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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述球形細(xì)胞腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(GLD)，又名Krabbe白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良癥、Krabbe病、Krabbe急性嬰兒型腦硬化、球形白細(xì)胞發(fā)育障礙癥、先天性全身肌發(fā)育不全、類球狀細(xì)胞型白質(zhì)腦病、類球狀細(xì)胞型彌漫性硬化癥、Krabbe綜合征等。為常染色體隱性遺傳，是β-半乳糖苷酶缺乏或其活性減低所致腦脂質(zhì)沉積病。其基本代謝缺陷是半乳糖腦苷脂-β-半乳糖苷酶的缺乏，致使半乳糖腦苷脂蓄積于腦內(nèi)。半乳糖腦苷脂是神經(jīng)纖維髓鞘的重要成分，由于酶缺乏而髓鞘不能代謝更新，神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)廣泛的脫髓鞘而致病。腦白質(zhì)出現(xiàn)大量含有沉積物的球形細(xì)胞。本病嬰兒型較多見(jiàn)，3~6個(gè)月起病，常在2歲以內(nèi)因感染或球麻痹而死亡。本病晚發(fā)型多在2~5歲起病，多在3~8歲間死亡。二、癥狀本病在臨床上可分為兩型。1.嬰兒型?患兒多數(shù)在3~6個(gè)月時(shí)發(fā)病，首發(fā)癥狀以易激惹、陣哭、淡漠或咽噎等喂養(yǎng)困難為主，多數(shù)伴有營(yíng)養(yǎng)不良；病情發(fā)展迅速，很快出現(xiàn)進(jìn)行性軀干和四肢肌張力降低、肌陣攣、腱反射亢進(jìn)和錐體束征陽(yáng)性。1歲時(shí)即可發(fā)生眼震顫、斜視等，旋即視神經(jīng)萎縮、失明。少數(shù)患兒聽(tīng)力喪失，晚期患兒肌張力亢進(jìn)，角弓反張，多數(shù)在2歲內(nèi)死于呼吸困難或肺部感染。2.晚發(fā)型?發(fā)病年齡自15個(gè)月~10歲不等，但多數(shù)在5歲以前;臨床癥狀與嬰兒型相似。初起出現(xiàn)進(jìn)行性的行走困難，或痙攣性單側(cè)下肢癱瘓，或最先出現(xiàn)偏癱，數(shù)周或數(shù)月后出現(xiàn)雙側(cè)錐體束征;半數(shù)以上患兒可見(jiàn)深腱反射消失、神經(jīng)傳導(dǎo)速率減低等外周神經(jīng)被侵犯的征象。隨著病程延長(zhǎng)，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀日益加重，由于視神經(jīng)脫髓鞘變所致的失明常見(jiàn)，患兒或遲或早出現(xiàn)智能衰退和行為異常，癲癇發(fā)作少見(jiàn)，多數(shù)在起病2~5年后出現(xiàn)肢癱和癡呆。影像學(xué)表現(xiàn)MRI可見(jiàn)雙側(cè)白質(zhì)受累，也可完全正常，即使患者有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，病灶主要位于頂枕葉白質(zhì)，胼胝體壓部受累也較常見(jiàn)。沿皮質(zhì)脊髓束、內(nèi)囊后肢和腦干的錐體束可見(jiàn)T2高信號(hào)改變。三、病因1.基因突變?本病病因是β-半乳糖苷酶（GALC）缺乏或其活性減低。為常染色體隱性遺傳性疾病。GALC位于染色體14q31。在該病患者中，GALC致病突變超過(guò)200種，包括許多小缺失和插入突變。部分致病突變?nèi)绻麨榧兒闲曰蚺c另一種嚴(yán)重致病突變同時(shí)存在，則導(dǎo)致嬰兒型Krabbe?。挥行┲虏⊥蛔冇休^輕的表型。除了攜帶最常見(jiàn)缺失(30kb大缺失)突變的純合子患者，及有其他截短、移碼或無(wú)義突變的患者外，其他情況下，Krabbe病基因型與表型之間的關(guān)聯(lián)并不十分明確。2.發(fā)病機(jī)制?半乳糖腦苷脂經(jīng)過(guò)GALC的催化，水解為神經(jīng)酰胺和半乳糖。當(dāng)GALC缺乏時(shí)，半乳糖腦苷脂乃沉積干腦內(nèi)。半乳糖腦苷脂是神經(jīng)纖維髓鞘的重要成分，在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育階段，髓鞘不斷代謝和更新。由于GALC缺乏，有毒性的鞘氨醇半乳糖苷蓄積，沉積在細(xì)胞中并呈球形，腦白質(zhì)就出現(xiàn)大量含有沉積物的球形細(xì)胞，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的少突膠質(zhì)細(xì)胞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的施萬(wàn)細(xì)胞有毒性。腦內(nèi)酶活性僅為正常活性的10%。Krabbe病病理生理學(xué)的許多方面，至今尚屬未知。。四、診斷1.檢查化驗(yàn)?腦脊液蛋白正?；蛟龈?，電泳可見(jiàn)白蛋白和α2-球蛋白增高，β1-和γ-球蛋白降低，但β-球蛋白顯著減少。本病確診是根據(jù)白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞的β-半乳糖苷酶的活性測(cè)定。雜合子的酶活性在正常與患者之間。遺傳咨詢很重要，產(chǎn)前可能通過(guò)測(cè)定羊水細(xì)胞酶活性。2.基因檢查?是必檢項(xiàng)目。3.產(chǎn)前診斷可用絨毛進(jìn)行酶學(xué)產(chǎn)前診斷及基因診斷。4.腦電圖?可見(jiàn)廣泛慢波，肌電圖示神經(jīng)傳導(dǎo)延長(zhǎng)。頭部CT或MRI檢查可見(jiàn)腦的對(duì)稱性白質(zhì)病變，晚期可見(jiàn)腦萎縮、腦室擴(kuò)大。五、鑒別診斷本病征與異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良相似，臨床上均有精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育倒退，明顯的皮質(zhì)脊髓束和皮質(zhì)延髓束體征，病初腱反射消失為突出表現(xiàn)。與嗜蘇丹性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的鑒別，在于后者沒(méi)有末梢神經(jīng)的受累。通常發(fā)病較晚，未找到特異的生化異常。六、并發(fā)癥智力減退、出現(xiàn)癡呆，常有癲癇發(fā)作、視神經(jīng)萎縮、不規(guī)則高熱、最后呈去大腦強(qiáng)直狀態(tài)、偏癱、共濟(jì)失調(diào)。多在3~12歲死亡。七、預(yù)防和治療方法遺傳咨詢很重要?？赡芡ㄟ^(guò)測(cè)定羊水細(xì)胞酶活性進(jìn)行產(chǎn)前診斷，也可用絨毛進(jìn)行酶學(xué)產(chǎn)前診斷。必要時(shí)終止妊娠?？裳a(bǔ)充酶治療。主要是支持療法和抗驚厥。多數(shù)病例預(yù)后較差，常在1~2年內(nèi)死亡。2022年12月10日
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