白質(zhì)腦病、類球狀細(xì)胞型彌漫性硬化癥、Krabbe綜合征等。為常染色體隱性遺傳，是β-半乳糖苷酶缺乏或其活性減低所致腦脂質(zhì)沉積病。其基本代謝缺陷是半乳糖腦苷脂-β-半乳糖苷酶的缺乏，致使半乳糖腦苷脂蓄積于腦內(nèi)。半乳糖腦苷脂是神經(jīng)纖維髓鞘的重要成分，由于酶缺乏而髓鞘不能代謝更新，神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)廣泛的脫髓鞘而致病。腦白質(zhì)出現(xiàn)大量含有沉積物的球形細(xì)胞。本病嬰兒型較多見(jiàn)，3~6個(gè)月起病，常在2歲以內(nèi)因感染或球麻痹而死亡。本病晚發(fā)型多在2~5歲起病，多在3~8歲間死亡。二、癥狀本病在臨床上可分為兩型。1.嬰兒型?患兒多數(shù)在3~6個(gè)月時(shí)發(fā)病，首發(fā)癥狀以易激惹、陣哭、淡漠或咽噎等喂養(yǎng)困難為主，多數(shù)伴有營(yíng)養(yǎng)不良；病情發(fā)展迅速，很快出現(xiàn)進(jìn)行性軀干和四肢肌張力降低、肌陣攣、腱反射亢進(jìn)和錐體束征陽(yáng)性。1歲時(shí)即可發(fā)生眼震顫、斜視等，旋即視神經(jīng)萎縮、失明。少數(shù)患兒聽(tīng)力喪失，晚期患兒肌張力亢進(jìn)，角弓反張，多數(shù)在2歲內(nèi)死于呼吸困難或肺部感染。2.晚發(fā)型?發(fā)病年齡自15個(gè)月~10歲不等，但多數(shù)在5歲以前;臨床癥狀與嬰兒型相似。初起出現(xiàn)進(jìn)行性的行走困難，或痙攣性單側(cè)下肢癱瘓，或最先出現(xiàn)偏癱，數(shù)周或數(shù)月后出現(xiàn)雙側(cè)錐體束征;半數(shù)以上患兒可見(jiàn)深腱反射消失、神經(jīng)傳導(dǎo)速率減低等外周神經(jīng)被侵犯的征象。隨著病程延長(zhǎng)，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀日益加重，由于視神經(jīng)脫髓鞘變所致的失明常見(jiàn)，患兒或遲或早出現(xiàn)智能衰退和行為異常，癲癇發(fā)作少見(jiàn)，多數(shù)在起病2~5年后出現(xiàn)肢癱和癡呆。影像學(xué)表現(xiàn)MRI可見(jiàn)雙側(cè)白質(zhì)受累，也可完全正常，即使患者有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，病灶主要位于頂枕葉白質(zhì)，胼胝體壓部受累也較常見(jiàn)。沿皮質(zhì)脊髓束、內(nèi)囊后肢和腦干的錐體束可見(jiàn)T2高信號(hào)改變。三、病因1.基因突變?本病病因是β-半乳糖苷酶（GALC）缺乏或其活性減低。為常染色體隱性遺傳性疾病。GALC位于染色體14q31。在該病患者中，GALC致病突變超過(guò)200種，包括許多小缺失和插入突變。部分致病突變?nèi)绻麨榧兒闲曰蚺c另一種嚴(yán)重致病突變同時(shí)存在，則導(dǎo)致嬰兒型Krabbe病；有些致病突變有較輕的表型。除了攜帶最常見(jiàn)缺失(30kb大缺失)突變的純合子患者，及有其他截短、移碼或無(wú)義突變的患者外，其他情況下，Krabbe病基因型與表型之間的關(guān)聯(lián)并不十分明確。2.發(fā)病機(jī)制?半乳糖腦苷脂經(jīng)過(guò)GALC的催化，水解為神經(jīng)酰胺和半乳糖。當(dāng)GALC缺乏時(shí)，半乳糖腦苷脂乃沉積干腦內(nèi)。半乳糖腦苷脂是神經(jīng)纖維髓鞘的重要成分，在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育階段，髓鞘不斷代謝和更新。由于GALC缺乏，有毒性的鞘氨醇半乳糖苷蓄積，沉積在細(xì)胞中并呈球形，腦白質(zhì)就出現(xiàn)大量含有沉積物的球形細(xì)胞，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的少突膠質(zhì)細(xì)胞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的施萬(wàn)細(xì)胞有毒性。腦內(nèi)酶活性僅為正?；钚缘?0%。Krabbe病病理生理學(xué)的許多方面，至今尚屬未知。。四、診斷1.檢查化驗(yàn)?腦脊液蛋白正?；蛟龈撸娪究梢?jiàn)白蛋白和α2-球蛋白增高，β1-和γ-球蛋白降低，但β-球蛋白顯著減少。本病確診是根據(jù)白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞的β-半乳糖苷酶的活性測(cè)定。雜合子的酶活性在正常與患者之間。遺傳咨詢很重要，產(chǎn)前可能通過(guò)測(cè)定羊水細(xì)胞酶活性。2.基因檢查?是必檢項(xiàng)目。3.產(chǎn)前診斷可用絨毛進(jìn)行酶學(xué)產(chǎn)前診斷及基因診斷。4.腦電圖?可見(jiàn)廣泛慢波，肌電圖示神經(jīng)傳導(dǎo)延長(zhǎng)。頭部CT或MRI檢查可見(jiàn)腦的對(duì)稱性白質(zhì)病變，晚期可見(jiàn)腦萎縮、腦室擴(kuò)大。五、鑒別診斷本病征與異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良相似，臨床上均有精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育倒退，明顯的皮質(zhì)脊髓束和皮質(zhì)延髓束體征，病初腱反射消失為突出表現(xiàn)。與嗜蘇丹性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的鑒別，在于后者沒(méi)有末梢神經(jīng)的受累。通常發(fā)病較晚，未找到特異的生化異常。六、并發(fā)癥智力減退、出現(xiàn)癡呆，常有癲癇發(fā)作、視神經(jīng)萎縮、不規(guī)則高熱、最后呈去大腦強(qiáng)直狀態(tài)、偏癱、共濟(jì)失調(diào)。多在3~12歲死亡。七、預(yù)防和治療方法遺傳咨詢很重要?？赡芡ㄟ^(guò)測(cè)定羊水細(xì)胞酶活性進(jìn)行產(chǎn)前診斷，也可用絨毛進(jìn)行酶學(xué)產(chǎn)前診斷。必要時(shí)終止妊娠?？裳a(bǔ)充酶治療。主要是支持療法和抗驚厥。多數(shù)病例預(yù)后較差，常在1~2年內(nèi)死亡。2022年12月10日
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魏瑞理副主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 在臨床上我們經(jīng)常會(huì)看到磁共振（MRI）報(bào)告“腦部脫髓鞘病灶”，患者就會(huì)很擔(dān)心，腦部脫髓鞘病灶是不是很?chē)?yán)重的疾病，會(huì)導(dǎo)致哪些后果，會(huì)讓人變傻嗎？要回答這些問(wèn)題，首先我們要了解下什么是腦部脫髓鞘病灶。我們的大腦由大量神經(jīng)細(xì)胞（神經(jīng)元，neuron）構(gòu)成。神經(jīng)細(xì)胞是神經(jīng)系統(tǒng)的基本結(jié)構(gòu)和機(jī)能單位，主要部分包括樹(shù)突、胞體、軸突、細(xì)胞膜。神經(jīng)細(xì)胞發(fā)出較長(zhǎng)突起，稱為神經(jīng)纖維，神經(jīng)纖維的中心為軸突，包繞在軸突外層的脂肪組織（脂蛋白）稱為髓鞘（圖1）。就像電線周?chē)慕^緣層一樣，髓鞘使神經(jīng)信號(hào)(電脈沖)能夠沿著神經(jīng)纖維快速和精確的傳導(dǎo)。髓鞘受損時(shí)，神經(jīng)就不能正常傳導(dǎo)電脈沖，有時(shí)神經(jīng)纖維也會(huì)受損。如果鞘能夠自我修復(fù)和再生，正常的神經(jīng)功能可能會(huì)恢復(fù)；然而，如果鞘被嚴(yán)重?fù)p壞，潛在的神經(jīng)纖維就會(huì)死亡。中樞神經(jīng)系統(tǒng)(大腦和脊髓)的神經(jīng)纖維不能完全再生。這樣，這些神經(jīng)細(xì)胞就會(huì)永久受損，從而導(dǎo)致各種臨床癥狀，如認(rèn)知障礙、運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)障礙等。圖1：髓鞘示意圖神經(jīng)纖維外周髓鞘層的破壞或脫失就叫脫髓鞘，由此導(dǎo)致的腦部病灶就叫脫髓鞘病灶。由于神經(jīng)纖維都集中于大腦的白質(zhì)區(qū)域，因此腦部脫髓鞘病灶也往往稱之為腦白質(zhì)脫髓鞘病灶，在磁共振上表現(xiàn)為腦白質(zhì)區(qū)域的斑點(diǎn)狀或片狀的T2或Flair高信號(hào)（圖2）。腦白質(zhì)對(duì)各種有害刺激的典型反應(yīng)是脫髓鞘變化，凡是導(dǎo)致腦部神經(jīng)髓鞘脫失的疾病都可以引起腦白質(zhì)脫髓鞘病灶。圖2：腦部多發(fā)脫髓鞘病灶導(dǎo)致腦白質(zhì)脫髓鞘病灶的典型疾病是一組中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫相關(guān)性脫髓鞘疾病，如多發(fā)性硬化(MS)、視神經(jīng)脊髓炎(NMO)和急性播散性腦脊髓膜炎（ADEM），我們平時(shí)說(shuō)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病指的就是特指此類疾病。另外，一些遺傳性疾病也會(huì)導(dǎo)致腦白質(zhì)脫髓鞘病灶，如腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（類球狀細(xì)胞型腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、海綿狀腦?。?。盡管上述兩類疾病是導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變的重要原因，但上述兩類疾病在臨床上并不多見(jiàn)，事實(shí)上腦部白質(zhì)脫髓鞘病灶更多時(shí)候是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如感染（如梅毒，萊姆?。?、中毒（如CO）、營(yíng)養(yǎng)代謝障礙（如維生素B12缺乏）、外傷后、梗塞缺血等的繼發(fā)表現(xiàn)，其中最常見(jiàn)的原因是腦血管疾病導(dǎo)致的白質(zhì)脫髓鞘病灶。臨床上老年人頭顱CT或磁共振檢查報(bào)告的腦白質(zhì)病變（也稱之為腦白質(zhì)疏松）大部分就是指此類病灶，是腦動(dòng)脈硬化或腦小血管病變的重要表現(xiàn)。腦白質(zhì)疏松癥在磁共振上表現(xiàn)為腦室周?chē)捌べ|(zhì)下斑點(diǎn)狀或片狀的T2或Flair高信號(hào),而CT上表現(xiàn)為上述部位的彌漫性低密度帶。近年來(lái),隨著神經(jīng)影像學(xué)診斷技術(shù)的進(jìn)步, 腦白質(zhì)疏松的檢出率也隨之增高。目前認(rèn)為, 腦白質(zhì)疏松是與年齡相關(guān)的腦白質(zhì)病變,多于老齡化過(guò)程中出現(xiàn)。大約有1/4年齡超過(guò)65歲的老年人面臨不同程度的腦白質(zhì)病變，已知高血壓、吸煙史、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥及心臟病是引起腦白質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素。盡管腦白質(zhì)疏松可以是老齡化化過(guò)程中的一種生理表現(xiàn)，但腦白質(zhì)疏松的嚴(yán)重程度與認(rèn)知障礙有著密切的聯(lián)系，明顯的腦白質(zhì)疏松提示存在嚴(yán)重的腦血管基礎(chǔ)疾病，因此需要早期的積極干預(yù)治療。對(duì)于年輕人或兒童，腦部脫髓鞘病灶則需要更多考慮腦血管疾病以外的原因，如免疫相關(guān)性脫髓鞘疾病多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎、播散性腦脊髓膜炎或遺傳性腦白質(zhì)病變等等。因此，如果影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腦部脫髓鞘病灶，進(jìn)一步仔細(xì)的檢查如血免疫系列，血管炎系列，血維生素B12濃度，梅毒/艾滋病篩查，腰穿腦脊液檢查，腦血管成像，特殊的血抗體（AQP4，MOG抗體）或遺傳基因分析等檢查，進(jìn)而查找其可能的潛在原因是非常有必要的?？偠灾?，“脫髓鞘病灶”并不是一個(gè)疾病診斷，而是臨床許多疾病的病理表現(xiàn)之一，當(dāng)發(fā)現(xiàn)脫髓鞘病灶時(shí)，咨詢?？漆t(yī)生并接受合理的檢查是很有必要的。2019年09月11日14625
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王世民主治醫(yī)師 聊城市第二人民醫(yī)院 綜合內(nèi)科 我們所平常所說(shuō)的這個(gè)腦白質(zhì)是指大腦內(nèi)部，由于這個(gè)生纖維聚集的地方，因?yàn)檫@個(gè)區(qū)域啊啊，比這個(gè)細(xì)胞體均勻的這個(gè)大腦啊表層顏色淺，我們就稱為這個(gè)腦白質(zhì)腦白質(zhì)變性，主要就是腦白質(zhì)的中的這個(gè)中神經(jīng)細(xì)胞這個(gè)嘴角受到損害，可以導(dǎo)致這個(gè)腦白質(zhì)病臨床可以表現(xiàn)為注意力不集中，健忘，有的病人會(huì)出現(xiàn)這個(gè)性的改變出現(xiàn)這個(gè)癡呆昏迷甚至死亡。 腦熱變現(xiàn)和這個(gè)遺傳因素有一定的關(guān)系，比如這個(gè)呃，一覽性的這個(gè)腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良，就是一種常染色體隱性遺傳病，同時(shí)感染因素也是一個(gè)常見(jiàn)因素，比如說(shuō)麻疹病毒皰疹病毒也和這個(gè)腦白質(zhì)變性有關(guān)系，各種這個(gè)毒性因素，比如這個(gè)絨照射藥物啊，抗腫瘤藥物啊，抗生素啊，有這個(gè)免疫制劑，還有時(shí)候都可引起這個(gè)腦白質(zhì)變性。2019年06月24日2177
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吳永剛主任醫(yī)師 深圳市中醫(yī)院 針灸科 多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病(multifocal motor neuropathy，MMN)是近年來(lái)被認(rèn)識(shí)的一種少見(jiàn)的脫髓鞘性周?chē)窠?jīng)疾病。1985～1986年，Parry等和Roth等人幾乎同時(shí)報(bào)道了4例純運(yùn)動(dòng)性神經(jīng)病，其臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性非對(duì)稱性肢體無(wú)力，以遠(yuǎn)端受累為主，電生理特征是在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)上存在持續(xù)性多灶性傳導(dǎo)阻滯(conduction block，CB)，而感覺(jué)神經(jīng)沒(méi)有或只有很輕的受累。1988年，Pestronk等首次報(bào)道此病患者血清中抗神經(jīng)節(jié)苷脂GMl抗體水平升高，并對(duì)免疫治療有反應(yīng)。自此以后，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為此病不同于慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病(CIDP)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，而是一種單獨(dú)的疾病，稱之為多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病。早在1982年，Lewis等就報(bào)道了5例臨床和電生理特征與此相類似的運(yùn)動(dòng)感覺(jué)性神經(jīng)病，2例經(jīng)皮質(zhì)類固醇治療后癥狀改善，目前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為這些病例為CIDP的變異型，它與MMN的不同點(diǎn)是前者有感覺(jué)神經(jīng)受累，且對(duì)皮質(zhì)類固醇治療有效。到目前為止，全世界報(bào)道的MMN已超過(guò)300例。 【病因和發(fā)病機(jī)制】 發(fā)病機(jī)制不清，血清中抗神經(jīng)節(jié)苷脂GMl抗體升高，應(yīng)用免疫治療可使癥狀有所改善，均提示此病是由免疫介導(dǎo)的。免疫反應(yīng)的確切機(jī)制和潛在的靶抗原仍不清楚。血清抗神經(jīng)節(jié)苷脂GMl抗體、抗asialo-GMl抗體在MMN時(shí)常常升高，經(jīng)過(guò)治療抗體滴度下降后，一些患者癥狀改善，支持此類抗體在本病的發(fā)病機(jī)制中起一定的作用?？墒牵笞巧窠?jīng)體外實(shí)驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)，在郎飛節(jié)處有抗GMl抗體結(jié)合，并有繼發(fā)性補(bǔ)體激活，而神經(jīng)傳導(dǎo)檢查未見(jiàn)異常。有一部分患者盡管對(duì)免疫治療有反應(yīng)，但其血清抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體并不高；另一方面，在一些吉蘭-巴雷綜合征(GBS)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性周?chē)窠?jīng)病和CIDP患者中也可有抗GMl抗體的升高，這些發(fā)現(xiàn)都對(duì)這些抗體的致病作用產(chǎn)生疑問(wèn)。這些抗體的特異性和不同的臨床癥狀之間的相關(guān)性未被證實(shí)，因此到目前為止尚不清楚為什么相似的抗體會(huì)引起不同的疾病。 為了證實(shí)抗GMl抗體在MMN中的可能致病作用，在體內(nèi)和體外進(jìn)行了許多實(shí)驗(yàn)。當(dāng)給予神經(jīng)內(nèi)注射或?qū)⑸窠?jīng)暴露于有多灶性CB、無(wú)下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病的MMN患者高滴度抗GMl抗體血清時(shí)，可在體內(nèi)和體外誘發(fā)出局灶性CB，但用提純的抗GMl抗體時(shí)后者的結(jié)果未被證實(shí)。最近，用MMN患者的血清在有和沒(méi)有高滴度抗GMl抗體的情況下，在體外鼠遠(yuǎn)端運(yùn)動(dòng)神經(jīng)都可引出相似的阻斷效應(yīng)，提示或者是目前所用的檢測(cè)抗GMl抗體的方法不夠敏感，或者是MMN患者的血清成分而不是抗GMl抗體引起了CB。 MMN選擇性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受損害的機(jī)制尚不清楚。這可能反映了運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和感覺(jué)神經(jīng)不同的抗原成分或不同的表達(dá)，或者反映了運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和感覺(jué)神經(jīng)對(duì)損傷的易感性不同或?qū)p傷的修復(fù)能力的差異。 關(guān)于本病的病因所知甚少。目前推測(cè)可能與空腸彎曲菌感染有關(guān)，已報(bào)道有3例患者在患空腸彎曲菌腸炎后出現(xiàn)MMN的臨床表現(xiàn)和抗GMl抗體滴度升高，可能空腸彎曲菌的脂多糖成分(LPS)有誘導(dǎo)抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體產(chǎn)生的作用。 【病理】 雖然局灶性傳導(dǎo)阻滯的病理基礎(chǔ)是局灶性脫髓鞘，但很少在神經(jīng)活檢中得到證實(shí)，因?yàn)橛糜诨顧z的神經(jīng)大多是感覺(jué)神經(jīng)(最常見(jiàn)為腓腸神經(jīng))，結(jié)果或是正常，或是輕度的軸索喪失、輕度的脫髓鞘或是二者同時(shí)存在。同樣，感覺(jué)神經(jīng)超微結(jié)構(gòu)的研究也僅提示有輕度的脫髓鞘改變。只有很少患者活檢做的是運(yùn)動(dòng)或混合神經(jīng)上鄰近CB的部位，病理發(fā)現(xiàn)為脫髓鞘改變伴洋蔥球形成，沒(méi)有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。 【臨床表現(xiàn)】 多見(jiàn)于男性，男∶女為2.6∶1，多數(shù)起病年齡在20～50歲，平均40歲左右，病程3個(gè)月到30年不等。多數(shù)病程呈逐漸進(jìn)行性發(fā)展，個(gè)別患者病情呈階梯性變化，前一個(gè)癥狀和后一個(gè)癥狀之間可以相隔幾年，極少數(shù)可自發(fā)性緩解。 MMN的臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性非對(duì)稱性肢體無(wú)力，沒(méi)有或只有很輕的感覺(jué)癥狀。無(wú)力常從遠(yuǎn)端開(kāi)始，早期先出現(xiàn)上肢癥狀，最常見(jiàn)的表現(xiàn)是手部肌肉無(wú)力和萎縮，癥狀常左右不對(duì)稱，病情逐漸向近端進(jìn)展，后期下肢亦受累。在不到10％的患者中，無(wú)力以近端明顯或下肢癥狀較上肢重。肌無(wú)力癥狀按周?chē)窠?jīng)分布，特別是在尺神經(jīng)、正中神經(jīng)和橈神經(jīng)分布范圍內(nèi)。雖然肌萎縮在受累范圍內(nèi)經(jīng)常存在，但在疾病早期甚至后期肌萎縮可以不明顯，可能是受累肌肉沒(méi)有完全失神經(jīng)支配的緣故。2/3的患者有束顫和痙攣，肌顫動(dòng)偶有報(bào)道。1/2的患者在相應(yīng)于肌無(wú)力和肌萎縮的部位有腱反射的減低，1/4有彌漫性腱反射的減低，其余腱反射正常，少數(shù)患者腱反射可以活躍。當(dāng)腱反射活躍伴發(fā)肌無(wú)力、肌萎縮和束顫時(shí)，MMN在臨床上與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病很難鑒別。腦神經(jīng)和呼吸肌偶有受累。雖然麻木和感覺(jué)異常等癥狀有時(shí)會(huì)出現(xiàn)，體檢中只有20％的患者有很輕的感覺(jué)障礙。 到目前為止，只報(bào)道2例死亡的病例，均有20年以上的病程。多數(shù)患者病情緩慢發(fā)展，一些患者常因肌無(wú)力而使日常生活不能自理。 【電生理特征】 電生理特點(diǎn)是在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)常見(jiàn)受壓部位之外存在持續(xù)性多灶性部分性傳導(dǎo)阻滯(CB)。CB的定義為在近端和遠(yuǎn)端刺激運(yùn)動(dòng)神經(jīng)時(shí)所得到的復(fù)合肌肉動(dòng)作電位(CMAP)的波幅和(或)面積的下降不成比例。在以往的研究中，波幅下降的百分比確定為多少提示有CB存在，各學(xué)者之間意見(jiàn)不同。在Feasby等的研究中，肯定的CB定義為在沒(méi)有不正常的時(shí)間離散(temporal dispersion，TD)時(shí)，近端和遠(yuǎn)端相比，波幅和(或)面積下降＞20％。不正常的TD則定義為近端和遠(yuǎn)端相比CMAP負(fù)相波時(shí)程增加＞15％?？赡艿腃B定義為當(dāng)存在不正常的TD時(shí)，波幅和(或)面積下降＞30％。沒(méi)有不正常的TD對(duì)于區(qū)分CMAP波幅的下降是由于局灶性CB還是由彌漫性脫髓鞘所致來(lái)說(shuō)是至關(guān)重要的。在彌漫性脫髓鞘時(shí)，各個(gè)神經(jīng)纖維之間傳導(dǎo)速度的不一致導(dǎo)致了近端刺激的CMAP時(shí)程的增加，其本身就會(huì)引起CMAP的波幅下降。在Katz等的研究中采用了更嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)區(qū)分真正CB和慢性脫髓鞘和慢性軸索喪失時(shí)的CMAP的下降，肯定的CB為在負(fù)相波時(shí)程增加＜30％時(shí)，波幅和(或)面積下降＞50％?？赡艿腃B則為在負(fù)相波時(shí)程增加＞30％時(shí)，波幅和(或)面積下降＞50％。這是因?yàn)樵诼悦撍枨蕰r(shí)傳導(dǎo)速度范圍的增加，或在慢性軸索喪失時(shí)多相波的增加和運(yùn)動(dòng)單位電位數(shù)量的下降，都會(huì)引起不同運(yùn)動(dòng)單位電位的正相成分和負(fù)相成分的相互重疊和抵消(此現(xiàn)象稱為相位抵消)，從而導(dǎo)致CMAP波幅的下降，形態(tài)上很像真正的CB。CB反映的是局灶性脫髓鞘過(guò)程，因此盡管有CB存在，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度可基本正常或稍有減慢，這一點(diǎn)與其他彌漫性脫髓鞘性神經(jīng)病如肥大性周?chē)窠?jīng)病有明顯的不同，后者的傳導(dǎo)速度呈普遍性顯著減慢。1999年，美國(guó)電診斷醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)提出了統(tǒng)一的CB診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括肯定的CB和可能的CB?？隙ǖ腃B診斷標(biāo)準(zhǔn)是：在沒(méi)有不正常的TD時(shí)，近端CMAP波幅與遠(yuǎn)端相比，在上、下肢神經(jīng)分別下降最少達(dá)50％和60％，可能的CB是：當(dāng)存在增加的TD時(shí)，CMAP出現(xiàn)上述相同的波幅下降，或者是沒(méi)有不正常的TD，低于上述標(biāo)準(zhǔn)10％的波幅下降。 在臨床實(shí)踐中，通過(guò)運(yùn)用短距離刺激或稱英尺技術(shù)，即在一條神經(jīng)每隔2.0～2.5cm的位置上重復(fù)刺激神經(jīng)，至少在某些節(jié)段可以避免以上假性CB的產(chǎn)生。這一檢查方法能夠顯示出在一條神經(jīng)上CMAP波幅是像CB那樣突然降低還是像慢性脫髓鞘和慢性軸索喪失時(shí)逐漸降低。 運(yùn)動(dòng)性CB可以發(fā)生于任何一根或多根周?chē)窠?jīng)，也可發(fā)生于一根神經(jīng)的多個(gè)不同節(jié)段，由此稱之為“多灶性”。最常受累的神經(jīng)是上肢的尺神經(jīng)、正中神經(jīng)和下肢的腓神經(jīng)。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度基本正常或輕度減慢，其他的脫髓鞘特征如遠(yuǎn)端潛伏期和F波潛伏期的輕度延長(zhǎng)，不正常的時(shí)間離散等在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)上也經(jīng)常存在，提示運(yùn)動(dòng)神經(jīng)纖維也同時(shí)存在輕度的彌漫性脫髓鞘改變。 另一個(gè)典型的電生理特征是即使在有運(yùn)動(dòng)性CB的神經(jīng)上感覺(jué)傳導(dǎo)檢查也正常。這種選擇性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受損害的機(jī)制尚不清楚。 肌電圖檢查可以見(jiàn)到纖顫、束顫和運(yùn)動(dòng)單位電位波幅和時(shí)限的增加，通常局限于有CB的神經(jīng)支配的肌肉，這一點(diǎn)可與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病相鑒別，后者此種異常廣泛存在，可以在臨床正常的肌肉中見(jiàn)到。 【實(shí)驗(yàn)室檢查】 血清肌酸磷酸激酶的活性常輕度或中度升高，而常規(guī)的血液和生化檢查通常在正常范圍。個(gè)別患者做血漿蛋白電泳時(shí)，可以發(fā)現(xiàn)IgM M-蛋白。 2/3的患者CSF檢查結(jié)果正常，1/3腦脊液蛋白含量可輕度增高(一般低于80 mg/dl，偶爾可達(dá)l00mg/d1)，這一點(diǎn)可幫助鑒別MMN和CIDP，CIDP時(shí)CSF蛋白常明顯升高。自1988年P(guān)estronk等的最初報(bào)道之后，在MMN患者的血清中通過(guò)ELISA方法常常能檢測(cè)出抗神經(jīng)節(jié)苷脂GMl抗體(多數(shù)是IgM抗體)，檢出率從20％到80％不等，有時(shí)能檢測(cè)出抗asialo-GMl抗體、抗GDla抗體或抗GM2抗體。這些抗體與本病的診斷和發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性仍不清楚，因?yàn)樵贕BS、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性周?chē)窠?jīng)病、CIDP的一些患者中也可檢測(cè)出此類抗體(多數(shù)是IgG抗體)，而在其他神經(jīng)和免疫性疾病中未發(fā)現(xiàn)此類抗體。因此僅發(fā)現(xiàn)抗神經(jīng)節(jié)苷脂GMl抗體升高不能作為MMN的特異性診斷依據(jù)。但是最近的研究認(rèn)為抗GMl IgM抗體的存在對(duì)鑒別MMN和下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元綜合征有幫助，抗GMl IgM抗體陽(yáng)性有助于確定MMN的診斷，而陰性結(jié)果不能排除此病的診斷。 【診斷】 當(dāng)患者表現(xiàn)為以周?chē)窠?jīng)分布的慢性進(jìn)行性肌無(wú)力、肌萎縮，癥狀左右不對(duì)稱，以肢體遠(yuǎn)端受累為主，沒(méi)有或有很輕的感覺(jué)癥狀時(shí)，應(yīng)想到MMN的可能，確診必須做神經(jīng)電生理檢查，本病的特征性發(fā)現(xiàn)是1根或多根運(yùn)動(dòng)神經(jīng)局灶性傳導(dǎo)阻滯而相應(yīng)神經(jīng)的感覺(jué)傳導(dǎo)檢查正常，其他異常如遠(yuǎn)端潛伏期和F波潛伏期的輕度延長(zhǎng)，傳導(dǎo)速度的輕度減低，不正常的時(shí)間離散等在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)上也常見(jiàn)到，對(duì)診斷有一定的價(jià)值。血清抗神經(jīng)節(jié)苷脂GMl抗體的升高對(duì)診斷有幫助。 【鑒別診斷】 (一)CIDP 雖然MMN常與CIDP相關(guān)，但二者在許多點(diǎn)上可以區(qū)別。從臨床上講，CIDP的肌無(wú)力常為對(duì)稱性且影響肢體的近端，而MMN無(wú)力的典型表現(xiàn)是遠(yuǎn)端性且非對(duì)稱性。CIDP常見(jiàn)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)同時(shí)受累，而MMN以運(yùn)動(dòng)癥狀為主，無(wú)感覺(jué)癥狀或有很輕的感覺(jué)受累。但是，CIDP有時(shí)也會(huì)表現(xiàn)為純運(yùn)動(dòng)性或(和)非對(duì)稱性。從病程上來(lái)講，CIDP常有緩解復(fù)發(fā)，而MMN呈進(jìn)行性發(fā)展，不經(jīng)治療很少出現(xiàn)緩解。從電生理上講，CIDP的特征是廣泛的運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)傳導(dǎo)速度的減慢，伴遠(yuǎn)端潛伏期的延長(zhǎng)，反映了彌漫性而非局灶性脫髓鞘過(guò)程。同樣，脫髓鞘伴洋蔥球樣形成、水腫和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)經(jīng)常出現(xiàn)在CIDP患者的腓腸神經(jīng)活檢中，而MMN的神經(jīng)活檢中?？床坏健IDP的腦脊液蛋白常升高，而多數(shù)MMN的腦脊液蛋白正常，雖然血清抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體最早是在MMN中發(fā)現(xiàn)，但在CIDP中偶爾也可見(jiàn)到。CIDP和MMN另一個(gè)重要的區(qū)別點(diǎn)是對(duì)治療的反應(yīng)不同，類固醇激素和血漿置換對(duì)一部分CIDP患者有效，而對(duì)MMN不僅無(wú)效，有時(shí)還會(huì)加重病情。 (二)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病 當(dāng)MMN在臨床上表現(xiàn)為肌無(wú)力、肌萎縮、束顫并有腱反射存在時(shí)，常被誤診為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病(特別是脊肌萎縮癥)。其實(shí)，二者有本質(zhì)的區(qū)別。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病是上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的慢性變性疾病，而MMN主要是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的局灶性脫髓鞘改變，因此MMN一般不會(huì)出現(xiàn)腦神經(jīng)和上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的表現(xiàn)。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病多數(shù)病情發(fā)展較MMN快。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病時(shí)肌無(wú)力是按脊髓的節(jié)段分布的，而在MMN的早期，肌無(wú)力嚴(yán)格按周?chē)窠?jīng)分布。例如，在正中神經(jīng)支配的大魚(yú)際肌(C8～T1)可有很明顯的無(wú)力，而在同一脊髓節(jié)段尺神經(jīng)支配的肌肉可以完全正常。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病肌電圖檢查時(shí)，即使在臨床上未受累的肌肉也有廣泛的失神經(jīng)電位，而MMN的異常電位通常局限于有CB的神經(jīng)支配的肌肉。與MMN相比，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病偶爾也可發(fā)現(xiàn)抗GMl抗體的升高，特別是在脊肌萎縮癥時(shí)，應(yīng)用免疫治療后，一些患者的癥狀也可改善。因此，當(dāng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病患者發(fā)現(xiàn)高滴度抗GMl抗體且以下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累為著時(shí)，可給予IVIg或免疫抑制劑試驗(yàn)性治療。 【治療】 MMN是由免疫介導(dǎo)的這一假說(shuō)促使了對(duì)此類患者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)性免疫治療。已報(bào)道對(duì)60多例MMN患者進(jìn)行的單獨(dú)的皮質(zhì)類固醇激素或合并血漿置換、免疫抑制劑的治療，結(jié)果只有很少的患者(1l％)有效，相當(dāng)一部分出現(xiàn)癥狀的惡化。同樣，血漿置換對(duì)絕大多數(shù)患者無(wú)效，個(gè)別患者應(yīng)用血漿置換后也出現(xiàn)臨床癥狀的加重和電生理指標(biāo)的惡化。在免疫抑制劑中，只有環(huán)磷酰胺(CTX)在先給予靜脈內(nèi)大劑量后繼續(xù)口服治療時(shí)才有比較持續(xù)的療效，單獨(dú)口服CTX效果差。此種治療在大劑量應(yīng)用時(shí)有一定的副作用，因此不適合輕病人和年輕患者，而且，CTX治療后的癥狀改善一般要經(jīng)過(guò)2～5個(gè)月的時(shí)間。其他藥物如硫唑嘌呤，因報(bào)道病例很少，很難得出對(duì)MMN有效的結(jié)論。 1992年，Kaji等首次應(yīng)用靜脈內(nèi)大劑量免疫球蛋白治療(IVIg)2例MMN患者，臨床癥狀得到改善。之后，許多學(xué)者就此治療進(jìn)行了廣泛的研究，發(fā)現(xiàn)80％以上的MMN患者對(duì)大劑量IVIg治療有效。4組共46例MMN患者隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的交叉研究都證實(shí)了免疫球蛋白治療對(duì)于改善臨床癥狀和體征、減輕部分神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)阻滯有確實(shí)療效。IVIg用法為0.4g/(kg·d)，連續(xù)5天為一療程，治療1周內(nèi)就可出現(xiàn)癥狀的改善，但作用只能持續(xù)幾周，因此需要周期性IVIg以維持療效。在新近受累的肢體癥狀改善比較明顯，而對(duì)時(shí)間長(zhǎng)的病變作用不大。可是，IVIg的費(fèi)用較高限制了它的使用，而且它并不能影響疾病的最終進(jìn)程。Meucci等研究發(fā)現(xiàn)同時(shí)口服小劑量環(huán)磷酰胺可以進(jìn)行性延長(zhǎng)IVIg的使用周期。 IVIg的作用機(jī)制不清，目前認(rèn)為IVIg從多個(gè)水平上影響免疫系統(tǒng)，從而支持了MMN是由免疫介導(dǎo)的假說(shuō)。MMN患者，應(yīng)用IVIg后臨床的改善并不伴隨著抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體的持續(xù)降低，使此治療影響抗體的假說(shuō)不能成立。在體外，用于治療的高濃度免疫球蛋白制劑能夠降低抗體的反應(yīng)性，因而推斷IVIg的作用機(jī)制可能是干擾抗體的結(jié)合能力或接近抗原的能力，但在MMN患者體內(nèi)IVIg作用的詳細(xì)機(jī)制尚不清楚。 近年來(lái)，有報(bào)道干擾素-βla(IFN-β1a)對(duì)少數(shù)MMN患者有效，Van den Berg Vos等在9例對(duì)IVIG有療效的患者中應(yīng)用IFN-βla，6例無(wú)效，其中4例因停用IVIG癥狀惡化，3例有效，且其癥狀改善較IVIG治療明顯。這一結(jié)果提示IFN-βla可能會(huì)成為MMN患者的有用選擇，特別是對(duì)IVIG治療無(wú)效的患者，肯定的結(jié)論尚需進(jìn)一步的對(duì)照研究。2009年03月18日22744
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