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孫繼偉副主任醫(yī)師 河南省胸科醫(yī)院 胸外科五病區(qū)（微創(chuàng)外科） 河南省胸科醫(yī)院胸外五科---孫繼偉小張最近總是四肢無力，早上起來發(fā)現(xiàn)眼瞼下垂，睜不開，以為是沒睡好，休息休息就能恢復。但隨著時間的發(fā)展情況越來越嚴重，隨后緊急入院檢查確診為重癥肌無力。重癥肌無力是一種少見的神經(jīng)肌肉接頭傳遞功能障礙的獲得性自身免疫性疾病，主要是由于神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜上乙酰膽堿受體受損引起。嚴重影響患者的生活質(zhì)量及生命健康，但由于患者對本病知之甚少，再加上大部分醫(yī)生對本病的認識不足，往往導致漏診、誤診，嚴重影響患者治療、預后，甚至危及生命。“重癥”兩個字，聽上去這種病很嚴重吧?重癥肌無力在17世紀被人類發(fā)現(xiàn)，死亡率曾一度高達90%，被冠以“重癥”二字。到20世紀30年代，醫(yī)學界發(fā)現(xiàn)了治療這種病的藥物，并且醫(yī)學不斷進步，這種病的死亡率已降至5%以下。但是，對于這種病的患者來說，因為呼吸肌無力而發(fā)生重癥肌無力危象仍然是主要致死原因。該病的病因又是什么?重癥肌無力的發(fā)病原因分兩大類，一類是先天遺傳性，極少見,與自身免疫無關;第二類是自身免疫性疾病，最常見。發(fā)病原因尚不明確，普遍認為與感染、藥物、環(huán)境因素有關。重癥肌無力的發(fā)病有什么特點呢?70%為女性患者，18-40歲青年女性高發(fā)。第二個發(fā)病峰值為40-60歲男性。男女比約為1：1.8。同時，有30%為兒童患者。同時重癥肌無力患者中有65%～80%有胸腺增生，10%～20%伴發(fā)胸腺瘤。臨床癥狀又有哪些：重癥肌無力病人發(fā)病初期往往感到眼或肢體酸脹不適，或視物模糊，容易疲勞，天氣炎熱或月經(jīng)來潮時疲乏加重。隨著病情發(fā)展，骨骼肌明顯疲乏無力，顯著特點是肌無力于下午或傍晚勞累后加重，晨起或休息后減輕，此種現(xiàn)象稱之為“晨輕暮重”。1.重癥肌無力病人全身骨骼肌均可受累，可有如下癥狀(1)眼皮下垂、視力模糊、復視、斜視、眼球轉動不靈活。(2)表情淡漠、苦笑面容、講話大舌頭、構音困難，常伴鼻音。(3)咀嚼無力、飲水嗆咳、吞咽困難。(4)頸軟、抬頭困難，轉頸、聳肩無力。(5)抬臂、梳頭、上樓梯、下蹲、上車困難。重癥肌無力的檢查方法有哪些：新斯的明試驗胸腺CT和MRI重復電刺激單纖維肌電圖乙酰膽堿受體抗體滴度的檢測如何診斷：①根據(jù)受累肌群的乏力表現(xiàn)為晨輕，下午或傍晚加重，休息后可恢復的特點，神經(jīng)系統(tǒng)檢查無異常發(fā)現(xiàn)者，一般可做出診斷。②對可疑患者可做疲勞試驗，亦可肌內(nèi)注射新斯的明0.5～1.0mg，觀察30min至1h，肌力有進步者可確定診斷。③心臟受累的表現(xiàn)。臨床分型：改良的Osseman分型法①I型眼肌型;②IIA型輕度全身型，四肢肌群常伴眼肌受累，無假性球麻痹的表現(xiàn)，即無咀嚼和吞咽困難構音不清。③IIB型四肢肌群常伴眼肌受累，有假性球麻痹的表現(xiàn)，多在半年內(nèi)出現(xiàn)呼吸困難。④III型(重度激進型)發(fā)病迅速，多由數(shù)周或數(shù)月發(fā)展到呼吸困難。⑤IV型(遲發(fā)重癥型)多在2年左右由I型、IIA型、IIB型演變。⑥V型肌萎縮型，少見。一般治療方式有哪些：1.藥物治療(1)膽堿酯酶抑制劑(2)免疫抑制(3)血漿置換(4)靜脈注射免疫球蛋白。(5)中醫(yī)藥治療。2.胸腺切除手術據(jù)統(tǒng)計，20%~30%的重癥肌無力患者合并有胸腺瘤，而15%~30%的胸腺瘤患者合并有重癥肌無力。研究證實胸腺切除是治療重癥肌無力的主要手段之一，大多數(shù)患者在胸腺切除后可獲顯著改善，從胸骨正中劈開到側開胸胸腔鏡，再到劍突下胸腔鏡入路，創(chuàng)傷越來越小。重癥肌無力可以治好嗎?重癥肌無力患者通過規(guī)范治療，預后較好，小部分患者經(jīng)治療后可完全緩解，大部分患者可藥物維持改善癥狀，絕大多數(shù)療效良好的患者能進行正常的學習、工作和生活。預防肌無力癥狀和體征在某些條件下會有所加重，如上呼吸道感染、腹瀉、甲狀腺疾病、懷孕、體溫升高、精神創(chuàng)傷和用影響神經(jīng)肌肉接頭傳遞的藥物等。該科普文章已發(fā)表于頂端新聞健康中原欄目2022年09月06日
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余振副主任醫(yī)師 北京同仁醫(yī)院 胸外科 重癥肌無力患者復視的原因是什么？ 復視是重癥肌無力的常見癥狀，這是一種導致肌肉容易疲勞的慢性病。雙重視力會讓人非常沮喪，并妨礙日常活動和喜愛的消遣。但是，如果您或您所照顧的人因重癥肌無力導致復視，您可以采取一些措施來提供幫助。 復視的原因是什么？ 重癥肌無力會導致您的身體錯誤地攻擊神經(jīng)和肌肉之間的聯(lián)系。這會影響同步工作以保持眼睛正確對齊的微小肌肉。隨著肌肉變?nèi)?，你的眼睛往往會失去對齊。這會導致您在看一個物體時出現(xiàn)雙重視覺或看到兩個圖像。重癥肌無力也可能導致您的眼瞼下垂，從而阻礙您的視力。你也可能會被強光所困擾。 如果您有重癥肌無力引起的復視和其他視覺癥狀，您可能會注意到它們一天比一天好轉或惡化。在晚上晚些時候或長時間閱讀或使用眼睛之后，您可能更有可能看到重影。 復視和其他視力問題是大約一半重癥肌無力患者的首發(fā)癥狀。大約 85% 的人也會在其他身體部位出現(xiàn)肌肉無力。這被稱為廣義重癥肌無力。其余的只會有視覺癥狀，這種情況稱為眼肌型重癥肌無力。男性似乎比女性更容易患眼肌型重癥肌無力。 改善復視癥狀的建議 與重癥肌無力相關的復視和其他視覺問題會阻止您享受一些簡單的生活樂趣。駕駛汽車、閱讀一本書或您的電腦屏幕，以及觀看您最喜愛的電視節(jié)目等。幸運的是，除了您的醫(yī)生為重癥肌無力開出的藥物外，您還可以采取一些措施并使用輔助設備。它們可以一起幫助您管理復視和相關的視覺問題。這些包括： （1）休息。閉上眼睛幾分鐘，讓眼睛休息一下。這通常有助于緩解復視，至少在短時間內(nèi)可以有效。 （2）眼棱鏡。如果您戴眼鏡，眼科醫(yī)生可以在您的一個或兩個鏡片上添加一種稱為菲涅耳棱鏡的裝置，以消除雙重視力。菲涅爾棱鏡是一種柔性薄片，可切割成眼鏡鏡片的形狀并壓在鏡片表面上。棱鏡可以彎曲光線，這可以使圖像更好地對齊并緩解雙重視力。如果您決定嘗試棱鏡，請耐心等待。它可能需要一些試驗和錯誤，并且需要幾個月的時間才能奏效。如果您的復視是輕度或中度，則更有可能有所幫助。注意：并非所有醫(yī)生都認為菲涅耳棱鏡有幫助。 （3）眼貼。閱讀、使用電腦或看電視時用眼罩遮住一只眼睛可以防止復視。將貼片從一只眼睛切換到另一只眼睛。如果您戴眼鏡，請用膠帶蓋住一個鏡片。 （4）特殊隱形眼鏡。除了眼罩，您還可以獲得中心變暗的特殊隱形眼鏡。這可以防止您看到重復，同時保留您的側視。 （5）大字體書籍和閱讀替代品。大字體的書可能更容易閱讀。您還可以購買用于放大屏幕的打印放大設備和軟件。您可以下載到智能手機或平板電腦的有聲讀物是另一種選擇。 （6）眩光過濾器。如果強光使您的雙重視力惡化，請為您的計算機屏幕安裝一個眩光過濾器。2022年12月31日1067
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2021年11月19日934
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萬文斌主治醫(yī)師 上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院（東院） 神經(jīng)內(nèi)科 有一天小明發(fā)現(xiàn)自己的一側眼皮抬不起來了，使勁兒睜大幾次眼睛后眼皮耷拉下來的程度越加明顯了，有時候還能出現(xiàn)看東西重影、“一個東西會看成兩個”。小明覺得可能是眼睛的問題，于是先到眼科去看了，但眼科醫(yī)生檢查下來發(fā)現(xiàn)沒有發(fā)現(xiàn)眼睛本身的特殊異常并且告知建議到神經(jīng)內(nèi)科看看。在神經(jīng)內(nèi)科門診，醫(yī)生問小明：“眼皮抬不起來、看東西重影的癥狀早晚有區(qū)別嗎？會不會早上起來癥狀不輕微或不大明顯，起床活動后或到了下午癥狀更加厲害呢？”小明回想發(fā)現(xiàn)，還真是這么回事。據(jù)此醫(yī)生推測，小明可能患有重癥肌無力，是眼肌型重癥肌無力的表現(xiàn)，需要完善一些檢查以便明確診斷以及排除其他一些愿意。那么，什么是重癥肌無力呢？重癥肌無力（MG）是因為神經(jīng)和肌肉之間的一種物質(zhì)傳遞功能障礙而引起肌肉容易疲勞、表現(xiàn)為肢體無力的自身免疫性疾病，部分或全身的骨骼肌無力和易疲勞、休息后可緩解或好轉是是本病的重要特征。起初的時候患者往往感到眼皮抬不起來、視物重影等眼部癥狀，或肢體酸脹不適、發(fā)力感（如下圖所示），隨著病情發(fā)展，骨骼肌出現(xiàn)明顯的疲乏無力，多在下午或傍晚或活動、勞累后癥狀表現(xiàn)更為明顯。以眼部癥狀起病的MG可以逐步進展為全身無力的癥狀。呼吸道感染等誘因可使本病急劇惡化，出現(xiàn)肌無力危象，患者表現(xiàn)呼吸困難，嚴重時可危及生命，病死率較高。因此，當有重癥肌無力時需及時就診，在?？漆t(yī)師指導下服用相關藥物以及時控制癥狀。（本圖片源自網(wǎng)絡）上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科肌無力與重癥肌無力專病門診時間：周四下午地點：浦建路16號仁濟醫(yī)院東院區(qū)門診大樓4樓神經(jīng)內(nèi)科診區(qū)7號診室2021年09月22日825
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2021年09月12日2502
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黃川副主任醫(yī)師 北京醫(yī)院 胸外科 重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是一種”神經(jīng)-肌肉接頭“傳遞功能障礙導致的疾病，常常表現(xiàn)為一個或多個部位的骨骼肌無力。重癥肌無力常見癥狀最常見的首發(fā)癥狀是眼外肌無力導致的對稱或非對稱性上眼瞼下垂和雙眼復視，見于80%以上患者。其他眼部癥狀還包括眼球活動障礙，甚至眼球固定。兒童發(fā)病眼肌受累更常見。患者的瞳孔大小正常，對光反射正常。因此，當患者出現(xiàn)以上眼部癥狀時通常首先會去眼科就診，如果經(jīng)過眼科檢查后還不能明確原因的話，應該到神經(jīng)科排查是否出現(xiàn)了重癥肌無力。面部肌肉受累表現(xiàn)為鼓腮漏氣，眼瞼閉合不全，鼻唇溝變淺，表情淡漠，部分患者表現(xiàn)出苦笑面容。頸部肌肉受累表現(xiàn)為頸軟，頭頸活動無力，轉頸、聳肩無力，抬頭困難。咽喉肌受累表現(xiàn)為咀嚼無力、吞咽困難，飲水嗆咳，構音障礙，鼻音，說話大舌頭。這部分患者往往還會出現(xiàn)進食不足導致的體重下降或營養(yǎng)不良，喝水和流食嗆咳到肺部導致的肺部感染。四肢和軀干肌肉受累多在肢體近端肌群，表現(xiàn)為梳頭、抬臂、提重物、下蹲、上樓梯無力等。左圖：氣管插管；右圖：無創(chuàng)呼吸機除此以外，一部分病情嚴重的患者可累及呼吸肌導致呼吸無力，表現(xiàn)為胸悶、氣短、憋氣或呼吸困難，導致呼吸功能不全、低氧血癥、二氧化碳潴留，嚴重者出現(xiàn)呼吸衰竭，即肌無力危象。如果治療不及時，則可能危及生命，為了維持患者的呼吸功能，常需要使用無創(chuàng)呼吸機甚至氣管插管進行機械輔助通氣。（部分圖片來源于網(wǎng)絡）2021年09月05日1618
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葉新橋主任醫(yī)師 廣東省人民醫(yī)院贛州醫(yī)院 胸外科 大家在感冒的時候應該都體會過四肢無力的感覺吧，感冒導致的肌肉無力很快就能好，可是有一種疾病導致的肌無力卻會越來越重，甚至危及生命，這種疾病叫做重癥肌無力。可能很多朋友對這種疾病比較陌生，下面就給大家科普一下。一、什么是重癥肌無力？重癥肌無力是一種自身免疫病。什么叫自身免疫病呢？大家都知道，我們?nèi)酥阅軌虻钟芏嗟募膊?，靠的就是免疫系統(tǒng)的防御功能，把體內(nèi)的不速之客清理掉，可以說免疫系統(tǒng)就是人體內(nèi)的軍隊。正常情況下，免疫系統(tǒng)這支軍隊對我們自己的細胞是不搭理的，但是在一些因素的影響下，免疫系統(tǒng)變得“敵我不分”，把正常的細胞當作了敵人，導致自身組織細胞損傷或功能異常，從而出現(xiàn)了一系列的臨床癥狀。而重癥肌無力是個什么情況呢？大家要知道，我們的肌肉想要活動，就得接受來自神經(jīng)細胞的指令。神經(jīng)細胞會發(fā)出特點的信息——乙酰膽堿，而肌細胞上面則有相應的 “信號接收器”——乙酰膽堿受體。而重癥肌無力患者的免疫系統(tǒng)則把肌細胞上面的“信號接收器”誤認為是“敵人”，于是產(chǎn)生了針對它的抗體，抗體與肌細胞上的乙酰膽堿受體結合以后，鳩占鵲巢，乙酰膽堿就不能正常地與它的受體結合，于是肌肉也無法完成正常的收縮活動，從而導致重癥肌無力。二、重癥肌無力有哪些癥狀？重癥肌無力最開始出現(xiàn)的癥狀是上瞼下垂，也就是我們常說的“眼皮子掉下來了”，慢慢的，隨著疾病的發(fā)展，控制咀嚼、吞咽的肌肉也變得“沒有勁兒”，出現(xiàn)咀嚼困難和吞咽困難；最恐怖的是什么？要知道，我們呼吸需要呼吸肌的參與，如果呼吸肌也出問題了，后果就會非常嚴重。另外，重癥肌無力的癥狀有“早晨輕、晚上重”的特點。三、哪些因素會導致重癥肌無力的發(fā)生？上面已經(jīng)說到，像重癥肌無力這樣的自身免疫病都是在某些因素下，免疫系統(tǒng)被“蒙蔽了雙眼”，導致敵我不分，從而出現(xiàn)了混亂。具體到重癥肌無力，引起免疫系統(tǒng)敵我不分的因素有很多，如環(huán)境因素啊，遺傳因素啊，感染因素等等，但重癥肌無力發(fā)生的具體機制目前還不是特別清楚。臨床經(jīng)驗告訴我們，重癥肌無力的發(fā)生和胸腺有一定的關系：重癥肌無力的患者中，有10%~15%的伴有胸腺腫瘤，約80%的患者伴有胸腺異常，20%~25%胸腺腫瘤患者中可能出現(xiàn)重癥肌無力的癥狀。所以，一些重癥肌無力患者就診時，醫(yī)生會要求做一個胸腺影像學檢查。四、得了重癥肌無力該如何治療？1、藥物治療治療重癥肌無力的藥物有膽堿酯酶抑制劑如新斯的明、和免疫抑制藥物如糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素等；2、如果重癥肌無力出現(xiàn)危象，也就是我們上面說到的呼吸肌無力時，則需立即施行救治，如進行氣管插管幫助患者呼吸，靜脈用免疫球蛋白。以及用血漿置換術清除血液中的自身抗體。3、手術治療對于懷疑有胸腺瘤的重癥肌無力患者，應盡早接受胸腺摘除手術。五、什么是胸腺摘除術？胸腺是人體重要的免疫器官，T細胞，免疫細胞的一種就是在胸腺內(nèi)發(fā)育成熟的。有些胸腺瘤的患者，胸腺功能受到破壞，就會出現(xiàn)重癥肌無力的癥狀。而胸腺切除術目的是在安全的情況下，盡可能多地切除胸腺組織，幫助免疫系統(tǒng)恢復平衡。六、胸腺切除術的手術方法有哪些？胸腺切除術的手術方法有多種，傳統(tǒng)的有中位胸骨切開術與頸正中切口的組合的開放手術，以及新興的經(jīng)劍突下入路的胸腔鏡手術、電視胸腔鏡手術等，胸腔鏡手術一般都能實現(xiàn)微創(chuàng)，具有手術出血少，視野開闊、術后疼痛輕微、胸腔引流和住院時間縮短等優(yōu)點。七、胸腺切除術應該選在什么時候進行？目前的指南提示對于診斷胸腺瘤的患者應盡快轉診至胸外科決定外科治療事宜，而對于考慮胸腺增生的患者應該對患者的病情進行綜合考慮后加以決定。而對于那些術前肌無力癥狀嚴重的患者，尤其是吞咽呼吸受累的全身型重癥肌無力患者，指南推薦除考慮高度惡性的胸腺瘤患者以外，可以先進行丙種球蛋白等藥物或血漿置換治療，待病情緩解、平穩(wěn)后再行手術治療以降低手術后肌無力危象發(fā)生的可能性?？傊?，重癥肌無力是一種比較少見的自身免疫病，有些重癥肌無力患者會合并胸腺瘤或胸腺增生，此時可以進行胸腺切除術。手術方法有開放手術和微創(chuàng)的胸腔鏡手術。專家介紹葉新橋 主任醫(yī)師廣東省人民醫(yī)院贛州醫(yī)院（贛州市立醫(yī)院）胸心外科主任中國胸外肺癌聯(lián)盟江西分盟贛州市肺結節(jié)診治中心主任中國抗癌協(xié)會康復會胸外科分會委員中國胸壁外科聯(lián)盟委員中國重癥肌無力聯(lián)盟青年委員會委員福建省閩贛協(xié)作組副主任委員江西整合醫(yī)學會胸外科分會常委江西省保健學會胸外科分會常委贛州保健學會秘書長贛州保健學會胸心血管外科分會主任委員2021年08月18日716
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陳偉民副主任醫(yī)師 上海德濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 中國神經(jīng)免疫學神經(jīng)病學俱樂部2月1日重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是由自身抗體介導的獲得性神經(jīng)-肌肉接頭（neuromuscular junction，NMJ）傳遞障礙的自身免疫性疾病。乙酰膽堿受體（acetylcholine receptor，AChR）抗體是最常見的致病性抗體；此外，針對突觸后膜其他組分，包括肌肉特異性受體酪氨酸激酶（muscle-specific receptor tyrosine kinase，MuSK）、低密度脂蛋白受體相關蛋白4（low-density lipoprotein receptor-related protein 4，LRP4）及蘭尼堿受體（RyR）等抗體陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)參與MG發(fā)病，這些抗體可干擾AChR聚集、影響AChR功能及NMJ信號傳遞。目前，MG的治療仍以膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulins，IVIG）、血漿置換（plasma exchange，PE）以及胸腺切除為主。MG全球患病率為（150-250）/百萬，預估年發(fā)病率為（4-10）/百萬。我國MG發(fā)病率約為0.68/10萬，女性發(fā)病率略高；住院死亡率為14.69‰，主要死亡原因包括呼吸衰竭、肺部感染等。各個年齡階段均可發(fā)病，30歲和50歲左右呈現(xiàn)發(fā)病雙峰，中國兒童及青少年MG（juvenile myasthenia gravis，JMG）患病高達50％，構成第3個發(fā)病高峰；JMG以眼肌型為主，很少向全身型轉化。最新流行病學調(diào)查顯示，我國70-74歲年齡組為高發(fā)人群。近年來，在MG診療方面取得了眾多進展，積累了更多循證醫(yī)學證據(jù)。為此，中國免疫學會神經(jīng)免疫分會基于近5年國內(nèi)外文獻中的最新證據(jù)，參考相關國際指南，反復討論，在對中國MG診治指南（2015）更新修訂的基礎上編寫了本指南。新指南采用MGFA臨床分型替代Osserman分型，旨在對疾病嚴重程度進行量化評估；提出MG亞組分類，指導精準化治療；對治療目標進行了定義；針對胸腺切除，利妥昔單抗、依庫珠單抗等生物制劑的應用，眼肌型MG（ocular MG，OMG）早期免疫抑制治療以及免疫檢查點抑制劑（immune check point inhibitors，ICIs）治療相關MG等方面提出了新的建議。1臨床表現(xiàn)、分型及亞組分類1.1 臨床表現(xiàn)全身骨骼肌均可受累，表現(xiàn)為波動性無力和易疲勞性，癥狀呈“晨輕暮重”，活動后加重、休息后可減輕。眼外肌最易受累，表現(xiàn)為對稱或非對稱性上瞼下垂和/或雙眼復視，是MG最常見的首發(fā)癥狀，見于80％以上的MG患者。面肌受累可致眼瞼閉合無力、鼓腮漏氣、鼻唇溝變淺、苦笑或呈肌病面容。咀嚼肌受累可致咀嚼困難。咽喉肌受累可出現(xiàn)構音障礙、吞咽困難、鼻音、飲水嗆咳及聲音嘶啞等。頸肌受累可出現(xiàn)抬頭困難或不能。肢體無力以近端為著，表現(xiàn)為抬臂、梳頭、上樓梯困難，感覺正常。呼吸肌無力可致呼吸困難。發(fā)病早期可單獨出現(xiàn)眼外肌、咽喉肌或肢體肌肉無力；腦神經(jīng)支配肌肉較脊神經(jīng)支配肌肉更易受累。肌無力常從一組肌群開始，逐漸累及到其他肌群，直到全身肌無力。部分患者短期內(nèi)病情可出現(xiàn)迅速進展，發(fā)生肌無力危象。1.2 美國重癥肌無力基金會（myastheniagravisfoundationofAmerica，MGFA）臨床分型 旨在評估疾病嚴重程度，指導治療及評估預后（表1）。疾病嚴重程度可根據(jù)定量MG評分（quantitative MG score，QMGS）評估（表2）。1.3 MG亞組分類及臨床特點 MG臨床表現(xiàn)具有極大異質(zhì)性，以血清抗體及臨床特點為基礎的亞組分類，對MG個體化治療及預后評估更具指導意義（表3）。1.3.1 OMG：MGFA I型，可發(fā)生于任何年齡階段。我國兒童及JMG以眼肌型為主，很少向全身型轉化。成人發(fā)病的OMG，在眼肌癥狀出現(xiàn)2年內(nèi)容易向全身型轉化，亞裔人群2年自然轉化率為23％-31％，低于西方人群（50％-80％）；合并胸腺瘤、異常重復神經(jīng)電刺激（RNS）結果、AChR抗體陽性、病情嚴重的OMG更易發(fā)生轉化。早期免疫抑制治療減少OMG繼發(fā)轉化，部分兒童及青少年OMG可能會自行緩解。1.3.2 AChR-全身型MG（generalized MG，GMG）：該類患者血清AChR抗體陽性，無影像學懷疑或病理確診的胸腺瘤；依據(jù)發(fā)病年齡可分為早發(fā)型MG（early-onset myasthenia gravis，EOMG）及晚發(fā)型MG（late-onset myasthenia gravis，LOMG）。EOMG是指首次發(fā)病在50歲之前，女性發(fā)病略高于男性，常合并胸腺增生，胸腺切除可獲益，與HLA-DR3、HLA-B8以及其他自身免疫性疾病風險基因相關；LOMG是指首次發(fā)病在50歲以后，男性發(fā)病略高于女性，胸腺萎縮多見，少數(shù)伴胸腺增生的患者胸腺切除可能獲益。1.3.3 MuSK-MG：大約在1％-4％的MG患者血清中可檢測到MuSK抗體，與AChR抗體（IgG1和IgG3）不同，絕大多數(shù)MuSK抗體屬于IgG4亞型，其與AChR-IgG極少同時出現(xiàn)。MuSK-MG受累肌群較局限，以球部、頸部及呼吸肌受累為主，其次為眼外肌、四肢肌，主要表現(xiàn)為球麻痹、面頸肌無力。MuSK-MG與HLA-DQ5相關，通常不伴胸腺異常。1.3.4 LRP4-MG：在1％-5％的MG以及7％-33％的AChR、MuSK抗體陰性MG患者可檢測出LRP4抗體。LRP4-MG的臨床特點尚不完全明確，有研究表明該亞組患者臨床癥狀較輕，部分患者可僅表現(xiàn)為眼外肌受累，很少出現(xiàn)肌無力危象；也有研究發(fā)現(xiàn)，LRP4抗體陽性患者均為GMG，表現(xiàn)為嚴重的肢帶肌無力和/或進行性延髓麻痹。目前研究尚未發(fā)現(xiàn)LRP4-MG伴有胸腺異常。1.3.5 抗體陰性MG：極少部分患者血清無上述可檢測到的抗體，包括AChR、MuSK及LRP4抗體，稱為抗體陰性MG。1.3.6 胸腺瘤相關MG：約占MG患者的10％-15％，屬于副腫瘤綜合征，任何年齡均可發(fā)病，相對發(fā)病高峰在50歲左右。絕大多數(shù)胸腺瘤相關MG可檢測出AChR抗體，除此之外，多合并連接素（Titin）抗體及RyR抗體，胸腺瘤相關MG病情略重，需要更長療程免疫抑制治療。2MG輔助檢查2.1 藥理學檢查甲硫酸新斯的明試驗：成人肌肉注射1.0-1.5mg，同時予以阿托品0.5mg肌肉注射，以消除其M膽堿樣不良反應；兒童可按體重0.02-0.04mg/kg，最大用藥劑量不超1.0mg。注射前可參照MG臨床絕對評分標準，選取肌無力癥狀最明顯的肌群，記錄1次肌力，注射后每10min記錄1次，持續(xù)記錄60min。以改善最顯著時的單項絕對分數(shù)，按照下列公式計算相對評分作為試驗結果判定值。相對評分＝（試驗前該項記錄評分-注射后每次記錄評分）/試驗前該項記錄評分×100％。相對評分≤25％為陰性，25％-60％為可疑陽性，≥60％為陽性。2.2 電生理檢查2.2.1 RNS：采用低頻（2-3Hz）重復電刺激神經(jīng)干，在相應肌肉記錄復合肌肉動作電位（compound muscle action potentials，CMAP）。常規(guī)檢測的神經(jīng)包括面神經(jīng)、副神經(jīng)、腋神經(jīng)和尺神經(jīng)。持續(xù)時間為3s，結果以第4或第5波與第1波的波幅比值進行判斷，波幅衰減10％以上為陽性，稱為波幅遞減。部分患者第4波后波幅不再降低和回升，形成U字樣改變。服用膽堿酯酶抑制劑的患者需停藥12-18h后進行檢查，但需充分考慮病情。與突觸前膜病變鑒別時需要進行高頻RNS（30-50Hz）或者大力收縮后10s觀察CMAP波幅變化，遞增100％以上為異常，稱為波幅遞增。2.2.2 單纖維肌電圖（SFEMG）：使用特殊的單纖維針電極測量同一神經(jīng)肌纖維電位間的間隔是否延長來反映NMJ處的功能，通過測定“顫抖”（Jitter）研究神經(jīng)-肌肉傳遞功能。“顫抖”一般為15-35μs，超過55μs為“顫抖增寬”，一塊肌肉記錄20個“顫抖”中有2個或2個以上大于55μs則為異常。檢測過程中出現(xiàn)阻滯（block）也判定為異常。SFEMG并非常規(guī)的檢測手段，敏感性高。SFEMG不受膽堿酯酶抑制劑影響，主要用于OMG或臨床懷疑MG但RNS未見異常的患者。2.3 血清抗體檢測2.3.1 抗AChR抗體：約50％-60％的OMG、85％-90％的GMG血清中可檢測到AChR抗體。需注意的是AChR抗體檢測結果為陰性時不能排除MG診斷。放射免疫沉淀法（radioimmunoprecipitation assay，RIA）是AChR抗體的標準檢測方法，可進行定量檢測。ELISA法較RIA法敏感性低。2.3.2 抗MuSK抗體：在10％-20％的AChR抗體陰性MG患者血清中可檢測到MuSK抗體，標準檢測方法為RIA或ELISA。2.3.3 抗LRP4抗體：在7％-33％的AChR、MuSK抗體陰性MG患者中可檢測出LRP4抗體。2.3.4 抗橫紋肌抗體：包括抗Titin和RyR抗體。Titin抗體通常采用ELISA法檢測，RyR抗體可采用免疫印跡法或ELISA法檢測。2.4 胸腺影像學檢查約80％左右的MG患者伴有胸腺異常，包括胸腺增生及胸腺瘤。CT為常規(guī)檢測胸腺方法，胸腺瘤檢出率可達94％；MR有助于區(qū)分一些微小胸腺瘤和以軟組織包塊為表現(xiàn)的胸腺增生；必要時可行CT增強掃描；PET-CT有助于區(qū)別胸腺癌和胸腺瘤。2.5 合并其他自身免疫性疾病檢測 MG患者可合并其他自身免疫病，如自身免疫性甲狀腺疾病，最常見的是Graves病，其次為橋本甲狀腺炎。OMG合并自身免疫性甲狀腺疾病比例更高，因此，MG患者需常規(guī)篩查甲狀腺功能及甲狀腺自身抗體、甲狀腺超聲檢查觀察有無彌漫性甲狀腺腫大，以及其他自身免疫性疾病相關抗體檢測。3診斷與鑒別診斷3.1 診斷依據(jù)在具有典型MG臨床特征（波動性肌無力）的基礎上，滿足以下3點中的任意一點即可做出診斷，包括藥理學檢查、電生理學特征以及血清抗AChR等抗體檢測。同時需排除其他疾病。所有確診MG患者需進一步完善胸腺影像學檢查（縱隔CT或MRI），進一步行亞組分類。3.2 鑒別診斷3.2.1 與OMG的鑒別診斷：（1）眼瞼痙攣：發(fā)病年齡較大，表現(xiàn)為過度瞬目動作，可伴有眼部干燥、刺激感（需排除干燥綜合征），可能會出現(xiàn)長時間閉眼，誤認為是上瞼下垂；強光刺激可加重眼瞼痙攣，患者需長期戴墨鏡；觸摸眼角、咳嗽和說話時眼瞼痙攣可得到意外改善。氟哌啶醇、阿立哌唑或者氯硝西泮治療有效。（2）Miller-Fisher綜合征：屬于Guillain-Barré綜合征變異型，表現(xiàn)為急性眼外肌麻痹、共濟失調(diào)和腱反射消失，也可表現(xiàn)為單純的眼外肌麻痹型，易誤診為MG；肌電圖檢查示神經(jīng)傳導速度減慢，腦脊液檢查可見蛋白-細胞分離現(xiàn)象，部分患者血清可檢測出抗GQ1b抗體或GT1a抗體。（3）慢性進行性眼外肌麻痹（chronic progressive external ophthalmoplegia，CPEO）或Kearn-Sayre綜合征（KSS）：屬于線粒體腦肌病，CPEO表現(xiàn)為雙側進展性無波動性眼瞼下垂、眼外肌麻痹，可伴近端肢體無力。若同時合并視網(wǎng)膜色素變性、小腦萎縮以及心臟傳導阻滯，即為KSS綜合征。肌電圖檢查示肌源性損害，少數(shù)患者可伴有周圍神經(jīng)傳導速度減慢。血乳酸輕度增高，肌肉活檢和基因檢查有助于確診。（4）眼咽型肌營養(yǎng)不良（oculopharyngeal muscular dystrophy）：為常染色體顯性遺傳，存在家族史；表現(xiàn)為老年起病的無波動性對稱性眼瞼下垂，斜視明顯，但無復視，逐漸出現(xiàn)吞咽困難、構音障礙。肌電圖檢查提示肌源性損害。血清肌酶多正常或輕度增高，肌肉活檢和基因檢測有助于診斷。（5）腦干病變：包括腦干缺血性卒中、腫瘤、副腫瘤綜合征、Wernicke腦病、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病、Bickerstaff腦干腦炎及其他感染性腦炎，均可以急性雙瞼下垂為首發(fā)癥狀，易于與MG混淆，結合病史、頭顱MRI以及特異性抗體檢測有助于明確診斷。（6）眶內(nèi)占位病變：如眶內(nèi)腫瘤、膿腫或炎性假瘤等，可表現(xiàn)為眼外肌麻痹并伴結膜充血、眼球突出、眼瞼水腫。眼眶MRI、CT或超聲檢查有助于診斷。（7）腦神經(jīng)麻痹（III、IV、VI）：一側海綿竇感染、腫瘤、非特異性炎癥、頸內(nèi)動脈海綿竇瘺均可表現(xiàn)為單側眼瞼下垂、眼外肌麻痹伴疼痛，頭顱MRI及腦脊液檢查有助于鑒別診斷。此外，糖尿病也可引起單純動眼神經(jīng)或外展神經(jīng)麻痹。（8）Graves眼?。簩儆谧陨砻庖咝约谞钕偌膊。憩F(xiàn)為自限性眼外肌無力、眼瞼退縮，不伴眼瞼下垂。眼眶CT或MRI檢查顯示眼外肌腫脹，甲狀腺功能亢進或減退，抗甲狀腺球蛋白抗體、抗甲狀腺微粒體抗體或抗促甲狀腺激素受體抗體陽性。（9）先天性肌無力綜合征（congenital myasthenic syndromes，CMS）：是一組罕見的由編碼NMJ結構及功能蛋白的基因突變所致NMJ傳遞障礙的遺傳性疾病，依據(jù)突變基因編碼蛋白在NMJ的分布，CMS可分為突觸前、突觸以及突觸后突變。CMS臨床表現(xiàn)異質(zhì)性很大，極易被誤診為抗體陰性的MG、線粒體肌病等。多在出生時、嬰幼兒期出現(xiàn)眼瞼下垂、睜眼困難、喂養(yǎng)困難及運動發(fā)育遲滯等癥狀。青春期逐漸出現(xiàn)眼球固定，與MG在臨床及電生理表現(xiàn)類似，鑒別主要依靠血清學抗體檢測及全外顯子測序。3.2.2 與GMG的鑒別診斷：（1）Lambert-Eaton肌無力綜合征（LEMS）：是免疫介導的累及NMJ突觸前膜電壓門控鈣通道（voltage-gated calcium channel，VGCC）的疾病，屬于神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征，多繼發(fā)于小細胞肺癌，也可繼發(fā)于其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。臨床表現(xiàn)：四肢近端對稱性無力，腱反射減低，以口干為突出表現(xiàn)的自主神經(jīng)癥狀，極少出現(xiàn)眼外肌受累，腱反射在運動后可短暫恢復，其他自主神經(jīng)癥狀如便秘、性功能障礙、出汗異常較少見。RNS為低頻刺激（2-3Hz）出現(xiàn)CMAP波幅遞減大于10％；高頻刺激（20-50Hz）或者大力收縮后10sCMAP波幅遞增大于60％或100％。血清VGCC抗體多呈陽性，合并小細胞肺癌的LEMS可同時出現(xiàn)SOX-1抗體陽性。（2）運動神經(jīng)元?。ㄟM行性延髓麻痹）：尤其需與MuSK-MG相鑒別，患者均以延髓癥狀為突出表現(xiàn)，進行性延髓麻痹可出現(xiàn)上運動神經(jīng)元損害證據(jù)；若患者病程較長，病程中出現(xiàn)眼瞼下垂及復視，缺乏上運動神經(jīng)元損害的證據(jù)，需警惕有無MuSK-MG的可能，建議行MuSK抗體檢測。（3）CMS：CMS臨床表現(xiàn)異質(zhì)性大，DOK7、RAPSN、CHAT以及GFPT1突變所致CMS幾乎不出現(xiàn)眼外肌麻痹。GFPT1突變所致CMS可表現(xiàn)為四肢肌易疲勞，肌活檢可見管聚集或空泡樣改變，GMPPB突變所致CMS血清肌酶明顯升高，肌活檢提示為肌營養(yǎng)不良樣改變；CMS肌電圖可表現(xiàn)為肌源性損害。因此，肌肉活檢及高通量全外顯子測序有助于確診。（4）肉毒中毒：由肉毒桿菌毒素累及NMJ突觸前膜所致，表現(xiàn)為眼外肌麻痹以及吞咽、構音、咀嚼無力，肢體對稱性弛緩性癱瘓，可累及呼吸肌。若為食物肉毒毒素中毒，在肌無力之前可出現(xiàn)嚴重惡心、嘔吐。瞳孔擴大和對光反射遲鈍、四肢腱反射消失、突出的自主神經(jīng)癥狀有助于將肉毒中毒與MG鑒別。電生理檢查結果與LEMS相似：低頻RNS可見波幅遞減，高頻RNS波幅增高或無反應，取決于中毒程度。對血清、糞便及食物進行肉毒桿菌分離及毒素鑒定可明確診斷。（5）Guillain-Barré綜合征：為免疫介導的急性炎性脫髓鞘性周圍神經(jīng)病，表現(xiàn)為弛緩性肢體無力，感覺喪失、腱反射減低或消失。肌電圖示運動感覺神經(jīng)傳導末端潛伏期延長，傳導速度減慢，傳導波幅降低；腦脊液檢查可見蛋白-細胞分離現(xiàn)象。咽頸臂叢型Guillain-Barré綜合征（PCB）以球麻痹、抬頸及雙上肢近端無力為主要表現(xiàn)，易誤診為MG，尤其是MuSK-MG。PCB多有前驅(qū)感染病史，查體可見雙上肢腱反射減低或消失，腦脊液可出現(xiàn)蛋白-細胞分離現(xiàn)象，血清抗GT1a抗體可呈陽性，與Fisher綜合征共病時，GQ1b抗體也可呈陽性。（6）慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)?。好庖呓閷У穆赃\動感覺周圍神經(jīng)病，表現(xiàn)為弛緩性四肢無力，套式感覺減退，腱反射減低或消失。肌電圖示運動、感覺神經(jīng)傳導速度減慢，波幅降低和傳導阻滯。腦脊液可見蛋白-細胞分離現(xiàn)象，周圍神經(jīng)活檢有助于診斷。（7）炎性肌病：多種原因?qū)е碌墓趋兰￠g質(zhì)性炎性病變，表現(xiàn)為進行性加重的弛緩性四肢無力和疼痛。肌電圖示肌源性損害。血肌酶明顯升高、肌肉活檢有助于診斷。糖皮質(zhì)激素治療有效。（8）代謝性肌病：如肌肉代謝酶、脂質(zhì)代謝或線粒體受損所致肌肉疾病表現(xiàn)為弛緩性四肢無力，不能耐受疲勞，腱反射減低或消失，伴有其他器官損害。肌電圖示肌源性損害。血肌酶正常或輕微升高。肌活檢及基因檢測有助于診斷。4MG治療4.1 治療目標及相關定義4.1.1 治療目標：依據(jù)MGFA對MG干預后狀態(tài)（post-intervention status）的分級（表4），達到微小狀態(tài)（minimal manifestation status，MMS）或更好，治療相關副作用（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）≤1級。4.1.2 相關定義：（1）MMS：沒有任何因肌無力引起的功能受限，經(jīng)專業(yè)的神經(jīng)肌病醫(yī)生檢查可發(fā)現(xiàn)某些肌肉無力。（2）CTCAE1級：該治療未引起臨床癥狀或癥狀輕微，不需要干預。（3）危象前狀態(tài)（impending myasthenic crisis）：MG病情快速惡化，依據(jù)臨床醫(yī)生的經(jīng)驗判斷，數(shù)天或數(shù)周內(nèi)可能發(fā)生肌無力危象（manifest myasthenic crisis）。危象前狀態(tài)的及時識別、干預可避免肌無力危象的發(fā)生。（4）肌無力危象：MG病情快速惡化，需要立即開放氣道，輔助通氣；或者MGFA分型為V型。（5）難治性MG（refractory MG）：對于難治性MG尚無統(tǒng)一的標準，基于現(xiàn)有研究證據(jù)定義為：傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素或者至少2種免疫抑制劑（足量、足療程）治療無效，干預后狀態(tài)為無變化或者加重；不能耐受免疫抑制劑的副作用或有免疫抑制劑使用禁忌證，需要反復給予IVIG或者PE以緩解病情；或病程中反復出現(xiàn)肌無力危象。4.2 急性加重期治療IVIG與PE主要用于病情快速進展、危及生命的情況，如肌無力危象、嚴重的球麻痹所致吞咽困難、肌無力患者胸腺切除術前和圍手術期治療，可使絕大部分患者的病情得到快速緩解。為達到持續(xù)緩解，可同時啟動免疫抑制治療（非激素類免疫抑制劑），因激素早期可一過性加重病情，甚至誘發(fā)肌無力危象，于IVIG與PE使用后癥狀穩(wěn)定時添加激素治療。IVIG多于使用后5-10d左右起效，作用可持續(xù)2個月左右。在穩(wěn)定的中、重度MG患者中重復使用并不能增加療效或減少糖皮質(zhì)激素的用量。（1）IVIG使用方法：按體重400mg/（kg·d）靜脈注射5d。副作用包括頭痛、無菌性腦膜炎、流感樣癥狀和腎功能損害等，伴有腎功能損害的患者禁用。（2）PE使用方法：劑量為1.0-1.5倍總血漿容量，在10-14d內(nèi)進行3-6次置換，置換液可用健康人血漿或白蛋白。多于首次或第2次PE后2d左右起效，作用可持續(xù)1-2個月。副作用包括血鈣降低、低血壓、繼發(fā)性感染和出血等。伴有感染的患者慎用PE，宜在感染控制后使用；如PE期間發(fā)生感染則要積極控制感染，并根據(jù)病情決定是否繼續(xù)進行PE。IVIG與PE在嚴重MG中的療效相當，但需注意的是使用IVIG治療后4周內(nèi)不建議進行PE，這可能影響IVIG的效果。IVIG在輕型MG或OMG患者中的療效不確定，對于MuSK-MG，推薦使用PE。此外，IVIG還可用于難治性MG或者免疫抑制劑治療有禁忌的MG患者。4.3 藥物治療4.3.1 膽堿酯酶抑制劑——癥狀性治療：最常用的是溴吡斯的明，其是治療所有類型MG的一線藥物，可緩解、改善絕大部分MG患者的臨床癥狀。溴吡斯的明應當作為MG患者初始治療的首選藥物，依據(jù)病情與激素及其他非激素類免疫抑制聯(lián)合使用。用法：一般成年人服用溴吡斯的明的首次劑量為60mg（兒童根據(jù)具體年齡使用），口服，3-4次/d，全天最大劑量不超過480mg。應根據(jù)MG患者對溴吡斯的明的敏感程度進行溴吡斯的明劑量的個體化應用，達到治療目標時可逐漸減量或停藥。溴吡斯的明的副作用包括惡心、流涎、腹痛、腹瀉、心動過緩及出汗增多等。妊娠期使用溴吡斯的明是安全有效的。4.3.2 免疫抑制治療：免疫抑制藥物包括糖皮質(zhì)激素和其他口服非激素類免疫抑制劑，如硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）、他克莫司（tacrolimus，F(xiàn)K-506）、嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）、環(huán)孢素、甲氨蝶呤（methotrexate）及環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide）。非激素類免疫抑制劑在糖皮質(zhì)激素減量以及預防MG復發(fā)中發(fā)揮重要作用。值得注意的是：目前尚無臨床研究比較不同非激素類免疫抑制劑的療效，因此，藥物選擇尚無統(tǒng)一標準，更多依賴于臨床醫(yī)生的經(jīng)驗。（1）糖皮質(zhì)激素：目前仍為治療MG的一線藥物，可使70％-80％的患者癥狀得到明顯改善。主要為口服醋酸潑尼松以及甲潑尼龍。醋酸潑尼松按體重0.5-1.0mg/（kg·d）清晨頓服，最大劑量不超過100mg/d（糖皮質(zhì)激素劑量換算關系為：5mg醋酸潑尼松＝4mg甲潑尼龍），一般2周內(nèi)起效，6-8周效果最為顯著。75％輕-中度MG對200mg潑尼松具有很好反應，以20mg起始，每5-7d遞增10mg，至目標劑量。達到治療目標后，維持6-8周后逐漸減量，每2-4周減5-10mg，至20mg后每4-8周減5mg，酌情隔日口服最低有效劑量，過快減量可致病情復發(fā)。為避免口服大劑量激素，治療初期與其他非激素類口服免疫抑制劑聯(lián)用，可更快達到治療目標。使用糖皮質(zhì)激素期間必須嚴密觀察病情變化，約40％-50％的患者在服藥2-3周內(nèi)癥狀一過性加重并有可能誘發(fā)肌無力危象，尤其是晚發(fā)型、病情嚴重或球部癥狀明顯的患者，使用糖皮質(zhì)激素早期更容易出現(xiàn)癥狀加重，因此，對上述患者應慎用糖皮質(zhì)激素，可先使用IVIG或PE使病情穩(wěn)定后再使用糖皮質(zhì)激素，并做好開放氣道的準備。長期服用糖皮質(zhì)激素可引起食量增加、體重增加、向心性肥胖、血壓升高、血糖升高、白內(nèi)障、青光眼、內(nèi)分泌功能紊亂、精神障礙、骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死、消化道癥狀等，應引起高度重視。及時補充鈣劑和雙磷酸鹽類藥物可預防或減輕骨質(zhì)疏松，使用抑酸類藥物可預防胃腸道并發(fā)癥。（2）AZA：與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，有助于激素減量以及防止疾病復發(fā)，作為GMG及部分OMG的一線用藥。AZA起效較慢，多于服藥后3-6個月起效，1-2年后可達全效，可使70％-90％的MG患者癥狀得到明顯改善。使用方法：從小劑量開始，50mg/d，每隔2-4周增加50mg，至有效治療劑量為止[兒童按體重1-2mg/（kg·d），成人2-3mg/（kg·d），分2-3次口服]。如無嚴重或/和不可耐受的不良反應，可長期服用。主要副作用包括骨髓抑制（白細胞減少、貧血、血小板減少）、肝功損害、脫發(fā)、流感樣癥狀及消化道癥狀等，多發(fā)生在啟動治療的6周左右。硫代嘌呤甲基轉移酶（thiopurine methyltransferase）表型或基因型檢測可預測服用AZA過程中白細胞減少的風險。長期服用AZA，應密切監(jiān)測血常規(guī)和肝腎功能，服藥第1個月，每周監(jiān)測血常規(guī)及肝腎功能；服藥后前6個月，應每個月監(jiān)測血常規(guī)及肝腎功能；此后每3個月監(jiān)測血常規(guī)及肝腎功能。若白細胞計數(shù)低于4.0×10^9/L，應將AZA減量；若白細胞計數(shù)低于3.0×10^9/L或肝功能檢測指標為正常值上限的3倍，應立即停藥。（3）他克莫司：與環(huán)孢素作用機制相似，通過抑制鈣神經(jīng)素發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，耐受性較好，腎毒性小。他克莫司適用于不能耐受激素和其他免疫抑制劑副作用或?qū)ζ浏熜Р畹腗G患者，特別是RyR抗體陽性者。他克莫司起效快，一般2周左右起效，療效呈劑量依賴性。使用方法：3.0mg/d，分2次空腹口服，或按體重0.05-0.10mg/（kg·d）。建議：可于服藥或者調(diào)整藥物劑量3-4d后篩查血藥濃度，理想谷濃度為2-9ng/mL。研究表明，他克莫司谷濃度≥4.8ng/mL，92％的患者可達到MMS或更好狀態(tài)。主要副作用包括血糖升高、血鎂降低、震顫、肝腎功損害以及罕見的骨髓抑制。（4）MMF：作用機制同AZA，更安全，耐受性好，長期使用可使大多數(shù)患者達到MMS或更好狀態(tài)。使用方法：起始劑量0.5-1.0g/d，分2次口服；維持劑量1.0-1.5g/d，癥狀穩(wěn)定后每年減量不超過500mg/d，突然停藥或快速減量可導致病情復發(fā)及惡化。MMF不可與AZA同時使用。常見不良反應為惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等胃腸道反應，白細胞減低，泌尿系統(tǒng)感染及病毒感染等。用藥后的前6個月，每個月監(jiān)測血常規(guī)及肝腎功，此后每3個月監(jiān)測血常規(guī)及肝腎功能。MMF具有致畸性，備孕或懷孕婦女禁用。（5）環(huán)孢素：通過干擾鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶信號，抑制包括白細胞介素2（IL-2）和γ干擾素在內(nèi)的促炎細胞因子分泌，從而發(fā)揮免疫抑制作用。3-6個月起效，用于對激素及AZA療效差或不能耐受其副作用的患者。環(huán)孢素早期與激素聯(lián)合使用，可顯著改善肌無力癥狀，并降低血中AChR抗體滴度，但腎毒性較大。使用方法：按體重2-4mg/（kg·d）口服，使用過程中應監(jiān)測血漿環(huán)孢素藥物濃度，推薦血藥濃度為100-150ng/mL，并根據(jù)濃度調(diào)整環(huán)孢素劑量。主要副作用包括腎功損害、血壓升高、震顫、牙齦增生、肌痛和流感樣癥狀等。服藥期間至少每個月監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能1次，嚴密監(jiān)測血壓。因環(huán)孢素腎毒性較大以及和其他藥物之間存在相互作用，不作為首選推薦。（6）環(huán)磷酰胺：用于其他免疫抑制劑治療無效的難治性及伴胸腺瘤的MG。與激素聯(lián)合使用可顯著改善肌無力癥狀，并在6-12個月時使激素用量減少。使用方法：成人靜脈滴注400-800mg/周，或分2次口服，100mg/d，直至總量10-20g，個別患者需要服用到30g；兒童按體重3-5mg/（kg·d）分2次口服（不大于100mg），好轉后減量，2mg/（kg·d）。兒童應慎用。副作用包括白細胞減少、脫發(fā)、惡心、嘔吐、腹瀉、出血性膀胱炎、骨髓抑制、致畸以及遠期腫瘤風險等。每次使用前均需要復查血常規(guī)和肝腎功能。（7）甲氨蝶呤：作為三線用藥，用于其他免疫抑制劑治療無效的難治性或伴胸腺瘤的MG。使用用法：口服，每周10mg起始，逐步加量至20mg/周，如不能耐受口服制劑產(chǎn)生的消化道不良反應，也可選擇肌肉注射制劑，一般肌肉注射可使患者耐受更高的劑量。副作用包括胃腸道反應及肝功能異常，可伴發(fā)口腔炎、皮疹、肺纖維化、白細胞減低。治療時需同時添加葉酸1mg/d預防口腔炎，并應密切關注骨髓抑制及肝功損害等副作用。甲氨蝶呤有生殖致畸性，懷孕或備孕婦女禁用。4.4 靶向生物制劑 目前臨床上用于MG治療的靶向生物制劑包括已經(jīng)被美國食品和藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準使用的靶向補體的依庫珠單抗（eculizumab），以及適應證外用藥的靶向B細胞的利妥昔單抗（rituximab，RTX）。此外，一些靶向免疫系統(tǒng)不同組分的生物制劑仍在臨床前研究，如靶向B細胞激活因子（B lymphocyte stimulating factor，BLyS）的Belimumab以及靶向FcRn的Efgartigimod等。4.4.1 靶向B細胞治療：RTX為人鼠嵌合的單克隆抗體，通過靶向B細胞膜分子CD20實現(xiàn)特異性清除B細胞，用于對激素和免疫抑制劑療效差的難治性GMG，特別是MuSK-MG，對部分AChR-MG有效。RTX用藥方案目前尚無統(tǒng)一標準，通常為誘導治療序貫維持治療。臨床推薦誘導方案包括標準方案及低劑量方案。（1）標準方案：誘導劑量按體表面積375mg/m2，間隔1周給藥1次，連續(xù)給藥4周，序貫給藥1g，間隔2周治療1次，共2次；（2）低劑量方案包括：按體表面積375mg/m2，間隔2周給藥1次，共2次或100+500mg單次治療。維持劑量為按體表面積375-750mg/m2。通常在給藥后第4周，患者外周血B細胞比例可降至0，1次給藥為1個循環(huán)，作用可維持6個月，6個月后B細胞開始爬升。維持治療更多為經(jīng)驗性治療，有醫(yī)生建議臨床復發(fā)時追加RTX治療，也有醫(yī)生建議每隔6個月給予一次RTX治療。CD27+記憶B細胞的監(jiān)測有助于判斷疾病復發(fā)以及指導RTX追加給藥。RTX主要副作用包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、支氣管痙攣、白細胞減少、血小板減少和進行性多灶性白質(zhì)腦病等。4.4.2 補體抑制劑：補體在AChR-MG發(fā)病中發(fā)揮著重要作用。依庫珠單抗為靶向補體級聯(lián)反應的關鍵組分補體C5的人源化單克隆抗體，可有效抑制C5激活。一項關于依庫珠單抗在MG有效性及安全性的III期臨床研究（REGAIN identifier：NCT01997229）以及其開放性擴展研究顯示：依庫珠單抗對其他免疫抑制治療無效的AChR抗體陽性GMG（AChR-GMG）有顯著療效，56％的患者可達到MMS或藥物緩解。2017年FDA批準依庫珠單抗用于AChR-GMG成年患者的治療，其價格昂貴，建議用于中重度、難治性MG。Zilucoplan為另一類靶向補體C5的大環(huán)肽類新型抑制劑，可特異性結合C5，阻止C5裂解為C5a和C5b，同時可阻止C5b和C6的結合，雙重作用可有效阻止補體級聯(lián)反應。與依庫珠單抗不同的是，Zilucoplan是一種可以自我給藥的皮下注射制劑。研究表明（NCT03315130）Zilucoplan可使中重度AChR-GMG癥狀得到快速且持續(xù)的緩解。4.4.3 其他生物制劑：（1）Belimumab：以BLyS為靶點的人源化IgG1-λ單克隆抗體，BLyS在B細胞激活、成熟及存活中發(fā)揮關鍵作用。Belimumab能夠清除所有的漿細胞、激活B細胞及天然B細胞，但不能清除記憶B細胞。一項觀察Belimumab在AChR-MG或MuSK-MG有效性的二期、隨機雙盲安慰劑對照研究（NCT01480596）結果顯示，接受Belimumab治療組在12-24周癥狀達到持續(xù)緩解的比例較安慰劑組更高。（2）Efgartigimod（ARGX-113）：靶向FcRn的抗體片段，其與FcRn的親和力超過正常IgG抗體的Fc部分，Efgartigimod通過與FcRn結合阻斷IgG循環(huán)，導致引起自身免疫疾病IgG抗體的快速消耗。Efgartigimod在MG治療中的二期臨床試驗已經(jīng)完成，與安慰劑比較，Efgartigimod可明顯改善MG臨床癥狀（NCT02965573）；關鍵性III期臨床試驗（ADAPT）結果顯示，67.7％接受Efgartigimod治療的AChR-GMG患者達到治療終點（NCT03669588）。4.5 胸腺切除4.5.1 伴胸腺瘤MG：合并胸腺瘤的MG應盡早行胸腺切除手術，經(jīng)胸骨正中入路擴大胸腺切除已成為治療胸腺瘤及合并胸腺增生MG的標準手術方式。擴大胸腺切除指的是在不損傷喉神經(jīng)、左側迷走神經(jīng)及膈神經(jīng)的前提下，安全切除腫瘤及異位的胸腺組織。異位胸腺組織大多數(shù)存在于前縱隔脂肪中，除此之外，還包括位于包膜、側甲及橫膈膜的脂肪組織。4.5.2 非胸腺瘤OMG：對其他治療無效的OMG患者可行胸腺切除，據(jù)報道緩解率為6％-50％。一項研究回顧性分析了110例行胸腺切除的OMG患者，中位隨訪33.5個月，84.6％的患者達到了完全緩解；一項薈萃分析顯示，非胸腺瘤OMG可從胸腺切除獲益，該療效需多中心隨機對照研究進一步證實。4.5.3 非胸腺瘤GMG：針對非胸腺瘤AChR-GMG，推薦在疾病早期行胸腺切除，可減少其他免疫抑制劑使用。一項首個全球多中心隨機對照研究（MGTX）發(fā)現(xiàn)，胸腺切除可長期改善AChR-GMG的臨床癥狀，有助于激素減量和減少合并使用AZA等免疫抑制劑。MuSK-MG不推薦行胸腺切除。胸腺切除起效時間為6-24個月不等。部分MG患者經(jīng)胸腺切除后可完全治愈，也有部分MG患者胸腺切除仍需長期免疫抑制治療。胸腺切除方式包括經(jīng)典的經(jīng)胸骨正中胸腺切除以及近年來廣泛應用的微創(chuàng)手術切除胸腺，如電視輔助胸腔鏡（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）及“達芬奇”系統(tǒng)機器人。微創(chuàng)手術已成為胸腺切除的主流術式，與開胸手術相比，微創(chuàng)手術創(chuàng)傷小，住院時間短，止痛藥物使用少，創(chuàng)口外觀處理效果更美觀。目前尚無這兩種術式的隨機對照比較研究。胸腺切除需在患者病情相對穩(wěn)定，能夠耐受手術的情況下進行。若癥狀嚴重，除非懷疑高度惡性胸腺瘤者外，可先給予相應治療，待病情穩(wěn)定后再行手術，有助于減少、防止術后肌無力危象的發(fā)生。4.6 自體造血干細胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplant，AHSCT） AHSCT在MG中的研究僅為小樣本病例報道。國內(nèi)有學者使用體外純化的自體外周血CD34＋細胞移植治療5例難治性MG，結果顯示患者遠期療效好，耐受性良好。一項單中心研究對7例行AHSCT治療的難治性MG進行長達12年隨訪，所有患者均不需要服用任何藥物，達到完全緩解。AHSCT有望成為MG治療的重要手段之一，尤其是難治、復發(fā)MG患者。4.7 其他治療 對于眼瞼下垂者，可采用眼瞼支架或膠帶（eyelid crutches/tape），或通過手術來改善。眼肌手術對長期固定性斜視可能有效。4.8 不同類型MG患者的治療4.8.1 兒童及JMG：中國JMG以眼肌型多見，并可自發(fā)緩解。因此，JMG以溴吡斯的明治療為主，不能達到治療目標時可添加激素及其他非激素類口服免疫抑制劑。激素具有抑制生長發(fā)育的副作用，應避免長期使用，若需要長期使用，必須采用最低有效劑量維持以減少不良反應。小劑量糖皮質(zhì)激素（按體重0.25mg/kg）可有效緩解臨床癥狀，且無相關治療副作用。JMG可定期應用PE或者IVIG，作為免疫抑制劑的替代選擇。胸腺切除在JMG治療中證據(jù)不足，不作為常規(guī)推薦。4.8.2 MG合并妊娠：（1）計劃妊娠：如計劃妊娠，應避免使用甲氨蝶呤和MMF等有致畸性的藥物，若正在使用上述藥物時，建議停藥后方可妊娠。（2）孕期：MG患者懷孕后對癥狀有何影響目前尚無明確定論。多數(shù)患者的病情不會加重，也不會影響分娩的時間和方式。溴吡斯的明仍為妊娠期的一線用藥，不推薦靜脈使用膽堿酯酶抑制劑，可誘發(fā)子宮收縮；激素相對安全，可以服用；盡管研究證實AZA相對安全，但也有一小部分專家不推薦妊娠期使用AZA。妊娠子癇不推薦使用硫酸鎂，因其可阻斷NMJ，推薦使用巴比妥類藥物。（3）分娩：提倡自然分娩；肌無力母親分娩的新生兒可出現(xiàn)短暫性肌無力，應嚴密觀察，一旦發(fā)生立即轉移至新生兒監(jiān)護室。4.8.3 成人OMG：成人OMG，尤其是晚發(fā)型、合并胸腺瘤、AChR抗體陽性及RNS異常的患者，推薦早期使用激素及免疫抑制劑。盡管目前尚無隨機對照研究的證據(jù)，但多項回顧性研究及薈萃分析結果表明，早期使用潑尼松及其他免疫抑制劑不僅可改善眼肌無力癥狀，還可防止OMG繼發(fā)全身化。4.8.4 成人GMG：激素和免疫抑制劑聯(lián)合使用為成人GMG的一線治療。伴有胸腺異常，如胸腺瘤或胸腺增生，應早期行胸腺切除。4.8.5 難治性MG：可使用RTX、依庫珠單抗或者大劑量環(huán)磷酰胺治療，也可嘗試胸腺切除及AHSCT。4.8.6 MuSK-MG：MuSK-MG與AChR-MG在發(fā)病機制和臨床表現(xiàn)均不同，MuSK-MG對激素反應好，急性期PE可迅速緩解肌無力癥狀，多項回顧性研究證實RTX可顯著改善MuSK-MG的臨床癥狀，延長復發(fā)時間以及降低激素用量。MuSK-MG不推薦胸腺切除。4.8.7 危象前狀態(tài)或肌無力危象：患者一旦確診為危象前狀態(tài)或肌無力危象，應積極給予快速起效治療（IVIG或PE），同時評估其呼吸功能，監(jiān)測動脈血氣，并進一步判斷肌無力危象的類型（表5）。一旦出現(xiàn)呼吸衰竭（I型或II型），應及時氣管插管，正壓通氣。篩查危象誘因，如是否由感染、手術或使用加重肌無力的藥物所致，并積極采取相應控制措施（如控制感染、停用加重病情的藥物等）。若為肌無力危象，酌情增加膽堿酯酶抑制劑劑量，直到安全劑量范圍內(nèi)（全天量小于480mg）肌無力癥狀改善滿意為止，不主張靜脈給予膽堿酯酶抑制劑，可增加呼吸道分泌物，導致氣道管理困難；若為膽堿能危象，應停用膽堿酯酶抑制劑，酌情使用阿托品，一般5-7d后再次使用，從小劑量開始逐漸加量，目前膽堿能危象已很少見。機械通氣的患者需加強氣道護理，定時翻身、拍背、吸痰及霧化，積極控制肺部感染，逐步調(diào)整呼吸機模式，盡早脫離呼吸機。4.8.8 ICIs相關MG（ICIs-MG）：在使用ICIs治療腫瘤的同時，引起既往MG病情加重或復發(fā)，以及ICIs治療后新發(fā)的MG，可以同時合并肌炎及心肌炎。ICIs主要通過激活并促進T細胞抗腫瘤免疫，從而殺傷腫瘤細胞。ICIs包括細胞毒T淋巴細胞抗原4（CTLA-4）抑制劑（ipilimumab等）、程序性死亡受體1（PD-1）及其程序性死亡配體1（PD-L1）抑制劑（nivolumab、pembrolizumab等）。ICIs-MG病情較重，肌無力危象發(fā)生率高。需要更積極治療，推薦大劑量甲強龍沖擊聯(lián)合IVIG或PE，是否需要停用ICIs需根據(jù)腫瘤治療情況。4.9 MG患者合并其他疾病 MG患者可合并Graves病、多發(fā)性肌炎、多發(fā)性硬化、干燥綜合征、周期性麻痹、Hashimoto病、類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、Guillain-Barré綜合征、再生障礙性貧血等疾病，部分患者還可能累及心肌，表現(xiàn)為心電圖異常、心律失常等。因此，在積極治療MG的同時，還要兼顧可能合并的其他疾病。4.10 治療MG過程中需注意的事項MG患者慎用的藥物包括：部分激素類藥物、部分抗感染藥物（如氨基糖甙類抗生素等以及兩性霉素等抗真菌藥物）、部分心血管藥物（如利多卡因、奎尼丁、β-受體阻滯劑、維拉帕米等）、部分抗癲癇藥物（如苯妥英鈉、乙琥胺等）、部分抗精神病藥物（如氯丙嗪、碳酸鋰、地西泮、氯硝西泮等）、部分麻醉藥物（如嗎啡、哌替啶等）、部分抗風濕藥物（如青霉胺、氯喹等）。其他注意事項包括：禁用肥皂水灌腸；注意休息、保暖；避免勞累、受涼、感冒、情緒波動等。隨著免疫抑制治療在MG的廣泛應用，絕大部分患者預后得到了明顯改善，肌無力危象發(fā)生率和死亡率明顯降低。許多靶向免疫系統(tǒng)不同組分的生物制劑，如靶向B細胞和補體的單克隆抗體，使少數(shù)難治性MG的病情得到有效控制。胸腺切除在非胸腺瘤AChR-GMG治療中獲得了更多研究證據(jù)的支持，將成為此類患者的治療選擇之一。早期免疫抑制治療可防止OMG繼發(fā)全身化，有望成為高轉化風險OMG的標準化治療?？傊?，MG臨床表現(xiàn)具有很大異質(zhì)性，在臨床實踐中，需考慮患者的發(fā)病年齡、疾病嚴重程度、是否合并胸腺瘤、血清學特點、治療并發(fā)癥以及治療費用等，盡量做到安全、有效、精準化治療。指南/共識制定專家委員會成員（按姓氏拼音順序排列）安中平（天津市腦系科?？漆t(yī)院）；卜碧濤（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院）；常婷（空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院）；陳向軍（復旦大學附屬華山醫(yī)院）；程琦（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院）；楚蘭（貴陽醫(yī)學院附屬醫(yī)院）；董會卿（首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院）；杜彥輝（寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院）；段瑞生[山東第一醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院（山東省千佛山醫(yī)院）]；方樹友（鄭州大學附屬第一醫(yī)院）；高聰（廣州醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院）；高楓（北京大學第一醫(yī)院）；管陽太（上海交通大學附屬仁濟醫(yī)院）；郭力（河北醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院）；侯熙德（南京醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院）；胡學強（中山大學附屬第三醫(yī)院）；黃德暉（解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心）；李海峰（首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院）；李宏增（空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院）；李澤宇（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院）；李柱一（空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院）；廖小平（海南醫(yī)學院）；劉廣志（首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院）；劉衛(wèi)彬（中山大學第一附屬醫(yī)院）；莫雪安（廣西醫(yī)科大學神經(jīng)病學研究所）；戚曉昆（解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學中心）；秦新月（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院）；邱偉（中山大學附屬第三醫(yī)院）；施福東（天津醫(yī)科大學總醫(yī)院）；檀國軍（河北醫(yī)科大學附屬二院）；汪鴻浩（南方醫(yī)科大學附屬南方醫(yī)院）；王化冰（首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院）；王佳偉（首都醫(yī)科大學附屬同仁醫(yī)院）；王津存（空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院）；王麗華（哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院）；王滿俠（蘭州大學第二醫(yī)院）；王維治（哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院）；魏東寧（解放軍309醫(yī)院）；吳衛(wèi)平（解放軍總醫(yī)院）；吳曉牧（江西省人民醫(yī)院）；肖保國（復旦大學神經(jīng)病學研究所）；徐雁（北京協(xié)和醫(yī)院）；許賢豪（北京醫(yī)院）；張華（北京醫(yī)院）；張美妮（山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院）；張星虎（首都醫(yī)科大學附屬天壇醫(yī)院）；張旭（溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院）；趙玉武（上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院）；周紅雨（四川大學華西醫(yī)院）；周文斌（中南大學湘雅醫(yī)院）中國神經(jīng)免疫學和神經(jīng)病學雜志 2021年1月第28卷第1期作者：中國免疫學會神經(jīng)免疫分會（常婷 執(zhí)筆）2021年06月11日6280
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謝丹紅主任醫(yī)師 中山大學附屬第五醫(yī)院 內(nèi)分泌科 病例一 患兒，女，10歲，澳門人。因重癥肌無力半年余，多方治療無效經(jīng)朋友介紹來我處就診，經(jīng)檢查，甲功明顯異常，甲狀腺球蛋白抗體，甲狀腺過氧化物酶抗體，促甲狀腺受體抗體非常高，診斷為橋本氏病伴重癥肌無力。采取中西結合辦法綜合治療，用藥一月后自覺癥狀明顯好轉，各項指標恢復，眼瞼下垂糾正?；純杭覍賹ξ以旱尼t(yī)護工作十分滿意，非常感謝林紅護士長及國際醫(yī)療部優(yōu)秀的隨訪護理團隊。附治療前后照片對照。 重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是一種獲得性自身免疫性疾病，由神經(jīng)肌肉傳遞障礙引起的骨骼肌收縮無力為主要癥狀，也就是附著在骨骼上、能夠做出動作的肌肉逐漸失去力量。起初，患者容易疲勞，在活動后感覺更加勞累，休息后能得到緩解，可表現(xiàn)為眼瞼下垂、吞咽困難、講話無力，甚至呼吸困難。橋本氏甲狀腺炎可伴有重癥肌無力。橋本甲狀腺炎（Hashimoto`s thyroiditisHT），又稱慢性淋巴細胞性甲狀腺炎，是一種以自身甲狀腺組織為抗原的慢性自身免疫性疾病，常伴有自身免疫性糖尿病，重癥肌無力，白癜風，斑禿等。臨床工作中，以幾種抗體檢測與甲狀腺細胞學檢查雙指標進行統(tǒng)計，顯示橋本氏病占甲狀腺病門診總量的38.9%，故應提高認識，建議對甲狀腺病人檢查T3，T4時一定要同時查甲狀腺抗體，以免漏診。 全部患者系謝丹紅大夫親診，采用中西醫(yī)結合免疫調(diào)整療法。2021年06月10日2897
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重癥肌無力相關科普號
李正熙醫(yī)生的科普號
李正熙 主治醫(yī)師
上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院
神經(jīng)內(nèi)科
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