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陳偉民副主任醫(yī)師 上海德濟(jì)醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)神經(jīng)病學(xué)俱樂(lè)部2月1日重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis，MG）是由自身抗體介導(dǎo)的獲得性神經(jīng)-肌肉接頭（neuromuscular junction，NMJ）傳遞障礙的自身免疫性疾病。乙酰膽堿受體（acetylcholine receptor，AChR）抗體是最常見(jiàn)的致病性抗體；此外，針對(duì)突觸后膜其他組分，包括肌肉特異性受體酪氨酸激酶（muscle-specific receptor tyrosine kinase，MuSK）、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4（low-density lipoprotein receptor-related protein 4，LRP4）及蘭尼堿受體（RyR）等抗體陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)參與MG發(fā)病，這些抗體可干擾AChR聚集、影響AChR功能及NMJ信號(hào)傳遞。目前，MG的治療仍以膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulins，IVIG）、血漿置換（plasma exchange，PE）以及胸腺切除為主。MG全球患病率為（150-250）/百萬(wàn)，預(yù)估年發(fā)病率為（4-10）/百萬(wàn)。我國(guó)MG發(fā)病率約為0.68/10萬(wàn)，女性發(fā)病率略高；住院死亡率為14.69‰，主要死亡原因包括呼吸衰竭、肺部感染等。各個(gè)年齡階段均可發(fā)病，30歲和50歲左右呈現(xiàn)發(fā)病雙峰，中國(guó)兒童及青少年MG（juvenile myasthenia gravis，JMG）患病高達(dá)50％，構(gòu)成第3個(gè)發(fā)病高峰；JMG以眼肌型為主，很少向全身型轉(zhuǎn)化。最新流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)70-74歲年齡組為高發(fā)人群。近年來(lái)，在MG診療方面取得了眾多進(jìn)展，積累了更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。為此，中國(guó)免疫學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫分會(huì)基于近5年國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中的最新證據(jù)，參考相關(guān)國(guó)際指南，反復(fù)討論，在對(duì)中國(guó)MG診治指南（2015）更新修訂的基礎(chǔ)上編寫了本指南。新指南采用MGFA臨床分型替代Osserman分型，旨在對(duì)疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行量化評(píng)估；提出MG亞組分類，指導(dǎo)精準(zhǔn)化治療；對(duì)治療目標(biāo)進(jìn)行了定義；針對(duì)胸腺切除，利妥昔單抗、依庫(kù)珠單抗等生物制劑的應(yīng)用，眼肌型MG（ocular MG，OMG）早期免疫抑制治療以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune check point inhibitors，ICIs）治療相關(guān)MG等方面提出了新的建議。1臨床表現(xiàn)、分型及亞組分類1.1 臨床表現(xiàn)全身骨骼肌均可受累，表現(xiàn)為波動(dòng)性無(wú)力和易疲勞性，癥狀呈“晨輕暮重”，活動(dòng)后加重、休息后可減輕。眼外肌最易受累，表現(xiàn)為對(duì)稱或非對(duì)稱性上瞼下垂和/或雙眼復(fù)視，是MG最常見(jiàn)的首發(fā)癥狀，見(jiàn)于80％以上的MG患者。面肌受累可致眼瞼閉合無(wú)力、鼓腮漏氣、鼻唇溝變淺、苦笑或呈肌病面容。咀嚼肌受累可致咀嚼困難。咽喉肌受累可出現(xiàn)構(gòu)音障礙、吞咽困難、鼻音、飲水嗆咳及聲音嘶啞等。頸肌受累可出現(xiàn)抬頭困難或不能。肢體無(wú)力以近端為著，表現(xiàn)為抬臂、梳頭、上樓梯困難，感覺(jué)正常。呼吸肌無(wú)力可致呼吸困難。發(fā)病早期可單獨(dú)出現(xiàn)眼外肌、咽喉肌或肢體肌肉無(wú)力；腦神經(jīng)支配肌肉較脊神經(jīng)支配肌肉更易受累。肌無(wú)力常從一組肌群開(kāi)始，逐漸累及到其他肌群，直到全身肌無(wú)力。部分患者短期內(nèi)病情可出現(xiàn)迅速進(jìn)展，發(fā)生肌無(wú)力危象。1.2 美國(guó)重癥肌無(wú)力基金會(huì)（myastheniagravisfoundationofAmerica，MGFA）臨床分型 旨在評(píng)估疾病嚴(yán)重程度，指導(dǎo)治療及評(píng)估預(yù)后（表1）。疾病嚴(yán)重程度可根據(jù)定量MG評(píng)分（quantitative MG score，QMGS）評(píng)估（表2）。1.3 MG亞組分類及臨床特點(diǎn) MG臨床表現(xiàn)具有極大異質(zhì)性，以血清抗體及臨床特點(diǎn)為基礎(chǔ)的亞組分類，對(duì)MG個(gè)體化治療及預(yù)后評(píng)估更具指導(dǎo)意義（表3）。1.3.1 OMG：MGFA I型，可發(fā)生于任何年齡階段。我國(guó)兒童及JMG以眼肌型為主，很少向全身型轉(zhuǎn)化。成人發(fā)病的OMG，在眼肌癥狀出現(xiàn)2年內(nèi)容易向全身型轉(zhuǎn)化，亞裔人群2年自然轉(zhuǎn)化率為23％-31％，低于西方人群（50％-80％）；合并胸腺瘤、異常重復(fù)神經(jīng)電刺激（RNS）結(jié)果、AChR抗體陽(yáng)性、病情嚴(yán)重的OMG更易發(fā)生轉(zhuǎn)化。早期免疫抑制治療減少OMG繼發(fā)轉(zhuǎn)化，部分兒童及青少年OMG可能會(huì)自行緩解。1.3.2 AChR-全身型MG（generalized MG，GMG）：該類患者血清AChR抗體陽(yáng)性，無(wú)影像學(xué)懷疑或病理確診的胸腺瘤；依據(jù)發(fā)病年齡可分為早發(fā)型MG（early-onset myasthenia gravis，EOMG）及晚發(fā)型MG（late-onset myasthenia gravis，LOMG）。EOMG是指首次發(fā)病在50歲之前，女性發(fā)病略高于男性，常合并胸腺增生，胸腺切除可獲益，與HLA-DR3、HLA-B8以及其他自身免疫性疾病風(fēng)險(xiǎn)基因相關(guān)；LOMG是指首次發(fā)病在50歲以后，男性發(fā)病略高于女性，胸腺萎縮多見(jiàn)，少數(shù)伴胸腺增生的患者胸腺切除可能獲益。1.3.3 MuSK-MG：大約在1％-4％的MG患者血清中可檢測(cè)到MuSK抗體，與AChR抗體（IgG1和IgG3）不同，絕大多數(shù)MuSK抗體屬于IgG4亞型，其與AChR-IgG極少同時(shí)出現(xiàn)。MuSK-MG受累肌群較局限，以球部、頸部及呼吸肌受累為主，其次為眼外肌、四肢肌，主要表現(xiàn)為球麻痹、面頸肌無(wú)力。MuSK-MG與HLA-DQ5相關(guān)，通常不伴胸腺異常。1.3.4 LRP4-MG：在1％-5％的MG以及7％-33％的AChR、MuSK抗體陰性MG患者可檢測(cè)出LRP4抗體。LRP4-MG的臨床特點(diǎn)尚不完全明確，有研究表明該亞組患者臨床癥狀較輕，部分患者可僅表現(xiàn)為眼外肌受累，很少出現(xiàn)肌無(wú)力危象；也有研究發(fā)現(xiàn)，LRP4抗體陽(yáng)性患者均為GMG，表現(xiàn)為嚴(yán)重的肢帶肌無(wú)力和/或進(jìn)行性延髓麻痹。目前研究尚未發(fā)現(xiàn)LRP4-MG伴有胸腺異常。1.3.5 抗體陰性MG：極少部分患者血清無(wú)上述可檢測(cè)到的抗體，包括AChR、MuSK及LRP4抗體，稱為抗體陰性MG。1.3.6 胸腺瘤相關(guān)MG：約占MG患者的10％-15％，屬于副腫瘤綜合征，任何年齡均可發(fā)病，相對(duì)發(fā)病高峰在50歲左右。絕大多數(shù)胸腺瘤相關(guān)MG可檢測(cè)出AChR抗體，除此之外，多合并連接素（Titin）抗體及RyR抗體，胸腺瘤相關(guān)MG病情略重，需要更長(zhǎng)療程免疫抑制治療。2MG輔助檢查2.1 藥理學(xué)檢查甲硫酸新斯的明試驗(yàn)：成人肌肉注射1.0-1.5mg，同時(shí)予以阿托品0.5mg肌肉注射，以消除其M膽堿樣不良反應(yīng)；兒童可按體重0.02-0.04mg/kg，最大用藥劑量不超1.0mg。注射前可參照MG臨床絕對(duì)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，選取肌無(wú)力癥狀最明顯的肌群，記錄1次肌力，注射后每10min記錄1次，持續(xù)記錄60min。以改善最顯著時(shí)的單項(xiàng)絕對(duì)分?jǐn)?shù)，按照下列公式計(jì)算相對(duì)評(píng)分作為試驗(yàn)結(jié)果判定值。相對(duì)評(píng)分＝（試驗(yàn)前該項(xiàng)記錄評(píng)分-注射后每次記錄評(píng)分）/試驗(yàn)前該項(xiàng)記錄評(píng)分×100％。相對(duì)評(píng)分≤25％為陰性，25％-60％為可疑陽(yáng)性，≥60％為陽(yáng)性。2.2 電生理檢查2.2.1 RNS：采用低頻（2-3Hz）重復(fù)電刺激神經(jīng)干，在相應(yīng)肌肉記錄復(fù)合肌肉動(dòng)作電位（compound muscle action potentials，CMAP）。常規(guī)檢測(cè)的神經(jīng)包括面神經(jīng)、副神經(jīng)、腋神經(jīng)和尺神經(jīng)。持續(xù)時(shí)間為3s，結(jié)果以第4或第5波與第1波的波幅比值進(jìn)行判斷，波幅衰減10％以上為陽(yáng)性，稱為波幅遞減。部分患者第4波后波幅不再降低和回升，形成U字樣改變。服用膽堿酯酶抑制劑的患者需停藥12-18h后進(jìn)行檢查，但需充分考慮病情。與突觸前膜病變鑒別時(shí)需要進(jìn)行高頻RNS（30-50Hz）或者大力收縮后10s觀察CMAP波幅變化，遞增100％以上為異常，稱為波幅遞增。2.2.2 單纖維肌電圖（SFEMG）：使用特殊的單纖維針電極測(cè)量同一神經(jīng)肌纖維電位間的間隔是否延長(zhǎng)來(lái)反映NMJ處的功能，通過(guò)測(cè)定“顫抖”（Jitter）研究神經(jīng)-肌肉傳遞功能?！邦澏丁币话銥?5-35μs，超過(guò)55μs為“顫抖增寬”，一塊肌肉記錄20個(gè)“顫抖”中有2個(gè)或2個(gè)以上大于55μs則為異常。檢測(cè)過(guò)程中出現(xiàn)阻滯（block）也判定為異常。SFEMG并非常規(guī)的檢測(cè)手段，敏感性高。SFEMG不受膽堿酯酶抑制劑影響，主要用于OMG或臨床懷疑MG但RNS未見(jiàn)異常的患者。2.3 血清抗體檢測(cè)2.3.1 抗AChR抗體：約50％-60％的OMG、85％-90％的GMG血清中可檢測(cè)到AChR抗體。需注意的是AChR抗體檢測(cè)結(jié)果為陰性時(shí)不能排除MG診斷。放射免疫沉淀法（radioimmunoprecipitation assay，RIA）是AChR抗體的標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法，可進(jìn)行定量檢測(cè)。ELISA法較RIA法敏感性低。2.3.2 抗MuSK抗體：在10％-20％的AChR抗體陰性MG患者血清中可檢測(cè)到MuSK抗體，標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法為RIA或ELISA。2.3.3 抗LRP4抗體：在7％-33％的AChR、MuSK抗體陰性MG患者中可檢測(cè)出LRP4抗體。2.3.4 抗橫紋肌抗體：包括抗Titin和RyR抗體。Titin抗體通常采用ELISA法檢測(cè)，RyR抗體可采用免疫印跡法或ELISA法檢測(cè)。2.4 胸腺影像學(xué)檢查約80％左右的MG患者伴有胸腺異常，包括胸腺增生及胸腺瘤。CT為常規(guī)檢測(cè)胸腺方法，胸腺瘤檢出率可達(dá)94％；MR有助于區(qū)分一些微小胸腺瘤和以軟組織包塊為表現(xiàn)的胸腺增生；必要時(shí)可行CT增強(qiáng)掃描；PET-CT有助于區(qū)別胸腺癌和胸腺瘤。2.5 合并其他自身免疫性疾病檢測(cè) MG患者可合并其他自身免疫病，如自身免疫性甲狀腺疾病，最常見(jiàn)的是Graves病，其次為橋本甲狀腺炎。OMG合并自身免疫性甲狀腺疾病比例更高，因此，MG患者需常規(guī)篩查甲狀腺功能及甲狀腺自身抗體、甲狀腺超聲檢查觀察有無(wú)彌漫性甲狀腺腫大，以及其他自身免疫性疾病相關(guān)抗體檢測(cè)。3診斷與鑒別診斷3.1 診斷依據(jù)在具有典型MG臨床特征（波動(dòng)性肌無(wú)力）的基礎(chǔ)上，滿足以下3點(diǎn)中的任意一點(diǎn)即可做出診斷，包括藥理學(xué)檢查、電生理學(xué)特征以及血清抗AChR等抗體檢測(cè)。同時(shí)需排除其他疾病。所有確診MG患者需進(jìn)一步完善胸腺影像學(xué)檢查（縱隔CT或MRI），進(jìn)一步行亞組分類。3.2 鑒別診斷3.2.1 與OMG的鑒別診斷：（1）眼瞼痙攣：發(fā)病年齡較大，表現(xiàn)為過(guò)度瞬目動(dòng)作，可伴有眼部干燥、刺激感（需排除干燥綜合征），可能會(huì)出現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間閉眼，誤認(rèn)為是上瞼下垂；強(qiáng)光刺激可加重眼瞼痙攣，患者需長(zhǎng)期戴墨鏡；觸摸眼角、咳嗽和說(shuō)話時(shí)眼瞼痙攣可得到意外改善。氟哌啶醇、阿立哌唑或者氯硝西泮治療有效。（2）Miller-Fisher綜合征：屬于Guillain-Barré綜合征變異型，表現(xiàn)為急性眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)和腱反射消失，也可表現(xiàn)為單純的眼外肌麻痹型，易誤診為MG；肌電圖檢查示神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，腦脊液檢查可見(jiàn)蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象，部分患者血清可檢測(cè)出抗GQ1b抗體或GT1a抗體。（3）慢性進(jìn)行性眼外肌麻痹（chronic progressive external ophthalmoplegia，CPEO）或Kearn-Sayre綜合征（KSS）：屬于線粒體腦肌病，CPEO表現(xiàn)為雙側(cè)進(jìn)展性無(wú)波動(dòng)性眼瞼下垂、眼外肌麻痹，可伴近端肢體無(wú)力。若同時(shí)合并視網(wǎng)膜色素變性、小腦萎縮以及心臟傳導(dǎo)阻滯，即為KSS綜合征。肌電圖檢查示肌源性損害，少數(shù)患者可伴有周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。血乳酸輕度增高，肌肉活檢和基因檢查有助于確診。（4）眼咽型肌營(yíng)養(yǎng)不良（oculopharyngeal muscular dystrophy）：為常染色體顯性遺傳，存在家族史；表現(xiàn)為老年起病的無(wú)波動(dòng)性對(duì)稱性眼瞼下垂，斜視明顯，但無(wú)復(fù)視，逐漸出現(xiàn)吞咽困難、構(gòu)音障礙。肌電圖檢查提示肌源性損害。血清肌酶多正?；蜉p度增高，肌肉活檢和基因檢測(cè)有助于診斷。（5）腦干病變：包括腦干缺血性卒中、腫瘤、副腫瘤綜合征、Wernicke腦病、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病、Bickerstaff腦干腦炎及其他感染性腦炎，均可以急性雙瞼下垂為首發(fā)癥狀，易于與MG混淆，結(jié)合病史、頭顱MRI以及特異性抗體檢測(cè)有助于明確診斷。（6）眶內(nèi)占位病變：如眶內(nèi)腫瘤、膿腫或炎性假瘤等，可表現(xiàn)為眼外肌麻痹并伴結(jié)膜充血、眼球突出、眼瞼水腫。眼眶MRI、CT或超聲檢查有助于診斷。（7）腦神經(jīng)麻痹（III、IV、VI）：一側(cè)海綿竇感染、腫瘤、非特異性炎癥、頸內(nèi)動(dòng)脈海綿竇瘺均可表現(xiàn)為單側(cè)眼瞼下垂、眼外肌麻痹伴疼痛，頭顱MRI及腦脊液檢查有助于鑒別診斷。此外，糖尿病也可引起單純動(dòng)眼神經(jīng)或外展神經(jīng)麻痹。（8）Graves眼?。簩儆谧陨砻庖咝约谞钕偌膊?，表現(xiàn)為自限性眼外肌無(wú)力、眼瞼退縮，不伴眼瞼下垂。眼眶CT或MRI檢查顯示眼外肌腫脹，甲狀腺功能亢進(jìn)或減退，抗甲狀腺球蛋白抗體、抗甲狀腺微粒體抗體或抗促甲狀腺激素受體抗體陽(yáng)性。（9）先天性肌無(wú)力綜合征（congenital myasthenic syndromes，CMS）：是一組罕見(jiàn)的由編碼NMJ結(jié)構(gòu)及功能蛋白的基因突變所致NMJ傳遞障礙的遺傳性疾病，依據(jù)突變基因編碼蛋白在NMJ的分布，CMS可分為突觸前、突觸以及突觸后突變。CMS臨床表現(xiàn)異質(zhì)性很大，極易被誤診為抗體陰性的MG、線粒體肌病等。多在出生時(shí)、嬰幼兒期出現(xiàn)眼瞼下垂、睜眼困難、喂養(yǎng)困難及運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯等癥狀。青春期逐漸出現(xiàn)眼球固定，與MG在臨床及電生理表現(xiàn)類似，鑒別主要依靠血清學(xué)抗體檢測(cè)及全外顯子測(cè)序。3.2.2 與GMG的鑒別診斷：（1）Lambert-Eaton肌無(wú)力綜合征（LEMS）：是免疫介導(dǎo)的累及NMJ突觸前膜電壓門控鈣通道（voltage-gated calcium channel，VGCC）的疾病，屬于神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征，多繼發(fā)于小細(xì)胞肺癌，也可繼發(fā)于其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。臨床表現(xiàn)：四肢近端對(duì)稱性無(wú)力，腱反射減低，以口干為突出表現(xiàn)的自主神經(jīng)癥狀，極少出現(xiàn)眼外肌受累，腱反射在運(yùn)動(dòng)后可短暫恢復(fù)，其他自主神經(jīng)癥狀如便秘、性功能障礙、出汗異常較少見(jiàn)。RNS為低頻刺激（2-3Hz）出現(xiàn)CMAP波幅遞減大于10％；高頻刺激（20-50Hz）或者大力收縮后10sCMAP波幅遞增大于60％或100％。血清VGCC抗體多呈陽(yáng)性，合并小細(xì)胞肺癌的LEMS可同時(shí)出現(xiàn)SOX-1抗體陽(yáng)性。（2）運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元?。ㄟM(jìn)行性延髓麻痹）：尤其需與MuSK-MG相鑒別，患者均以延髓癥狀為突出表現(xiàn)，進(jìn)行性延髓麻痹可出現(xiàn)上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害證據(jù)；若患者病程較長(zhǎng)，病程中出現(xiàn)眼瞼下垂及復(fù)視，缺乏上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的證據(jù)，需警惕有無(wú)MuSK-MG的可能，建議行MuSK抗體檢測(cè)。（3）CMS：CMS臨床表現(xiàn)異質(zhì)性大，DOK7、RAPSN、CHAT以及GFPT1突變所致CMS幾乎不出現(xiàn)眼外肌麻痹。GFPT1突變所致CMS可表現(xiàn)為四肢肌易疲勞，肌活檢可見(jiàn)管聚集或空泡樣改變，GMPPB突變所致CMS血清肌酶明顯升高，肌活檢提示為肌營(yíng)養(yǎng)不良樣改變；CMS肌電圖可表現(xiàn)為肌源性損害。因此，肌肉活檢及高通量全外顯子測(cè)序有助于確診。（4）肉毒中毒：由肉毒桿菌毒素累及NMJ突觸前膜所致，表現(xiàn)為眼外肌麻痹以及吞咽、構(gòu)音、咀嚼無(wú)力，肢體對(duì)稱性弛緩性癱瘓，可累及呼吸肌。若為食物肉毒毒素中毒，在肌無(wú)力之前可出現(xiàn)嚴(yán)重惡心、嘔吐。瞳孔擴(kuò)大和對(duì)光反射遲鈍、四肢腱反射消失、突出的自主神經(jīng)癥狀有助于將肉毒中毒與MG鑒別。電生理檢查結(jié)果與LEMS相似：低頻RNS可見(jiàn)波幅遞減，高頻RNS波幅增高或無(wú)反應(yīng)，取決于中毒程度。對(duì)血清、糞便及食物進(jìn)行肉毒桿菌分離及毒素鑒定可明確診斷。（5）Guillain-Barré綜合征：為免疫介導(dǎo)的急性炎性脫髓鞘性周圍神經(jīng)病，表現(xiàn)為弛緩性肢體無(wú)力，感覺(jué)喪失、腱反射減低或消失。肌電圖示運(yùn)動(dòng)感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)末端潛伏期延長(zhǎng)，傳導(dǎo)速度減慢，傳導(dǎo)波幅降低；腦脊液檢查可見(jiàn)蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象。咽頸臂叢型Guillain-Barré綜合征（PCB）以球麻痹、抬頸及雙上肢近端無(wú)力為主要表現(xiàn)，易誤診為MG，尤其是MuSK-MG。PCB多有前驅(qū)感染病史，查體可見(jiàn)雙上肢腱反射減低或消失，腦脊液可出現(xiàn)蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象，血清抗GT1a抗體可呈陽(yáng)性，與Fisher綜合征共病時(shí)，GQ1b抗體也可呈陽(yáng)性。（6）慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)?。好庖呓閷?dǎo)的慢性運(yùn)動(dòng)感覺(jué)周圍神經(jīng)病，表現(xiàn)為弛緩性四肢無(wú)力，套式感覺(jué)減退，腱反射減低或消失。肌電圖示運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，波幅降低和傳導(dǎo)阻滯。腦脊液可見(jiàn)蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象，周圍神經(jīng)活檢有助于診斷。（7）炎性肌?。憾喾N原因?qū)е碌墓趋兰￠g質(zhì)性炎性病變，表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的弛緩性四肢無(wú)力和疼痛。肌電圖示肌源性損害。血肌酶明顯升高、肌肉活檢有助于診斷。糖皮質(zhì)激素治療有效。（8）代謝性肌?。喝缂∪獯x酶、脂質(zhì)代謝或線粒體受損所致肌肉疾病表現(xiàn)為弛緩性四肢無(wú)力，不能耐受疲勞，腱反射減低或消失，伴有其他器官損害。肌電圖示肌源性損害。血肌酶正?；蜉p微升高。肌活檢及基因檢測(cè)有助于診斷。4MG治療4.1 治療目標(biāo)及相關(guān)定義4.1.1 治療目標(biāo)：依據(jù)MGFA對(duì)MG干預(yù)后狀態(tài)（post-intervention status）的分級(jí)（表4），達(dá)到微小狀態(tài)（minimal manifestation status，MMS）或更好，治療相關(guān)副作用（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）≤1級(jí)。4.1.2 相關(guān)定義：（1）MMS：沒(méi)有任何因肌無(wú)力引起的功能受限，經(jīng)專業(yè)的神經(jīng)肌病醫(yī)生檢查可發(fā)現(xiàn)某些肌肉無(wú)力。（2）CTCAE1級(jí)：該治療未引起臨床癥狀或癥狀輕微，不需要干預(yù)。（3）危象前狀態(tài)（impending myasthenic crisis）：MG病情快速惡化，依據(jù)臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)判斷，數(shù)天或數(shù)周內(nèi)可能發(fā)生肌無(wú)力危象（manifest myasthenic crisis）。危象前狀態(tài)的及時(shí)識(shí)別、干預(yù)可避免肌無(wú)力危象的發(fā)生。（4）肌無(wú)力危象：MG病情快速惡化，需要立即開(kāi)放氣道，輔助通氣；或者M(jìn)GFA分型為V型。（5）難治性MG（refractory MG）：對(duì)于難治性MG尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，基于現(xiàn)有研究證據(jù)定義為：傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素或者至少2種免疫抑制劑（足量、足療程）治療無(wú)效，干預(yù)后狀態(tài)為無(wú)變化或者加重；不能耐受免疫抑制劑的副作用或有免疫抑制劑使用禁忌證，需要反復(fù)給予IVIG或者PE以緩解病情；或病程中反復(fù)出現(xiàn)肌無(wú)力危象。4.2 急性加重期治療IVIG與PE主要用于病情快速進(jìn)展、危及生命的情況，如肌無(wú)力危象、嚴(yán)重的球麻痹所致吞咽困難、肌無(wú)力患者胸腺切除術(shù)前和圍手術(shù)期治療，可使絕大部分患者的病情得到快速緩解。為達(dá)到持續(xù)緩解，可同時(shí)啟動(dòng)免疫抑制治療（非激素類免疫抑制劑），因激素早期可一過(guò)性加重病情，甚至誘發(fā)肌無(wú)力危象，于IVIG與PE使用后癥狀穩(wěn)定時(shí)添加激素治療。IVIG多于使用后5-10d左右起效，作用可持續(xù)2個(gè)月左右。在穩(wěn)定的中、重度MG患者中重復(fù)使用并不能增加療效或減少糖皮質(zhì)激素的用量。（1）IVIG使用方法：按體重400mg/（kg·d）靜脈注射5d。副作用包括頭痛、無(wú)菌性腦膜炎、流感樣癥狀和腎功能損害等，伴有腎功能損害的患者禁用。（2）PE使用方法：劑量為1.0-1.5倍總血漿容量，在10-14d內(nèi)進(jìn)行3-6次置換，置換液可用健康人血漿或白蛋白。多于首次或第2次PE后2d左右起效，作用可持續(xù)1-2個(gè)月。副作用包括血鈣降低、低血壓、繼發(fā)性感染和出血等。伴有感染的患者慎用PE，宜在感染控制后使用；如PE期間發(fā)生感染則要積極控制感染，并根據(jù)病情決定是否繼續(xù)進(jìn)行PE。IVIG與PE在嚴(yán)重MG中的療效相當(dāng)，但需注意的是使用IVIG治療后4周內(nèi)不建議進(jìn)行PE，這可能影響IVIG的效果。IVIG在輕型MG或OMG患者中的療效不確定，對(duì)于MuSK-MG，推薦使用PE。此外，IVIG還可用于難治性MG或者免疫抑制劑治療有禁忌的MG患者。4.3 藥物治療4.3.1 膽堿酯酶抑制劑——癥狀性治療：最常用的是溴吡斯的明，其是治療所有類型MG的一線藥物，可緩解、改善絕大部分MG患者的臨床癥狀。溴吡斯的明應(yīng)當(dāng)作為MG患者初始治療的首選藥物，依據(jù)病情與激素及其他非激素類免疫抑制聯(lián)合使用。用法：一般成年人服用溴吡斯的明的首次劑量為60mg（兒童根據(jù)具體年齡使用），口服，3-4次/d，全天最大劑量不超過(guò)480mg。應(yīng)根據(jù)MG患者對(duì)溴吡斯的明的敏感程度進(jìn)行溴吡斯的明劑量的個(gè)體化應(yīng)用，達(dá)到治療目標(biāo)時(shí)可逐漸減量或停藥。溴吡斯的明的副作用包括惡心、流涎、腹痛、腹瀉、心動(dòng)過(guò)緩及出汗增多等。妊娠期使用溴吡斯的明是安全有效的。4.3.2 免疫抑制治療：免疫抑制藥物包括糖皮質(zhì)激素和其他口服非激素類免疫抑制劑，如硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）、他克莫司（tacrolimus，F(xiàn)K-506）、嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）、環(huán)孢素、甲氨蝶呤（methotrexate）及環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide）。非激素類免疫抑制劑在糖皮質(zhì)激素減量以及預(yù)防MG復(fù)發(fā)中發(fā)揮重要作用。值得注意的是：目前尚無(wú)臨床研究比較不同非激素類免疫抑制劑的療效，因此，藥物選擇尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，更多依賴于臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)。（1）糖皮質(zhì)激素：目前仍為治療MG的一線藥物，可使70％-80％的患者癥狀得到明顯改善。主要為口服醋酸潑尼松以及甲潑尼龍。醋酸潑尼松按體重0.5-1.0mg/（kg·d）清晨頓服，最大劑量不超過(guò)100mg/d（糖皮質(zhì)激素劑量換算關(guān)系為：5mg醋酸潑尼松＝4mg甲潑尼龍），一般2周內(nèi)起效，6-8周效果最為顯著。75％輕-中度MG對(duì)200mg潑尼松具有很好反應(yīng)，以20mg起始，每5-7d遞增10mg，至目標(biāo)劑量。達(dá)到治療目標(biāo)后，維持6-8周后逐漸減量，每2-4周減5-10mg，至20mg后每4-8周減5mg，酌情隔日口服最低有效劑量，過(guò)快減量可致病情復(fù)發(fā)。為避免口服大劑量激素，治療初期與其他非激素類口服免疫抑制劑聯(lián)用，可更快達(dá)到治療目標(biāo)。使用糖皮質(zhì)激素期間必須嚴(yán)密觀察病情變化，約40％-50％的患者在服藥2-3周內(nèi)癥狀一過(guò)性加重并有可能誘發(fā)肌無(wú)力危象，尤其是晚發(fā)型、病情嚴(yán)重或球部癥狀明顯的患者，使用糖皮質(zhì)激素早期更容易出現(xiàn)癥狀加重，因此，對(duì)上述患者應(yīng)慎用糖皮質(zhì)激素，可先使用IVIG或PE使病情穩(wěn)定后再使用糖皮質(zhì)激素，并做好開(kāi)放氣道的準(zhǔn)備。長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素可引起食量增加、體重增加、向心性肥胖、血壓升高、血糖升高、白內(nèi)障、青光眼、內(nèi)分泌功能紊亂、精神障礙、骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死、消化道癥狀等，應(yīng)引起高度重視。及時(shí)補(bǔ)充鈣劑和雙磷酸鹽類藥物可預(yù)防或減輕骨質(zhì)疏松，使用抑酸類藥物可預(yù)防胃腸道并發(fā)癥。（2）AZA：與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，有助于激素減量以及防止疾病復(fù)發(fā)，作為GMG及部分OMG的一線用藥。AZA起效較慢，多于服藥后3-6個(gè)月起效，1-2年后可達(dá)全效，可使70％-90％的MG患者癥狀得到明顯改善。使用方法：從小劑量開(kāi)始，50mg/d，每隔2-4周增加50mg，至有效治療劑量為止[兒童按體重1-2mg/（kg·d），成人2-3mg/（kg·d），分2-3次口服]。如無(wú)嚴(yán)重或/和不可耐受的不良反應(yīng)，可長(zhǎng)期服用。主要副作用包括骨髓抑制（白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少）、肝功損害、脫發(fā)、流感樣癥狀及消化道癥狀等，多發(fā)生在啟動(dòng)治療的6周左右。硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（thiopurine methyltransferase）表型或基因型檢測(cè)可預(yù)測(cè)服用AZA過(guò)程中白細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)。長(zhǎng)期服用AZA，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)和肝腎功能，服藥第1個(gè)月，每周監(jiān)測(cè)血常規(guī)及肝腎功能；服藥后前6個(gè)月，應(yīng)每個(gè)月監(jiān)測(cè)血常規(guī)及肝腎功能；此后每3個(gè)月監(jiān)測(cè)血常規(guī)及肝腎功能。若白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于4.0×10^9/L，應(yīng)將AZA減量；若白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于3.0×10^9/L或肝功能檢測(cè)指標(biāo)為正常值上限的3倍，應(yīng)立即停藥。（3）他克莫司：與環(huán)孢素作用機(jī)制相似，通過(guò)抑制鈣神經(jīng)素發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，耐受性較好，腎毒性小。他克莫司適用于不能耐受激素和其他免疫抑制劑副作用或?qū)ζ浏熜Р畹腗G患者，特別是RyR抗體陽(yáng)性者。他克莫司起效快，一般2周左右起效，療效呈劑量依賴性。使用方法：3.0mg/d，分2次空腹口服，或按體重0.05-0.10mg/（kg·d）。建議：可于服藥或者調(diào)整藥物劑量3-4d后篩查血藥濃度，理想谷濃度為2-9ng/mL。研究表明，他克莫司谷濃度≥4.8ng/mL，92％的患者可達(dá)到MMS或更好狀態(tài)。主要副作用包括血糖升高、血鎂降低、震顫、肝腎功損害以及罕見(jiàn)的骨髓抑制。（4）MMF：作用機(jī)制同AZA，更安全，耐受性好，長(zhǎng)期使用可使大多數(shù)患者達(dá)到MMS或更好狀態(tài)。使用方法：起始劑量0.5-1.0g/d，分2次口服；維持劑量1.0-1.5g/d，癥狀穩(wěn)定后每年減量不超過(guò)500mg/d，突然停藥或快速減量可導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)及惡化。MMF不可與AZA同時(shí)使用。常見(jiàn)不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等胃腸道反應(yīng)，白細(xì)胞減低，泌尿系統(tǒng)感染及病毒感染等。用藥后的前6個(gè)月，每個(gè)月監(jiān)測(cè)血常規(guī)及肝腎功，此后每3個(gè)月監(jiān)測(cè)血常規(guī)及肝腎功能。MMF具有致畸性，備孕或懷孕婦女禁用。（5）環(huán)孢素：通過(guò)干擾鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶信號(hào)，抑制包括白細(xì)胞介素2（IL-2）和γ干擾素在內(nèi)的促炎細(xì)胞因子分泌，從而發(fā)揮免疫抑制作用。3-6個(gè)月起效，用于對(duì)激素及AZA療效差或不能耐受其副作用的患者。環(huán)孢素早期與激素聯(lián)合使用，可顯著改善肌無(wú)力癥狀，并降低血中AChR抗體滴度，但腎毒性較大。使用方法：按體重2-4mg/（kg·d）口服，使用過(guò)程中應(yīng)監(jiān)測(cè)血漿環(huán)孢素藥物濃度，推薦血藥濃度為100-150ng/mL，并根據(jù)濃度調(diào)整環(huán)孢素劑量。主要副作用包括腎功損害、血壓升高、震顫、牙齦增生、肌痛和流感樣癥狀等。服藥期間至少每個(gè)月監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能1次，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓。因環(huán)孢素腎毒性較大以及和其他藥物之間存在相互作用，不作為首選推薦。（6）環(huán)磷酰胺：用于其他免疫抑制劑治療無(wú)效的難治性及伴胸腺瘤的MG。與激素聯(lián)合使用可顯著改善肌無(wú)力癥狀，并在6-12個(gè)月時(shí)使激素用量減少。使用方法：成人靜脈滴注400-800mg/周，或分2次口服，100mg/d，直至總量10-20g，個(gè)別患者需要服用到30g；兒童按體重3-5mg/（kg·d）分2次口服（不大于100mg），好轉(zhuǎn)后減量，2mg/（kg·d）。兒童應(yīng)慎用。副作用包括白細(xì)胞減少、脫發(fā)、惡心、嘔吐、腹瀉、出血性膀胱炎、骨髓抑制、致畸以及遠(yuǎn)期腫瘤風(fēng)險(xiǎn)等。每次使用前均需要復(fù)查血常規(guī)和肝腎功能。（7）甲氨蝶呤：作為三線用藥，用于其他免疫抑制劑治療無(wú)效的難治性或伴胸腺瘤的MG。使用用法：口服，每周10mg起始，逐步加量至20mg/周，如不能耐受口服制劑產(chǎn)生的消化道不良反應(yīng)，也可選擇肌肉注射制劑，一般肌肉注射可使患者耐受更高的劑量。副作用包括胃腸道反應(yīng)及肝功能異常，可伴發(fā)口腔炎、皮疹、肺纖維化、白細(xì)胞減低。治療時(shí)需同時(shí)添加葉酸1mg/d預(yù)防口腔炎，并應(yīng)密切關(guān)注骨髓抑制及肝功損害等副作用。甲氨蝶呤有生殖致畸性，懷孕或備孕婦女禁用。4.4 靶向生物制劑 目前臨床上用于MG治療的靶向生物制劑包括已經(jīng)被美國(guó)食品和藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)使用的靶向補(bǔ)體的依庫(kù)珠單抗（eculizumab），以及適應(yīng)證外用藥的靶向B細(xì)胞的利妥昔單抗（rituximab，RTX）。此外，一些靶向免疫系統(tǒng)不同組分的生物制劑仍在臨床前研究，如靶向B細(xì)胞激活因子（B lymphocyte stimulating factor，BLyS）的Belimumab以及靶向FcRn的Efgartigimod等。4.4.1 靶向B細(xì)胞治療：RTX為人鼠嵌合的單克隆抗體，通過(guò)靶向B細(xì)胞膜分子CD20實(shí)現(xiàn)特異性清除B細(xì)胞，用于對(duì)激素和免疫抑制劑療效差的難治性GMG，特別是MuSK-MG，對(duì)部分AChR-MG有效。RTX用藥方案目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，通常為誘導(dǎo)治療序貫維持治療。臨床推薦誘導(dǎo)方案包括標(biāo)準(zhǔn)方案及低劑量方案。（1）標(biāo)準(zhǔn)方案：誘導(dǎo)劑量按體表面積375mg/m2，間隔1周給藥1次，連續(xù)給藥4周，序貫給藥1g，間隔2周治療1次，共2次；（2）低劑量方案包括：按體表面積375mg/m2，間隔2周給藥1次，共2次或100+500mg單次治療。維持劑量為按體表面積375-750mg/m2。通常在給藥后第4周，患者外周血B細(xì)胞比例可降至0，1次給藥為1個(gè)循環(huán)，作用可維持6個(gè)月，6個(gè)月后B細(xì)胞開(kāi)始爬升。維持治療更多為經(jīng)驗(yàn)性治療，有醫(yī)生建議臨床復(fù)發(fā)時(shí)追加RTX治療，也有醫(yī)生建議每隔6個(gè)月給予一次RTX治療。CD27+記憶B細(xì)胞的監(jiān)測(cè)有助于判斷疾病復(fù)發(fā)以及指導(dǎo)RTX追加給藥。RTX主要副作用包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、支氣管痙攣、白細(xì)胞減少、血小板減少和進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病等。4.4.2 補(bǔ)體抑制劑：補(bǔ)體在AChR-MG發(fā)病中發(fā)揮著重要作用。依庫(kù)珠單抗為靶向補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵組分補(bǔ)體C5的人源化單克隆抗體，可有效抑制C5激活。一項(xiàng)關(guān)于依庫(kù)珠單抗在MG有效性及安全性的III期臨床研究（REGAIN identifier：NCT01997229）以及其開(kāi)放性擴(kuò)展研究顯示：依庫(kù)珠單抗對(duì)其他免疫抑制治療無(wú)效的AChR抗體陽(yáng)性GMG（AChR-GMG）有顯著療效，56％的患者可達(dá)到MMS或藥物緩解。2017年FDA批準(zhǔn)依庫(kù)珠單抗用于AChR-GMG成年患者的治療，其價(jià)格昂貴，建議用于中重度、難治性MG。Zilucoplan為另一類靶向補(bǔ)體C5的大環(huán)肽類新型抑制劑，可特異性結(jié)合C5，阻止C5裂解為C5a和C5b，同時(shí)可阻止C5b和C6的結(jié)合，雙重作用可有效阻止補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)。與依庫(kù)珠單抗不同的是，Zilucoplan是一種可以自我給藥的皮下注射制劑。研究表明（NCT03315130）Zilucoplan可使中重度AChR-GMG癥狀得到快速且持續(xù)的緩解。4.4.3 其他生物制劑：（1）Belimumab：以BLyS為靶點(diǎn)的人源化IgG1-λ單克隆抗體，BLyS在B細(xì)胞激活、成熟及存活中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Belimumab能夠清除所有的漿細(xì)胞、激活B細(xì)胞及天然B細(xì)胞，但不能清除記憶B細(xì)胞。一項(xiàng)觀察Belimumab在AChR-MG或MuSK-MG有效性的二期、隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究（NCT01480596）結(jié)果顯示，接受Belimumab治療組在12-24周癥狀達(dá)到持續(xù)緩解的比例較安慰劑組更高。（2）Efgartigimod（ARGX-113）：靶向FcRn的抗體片段，其與FcRn的親和力超過(guò)正常IgG抗體的Fc部分，Efgartigimod通過(guò)與FcRn結(jié)合阻斷IgG循環(huán)，導(dǎo)致引起自身免疫疾病IgG抗體的快速消耗。Efgartigimod在MG治療中的二期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成，與安慰劑比較，Efgartigimod可明顯改善MG臨床癥狀（NCT02965573）；關(guān)鍵性III期臨床試驗(yàn)（ADAPT）結(jié)果顯示，67.7％接受Efgartigimod治療的AChR-GMG患者達(dá)到治療終點(diǎn)（NCT03669588）。4.5 胸腺切除4.5.1 伴胸腺瘤MG：合并胸腺瘤的MG應(yīng)盡早行胸腺切除手術(shù)，經(jīng)胸骨正中入路擴(kuò)大胸腺切除已成為治療胸腺瘤及合并胸腺增生MG的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式。擴(kuò)大胸腺切除指的是在不損傷喉神經(jīng)、左側(cè)迷走神經(jīng)及膈神經(jīng)的前提下，安全切除腫瘤及異位的胸腺組織。異位胸腺組織大多數(shù)存在于前縱隔脂肪中，除此之外，還包括位于包膜、側(cè)甲及橫膈膜的脂肪組織。4.5.2 非胸腺瘤OMG：對(duì)其他治療無(wú)效的OMG患者可行胸腺切除，據(jù)報(bào)道緩解率為6％-50％。一項(xiàng)研究回顧性分析了110例行胸腺切除的OMG患者，中位隨訪33.5個(gè)月，84.6％的患者達(dá)到了完全緩解；一項(xiàng)薈萃分析顯示，非胸腺瘤OMG可從胸腺切除獲益，該療效需多中心隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。4.5.3 非胸腺瘤GMG：針對(duì)非胸腺瘤AChR-GMG，推薦在疾病早期行胸腺切除，可減少其他免疫抑制劑使用。一項(xiàng)首個(gè)全球多中心隨機(jī)對(duì)照研究（MGTX）發(fā)現(xiàn)，胸腺切除可長(zhǎng)期改善AChR-GMG的臨床癥狀，有助于激素減量和減少合并使用AZA等免疫抑制劑。MuSK-MG不推薦行胸腺切除。胸腺切除起效時(shí)間為6-24個(gè)月不等。部分MG患者經(jīng)胸腺切除后可完全治愈，也有部分MG患者胸腺切除仍需長(zhǎng)期免疫抑制治療。胸腺切除方式包括經(jīng)典的經(jīng)胸骨正中胸腺切除以及近年來(lái)廣泛應(yīng)用的微創(chuàng)手術(shù)切除胸腺，如電視輔助胸腔鏡（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）及“達(dá)芬奇”系統(tǒng)機(jī)器人。微創(chuàng)手術(shù)已成為胸腺切除的主流術(shù)式，與開(kāi)胸手術(shù)相比，微創(chuàng)手術(shù)創(chuàng)傷小，住院時(shí)間短，止痛藥物使用少，創(chuàng)口外觀處理效果更美觀。目前尚無(wú)這兩種術(shù)式的隨機(jī)對(duì)照比較研究。胸腺切除需在患者病情相對(duì)穩(wěn)定，能夠耐受手術(shù)的情況下進(jìn)行。若癥狀嚴(yán)重，除非懷疑高度惡性胸腺瘤者外，可先給予相應(yīng)治療，待病情穩(wěn)定后再行手術(shù)，有助于減少、防止術(shù)后肌無(wú)力危象的發(fā)生。4.6 自體造血干細(xì)胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplant，AHSCT） AHSCT在MG中的研究?jī)H為小樣本病例報(bào)道。國(guó)內(nèi)有學(xué)者使用體外純化的自體外周血CD34＋細(xì)胞移植治療5例難治性MG，結(jié)果顯示患者遠(yuǎn)期療效好，耐受性良好。一項(xiàng)單中心研究對(duì)7例行AHSCT治療的難治性MG進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)12年隨訪，所有患者均不需要服用任何藥物，達(dá)到完全緩解。AHSCT有望成為MG治療的重要手段之一，尤其是難治、復(fù)發(fā)MG患者。4.7 其他治療 對(duì)于眼瞼下垂者，可采用眼瞼支架或膠帶（eyelid crutches/tape），或通過(guò)手術(shù)來(lái)改善。眼肌手術(shù)對(duì)長(zhǎng)期固定性斜視可能有效。4.8 不同類型MG患者的治療4.8.1 兒童及JMG：中國(guó)JMG以眼肌型多見(jiàn)，并可自發(fā)緩解。因此，JMG以溴吡斯的明治療為主，不能達(dá)到治療目標(biāo)時(shí)可添加激素及其他非激素類口服免疫抑制劑。激素具有抑制生長(zhǎng)發(fā)育的副作用，應(yīng)避免長(zhǎng)期使用，若需要長(zhǎng)期使用，必須采用最低有效劑量維持以減少不良反應(yīng)。小劑量糖皮質(zhì)激素（按體重0.25mg/kg）可有效緩解臨床癥狀，且無(wú)相關(guān)治療副作用。JMG可定期應(yīng)用PE或者IVIG，作為免疫抑制劑的替代選擇。胸腺切除在JMG治療中證據(jù)不足，不作為常規(guī)推薦。4.8.2 MG合并妊娠：（1）計(jì)劃妊娠：如計(jì)劃妊娠，應(yīng)避免使用甲氨蝶呤和MMF等有致畸性的藥物，若正在使用上述藥物時(shí)，建議停藥后方可妊娠。（2）孕期：MG患者懷孕后對(duì)癥狀有何影響目前尚無(wú)明確定論。多數(shù)患者的病情不會(huì)加重，也不會(huì)影響分娩的時(shí)間和方式。溴吡斯的明仍為妊娠期的一線用藥，不推薦靜脈使用膽堿酯酶抑制劑，可誘發(fā)子宮收縮；激素相對(duì)安全，可以服用；盡管研究證實(shí)AZA相對(duì)安全，但也有一小部分專家不推薦妊娠期使用AZA。妊娠子癇不推薦使用硫酸鎂，因其可阻斷NMJ，推薦使用巴比妥類藥物。（3）分娩：提倡自然分娩；肌無(wú)力母親分娩的新生兒可出現(xiàn)短暫性肌無(wú)力，應(yīng)嚴(yán)密觀察，一旦發(fā)生立即轉(zhuǎn)移至新生兒監(jiān)護(hù)室。4.8.3 成人OMG：成人OMG，尤其是晚發(fā)型、合并胸腺瘤、AChR抗體陽(yáng)性及RNS異常的患者，推薦早期使用激素及免疫抑制劑。盡管目前尚無(wú)隨機(jī)對(duì)照研究的證據(jù)，但多項(xiàng)回顧性研究及薈萃分析結(jié)果表明，早期使用潑尼松及其他免疫抑制劑不僅可改善眼肌無(wú)力癥狀，還可防止OMG繼發(fā)全身化。4.8.4 成人GMG：激素和免疫抑制劑聯(lián)合使用為成人GMG的一線治療。伴有胸腺異常，如胸腺瘤或胸腺增生，應(yīng)早期行胸腺切除。4.8.5 難治性MG：可使用RTX、依庫(kù)珠單抗或者大劑量環(huán)磷酰胺治療，也可嘗試胸腺切除及AHSCT。4.8.6 MuSK-MG：MuSK-MG與AChR-MG在發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)均不同，MuSK-MG對(duì)激素反應(yīng)好，急性期PE可迅速緩解肌無(wú)力癥狀，多項(xiàng)回顧性研究證實(shí)RTX可顯著改善MuSK-MG的臨床癥狀，延長(zhǎng)復(fù)發(fā)時(shí)間以及降低激素用量。MuSK-MG不推薦胸腺切除。4.8.7 危象前狀態(tài)或肌無(wú)力危象：患者一旦確診為危象前狀態(tài)或肌無(wú)力危象，應(yīng)積極給予快速起效治療（IVIG或PE），同時(shí)評(píng)估其呼吸功能，監(jiān)測(cè)動(dòng)脈血?dú)猓⑦M(jìn)一步判斷肌無(wú)力危象的類型（表5）。一旦出現(xiàn)呼吸衰竭（I型或II型），應(yīng)及時(shí)氣管插管，正壓通氣。篩查危象誘因，如是否由感染、手術(shù)或使用加重肌無(wú)力的藥物所致，并積極采取相應(yīng)控制措施（如控制感染、停用加重病情的藥物等）。若為肌無(wú)力危象，酌情增加膽堿酯酶抑制劑劑量，直到安全劑量范圍內(nèi)（全天量小于480mg）肌無(wú)力癥狀改善滿意為止，不主張靜脈給予膽堿酯酶抑制劑，可增加呼吸道分泌物，導(dǎo)致氣道管理困難；若為膽堿能危象，應(yīng)停用膽堿酯酶抑制劑，酌情使用阿托品，一般5-7d后再次使用，從小劑量開(kāi)始逐漸加量，目前膽堿能危象已很少見(jiàn)。機(jī)械通氣的患者需加強(qiáng)氣道護(hù)理，定時(shí)翻身、拍背、吸痰及霧化，積極控制肺部感染，逐步調(diào)整呼吸機(jī)模式，盡早脫離呼吸機(jī)。4.8.8 ICIs相關(guān)MG（ICIs-MG）：在使用ICIs治療腫瘤的同時(shí)，引起既往MG病情加重或復(fù)發(fā)，以及ICIs治療后新發(fā)的MG，可以同時(shí)合并肌炎及心肌炎。ICIs主要通過(guò)激活并促進(jìn)T細(xì)胞抗腫瘤免疫，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。ICIs包括細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA-4）抑制劑（ipilimumab等）、程序性死亡受體1（PD-1）及其程序性死亡配體1（PD-L1）抑制劑（nivolumab、pembrolizumab等）。ICIs-MG病情較重，肌無(wú)力危象發(fā)生率高。需要更積極治療，推薦大劑量甲強(qiáng)龍沖擊聯(lián)合IVIG或PE，是否需要停用ICIs需根據(jù)腫瘤治療情況。4.9 MG患者合并其他疾病 MG患者可合并Graves病、多發(fā)性肌炎、多發(fā)性硬化、干燥綜合征、周期性麻痹、Hashimoto病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、Guillain-Barré綜合征、再生障礙性貧血等疾病，部分患者還可能累及心肌，表現(xiàn)為心電圖異常、心律失常等。因此，在積極治療MG的同時(shí)，還要兼顧可能合并的其他疾病。4.10 治療MG過(guò)程中需注意的事項(xiàng)MG患者慎用的藥物包括：部分激素類藥物、部分抗感染藥物（如氨基糖甙類抗生素等以及兩性霉素等抗真菌藥物）、部分心血管藥物（如利多卡因、奎尼丁、β-受體阻滯劑、維拉帕米等）、部分抗癲癇藥物（如苯妥英鈉、乙琥胺等）、部分抗精神病藥物（如氯丙嗪、碳酸鋰、地西泮、氯硝西泮等）、部分麻醉藥物（如嗎啡、哌替啶等）、部分抗風(fēng)濕藥物（如青霉胺、氯喹等）。其他注意事項(xiàng)包括：禁用肥皂水灌腸；注意休息、保暖；避免勞累、受涼、感冒、情緒波動(dòng)等。隨著免疫抑制治療在MG的廣泛應(yīng)用，絕大部分患者預(yù)后得到了明顯改善，肌無(wú)力危象發(fā)生率和死亡率明顯降低。許多靶向免疫系統(tǒng)不同組分的生物制劑，如靶向B細(xì)胞和補(bǔ)體的單克隆抗體，使少數(shù)難治性MG的病情得到有效控制。胸腺切除在非胸腺瘤AChR-GMG治療中獲得了更多研究證據(jù)的支持，將成為此類患者的治療選擇之一。早期免疫抑制治療可防止OMG繼發(fā)全身化，有望成為高轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)OMG的標(biāo)準(zhǔn)化治療?？傊?，MG臨床表現(xiàn)具有很大異質(zhì)性，在臨床實(shí)踐中，需考慮患者的發(fā)病年齡、疾病嚴(yán)重程度、是否合并胸腺瘤、血清學(xué)特點(diǎn)、治療并發(fā)癥以及治療費(fèi)用等，盡量做到安全、有效、精準(zhǔn)化治療。指南/共識(shí)制定專家委員會(huì)成員（按姓氏拼音順序排列）安中平（天津市腦系科專科醫(yī)院）；卜碧濤（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院）；常婷（空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院）；陳向軍（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院）；程琦（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院）；楚蘭（貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院）；董會(huì)卿（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）；杜彥輝（寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院）；段瑞生[山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（山東省千佛山醫(yī)院）]；方樹(shù)友（鄭州大學(xué)附屬第一醫(yī)院）；高聰（廣州醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院）；高楓（北京大學(xué)第一醫(yī)院）；管陽(yáng)太（上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院）；郭力（河北醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院）；侯熙德（南京醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）；胡學(xué)強(qiáng)（中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院）；黃德暉（解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心）；李海峰（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）；李宏增（空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院）；李澤宇（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院）；李柱一（空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院）；廖小平（海南醫(yī)學(xué)院）；劉廣志（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院）；劉衛(wèi)彬（中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院）；莫雪安（廣西醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所）；戚曉昆（解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心）；秦新月（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）；邱偉（中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院）；施福東（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院）；檀國(guó)軍（河北醫(yī)科大學(xué)附屬二院）；汪鴻浩（南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院）；王化冰（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院）；王佳偉（首都醫(yī)科大學(xué)附屬同仁醫(yī)院）；王津存（空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院）；王麗華（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院）；王滿俠（蘭州大學(xué)第二醫(yī)院）；王維治（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院）；魏東寧（解放軍309醫(yī)院）；吳衛(wèi)平（解放軍總醫(yī)院）；吳曉牧（江西省人民醫(yī)院）；肖保國(guó)（復(fù)旦大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所）；徐雁（北京協(xié)和醫(yī)院）；許賢豪（北京醫(yī)院）；張華（北京醫(yī)院）；張美妮（山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院）；張星虎（首都醫(yī)科大學(xué)附屬天壇醫(yī)院）；張旭（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）；趙玉武（上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院）；周紅雨（四川大學(xué)華西醫(yī)院）；周文斌（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院）中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志 2021年1月第28卷第1期作者：中國(guó)免疫學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫分會(huì)（常婷 執(zhí)筆）2021年06月11日
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呂志國(guó)副主任醫(yī)師 長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 腦病中心 以前南堿受體抗體濃度很高，重癥肌無(wú)力一定很重嗎，大家都知道乙酰膽堿受體抗體是診斷眾人幾率的特異性抗體，其中85%以上的全身型重癥肌無(wú)力和50%以上的眼肌型重癥肌無(wú)力，其抗體是陽(yáng)性的，但是以前那些受體抗體陰性，不能排除重癥肌無(wú)力的可能，但是呢乙酰膽堿受體抗體濃度低度的高低與重癥肌無(wú)力的輕重是。 并不正相關(guān)的，我們?cè)谂R床中可以發(fā)現(xiàn)很多眼肌型的重癥肌無(wú)力乙酰膽堿受體抗體濃度很高，但是他病情并不是很重，但是有些全身型的重癥肌無(wú)力患者，他都已經(jīng)快危象了，但是我們發(fā)現(xiàn)以前那種受體抗體的滴度卻很低，因此我們可以看出乙酰膽堿受體抗體的濃度與重癥肌無(wú)力的輕重并沒(méi)有直接的關(guān)系，但是對(duì)于同一個(gè)個(gè)體乙酰膽堿受體抗體的濃度水平可以反映一個(gè)患者的病情的整體趨勢(shì)，比如說(shuō)乙酰膽堿受體抗體濃度在逐漸的升高，那可能提示這個(gè)患者的病情在逐漸惡化，如果它的濃度趨于平穩(wěn)或者下降，那么他的病情就在平穩(wěn)，所以呢，我們乙酰膽堿受體抗體不能看數(shù)值，只能看。 看它的數(shù)值是沒(méi)有意義的。2021年03月28日973
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范江主任醫(yī)師 上海市第一人民醫(yī)院（北部） 胸外科 現(xiàn)如今的生活節(jié)奏很快，996和007已經(jīng)是當(dāng)代年輕人的標(biāo)配， 如果你突然發(fā)現(xiàn)有一天，自己有些胸悶，手腳還有些無(wú)力，你想和主管請(qǐng)個(gè)假在家休息休息，或者請(qǐng)一段時(shí)間的病假，那么很有可能再回來(lái)上班的時(shí)候，你的崗位就已經(jīng)有人取代了。 但是感覺(jué)到胸悶，渾身無(wú)力，就一定是我太“嬌氣”了么？ 也不一定，有一種病就有可能產(chǎn)生這樣的癥狀，只不過(guò)你很少會(huì)想想到去檢查。 這就是胸腺瘤所產(chǎn)生的，重癥肌無(wú)力癥狀。 胸腺瘤是什么？ 胸腺瘤起源于胸腺上皮組織，是前上縱隔最常見(jiàn)的腫瘤，人群發(fā)病率為0.17/100,000。文獻(xiàn)報(bào)道，約30%的胸腺瘤患者合并MG，而約20%的MG患者合并胸腺瘤。從2015年開(kāi)始，世界衛(wèi)生組織（World health organization, WHO）的胸腺腫瘤分類中明確定義，不論分型分期，所有胸腺瘤都屬于惡性腫瘤。胸腺瘤的5年和10年無(wú)疾病生存期分別為84%和73%，復(fù)發(fā)率為16.9%。。 胸腺瘤就長(zhǎng)在胸骨的后方，心臟的前方，如果大家看過(guò)鋼鐵俠的話，可以說(shuō)就是鋼鐵俠的能量核心的部位。但是它在人幼年的時(shí)候能夠發(fā)揮免疫作用，但是人成年之后，胸腺通常會(huì)慢慢退化，也并不是發(fā)揮免疫功能的主要器官。但是這個(gè)東西如果發(fā)生增生也很討厭，會(huì)導(dǎo)致很多和自身免疫相關(guān)的疾病，其中一個(gè)就是重癥肌無(wú)力。是因?yàn)樾叵偎a(chǎn)生的某種抗體，會(huì)和神經(jīng)肌肉接頭發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致他們無(wú)法接收到刺激信號(hào)。 重癥肌無(wú)力未必有胸腺瘤，胸腺瘤也未必有重癥肌無(wú)力癥狀 重癥肌無(wú)力和胸腺瘤這兩件事情，是大概率相伴隨的，但是兩者也可以不同時(shí)存在。只不過(guò)，在存在胸腺瘤的患者當(dāng)中，重癥肌無(wú)力的比例更高，在重癥肌無(wú)力的患者當(dāng)中，大部分能夠發(fā)現(xiàn)胸腺瘤的存在，而切除了胸腺瘤，就有可能緩解重癥肌無(wú)力的癥狀 所以很多朋友如果近期有胸悶和手腳無(wú)力，眼皮抬不起來(lái)的癥狀（我好像現(xiàn)在就有），那么請(qǐng)你也不要大意了，可以來(lái)醫(yī)院做一個(gè)普通的胸部CT，就能看出到底有沒(méi)有問(wèn)題了（如果沒(méi)有的話，那就確實(shí)是太辛苦了……） 胸腺瘤能治療嗎？ 當(dāng)然可以，一般的胸腺瘤只需要通過(guò)微創(chuàng)手術(shù)，1-2個(gè)小時(shí)就可以切除干凈，如果存在肌無(wú)力的癥狀，通過(guò)完整的胸腺切除也能夠緩解甚至治愈。 但是前提是，必須要完整切除。 我們碰到了許多做了胸腺瘤手術(shù)后復(fù)發(fā)的，也見(jiàn)過(guò)很多重癥肌無(wú)力的患者術(shù)后復(fù)發(fā)的，大多是當(dāng)時(shí)選擇了常規(guī)的胸腔鏡手術(shù)，并沒(méi)有把雙側(cè)的胸腺切除干凈，這樣的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是非常高的。所以胸腺手術(shù)，也需要外科醫(yī)生非常良心的操作，才能讓患者真正地告別這個(gè)疾病。2021年02月09日5290
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佘世鋒主任醫(yī)師 廣東省中醫(yī)院 脾胃病科 知識(shí)導(dǎo)讀 重癥肌無(wú)力血清抗體的檢查報(bào)告單，很多朋友都見(jiàn)過(guò)，這張檢查單中的7個(gè)項(xiàng)目，分別代表什么臨床意義？對(duì)疾病的治療和預(yù)后又有什么提示？廣東省中醫(yī)院脾胃病科佘世鋒 在每周的門診中，很多患者拿著重癥肌無(wú)力血清抗體的報(bào)告單來(lái)咨詢我們。對(duì)一些診斷不清的患者，我們也建議患者查血清抗體。2016年我們寫過(guò)一篇重癥肌無(wú)力抗體的文章，很多朋友看過(guò)，都說(shuō)很有幫助。近4年，對(duì)于重癥肌無(wú)力抗體的研究不斷深入，臨床可查的項(xiàng)目也增多了，我們結(jié)合近年的研究成果，再來(lái)討論重癥肌無(wú)力抗體檢驗(yàn)報(bào)告怎么看，代表什么臨床意義，希望對(duì)大家有幫助。1.乙酰膽堿自身抗體（ACHR-Ab） 重癥肌無(wú)力( myasthenia gravis，MG)是一種累及神經(jīng)肌肉接頭的自身免疫性疾病，ACHR-Ab是重癥肌無(wú)力患者的特異性抗體，也是MG最早最經(jīng)典的抗體，大約80%～85%全身型MG患者和50%～75%眼肌型MG患者血清中可以檢測(cè)到這種抗體。結(jié)合肌無(wú)力病史，如果抗體檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性，則可以確立重癥肌無(wú)力診斷。 2.人抗骨骼肌受體絡(luò)氨酸激酶抗體（MUSKAb） 在一些人群中，血清ACHR-Ab陰性MG中40％～70％可檢測(cè)到MuSK自身抗體，故MUSKAb主要用于血清ACHR-Ab陰性重癥肌無(wú)力診斷。歐美國(guó)家患者這種抗體陽(yáng)性率較亞洲國(guó)家患者高，中國(guó)人少見(jiàn)。該抗體多見(jiàn)于年輕的成年人，有明顯的女性易患傾向，病程早期常迅速惡化，眼球和頸部肌肉受累嚴(yán)重，易發(fā)生危象。臨床上，MUSKAb-MG患者對(duì)溴吡斯的明、靜脈免疫球蛋白反應(yīng)差，對(duì)糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑、血漿置換療效較好。 3.橫紋肌抗體 MG 患者血清中還有多種橫紋肌抗體，主要包括人抗連接素抗體（Titin-Ab）和人抗蘭尼堿受體鈣釋放通道抗體（RyR-Ab）。Titin-Ab和RyR-Ab與胸腺瘤有高度相關(guān)性，在胸腺瘤相關(guān)MG中的陽(yáng)性率為70%，是潛在的惡性腫瘤標(biāo)志物。這2種抗體在晚發(fā)型MG中較常見(jiàn)，且具有高特異度。其發(fā)病年齡在60歲之后，而其在早發(fā)型 MG中很少出現(xiàn)。Titin-Ab和RyR-Ab是重型MG的標(biāo)志物，此類患者對(duì)胸腺切除術(shù)無(wú)反應(yīng)，需要長(zhǎng)期進(jìn)行免疫抑制治療。 （1）人抗連接素抗體（Titin-Ab） 人抗連接素抗體（Titin-Ab）是一種診斷伴胸腺瘤重癥肌無(wú)力，尤其是上皮細(xì)胞型胸腺瘤較為敏感、特異、簡(jiǎn)便易行的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)，而且能彌補(bǔ)胸腺CT/MRI對(duì)MGT診斷的不足。其敏感性雖不及胸腺CT/MRI，但特異性明顯高于后者。研究報(bào)道，70%～90%的胸腺瘤MG患者存在Titin-Ab。Titin-Ab與MG病情的嚴(yán)重程度及ACHR-Ab水平有明顯相關(guān)性，對(duì)MG療效的判斷有一定價(jià)值，還可作為評(píng)估非胸腺瘤MG患者臨床嚴(yán)重程度的指標(biāo)。 （2）人抗蘭尼堿受體鈣釋放通道抗體（RyR-Ab） RyR-Ab與胸腺瘤MG密切相關(guān)，RyR-Ab陽(yáng)性患者通常表現(xiàn)為明顯的延髓和呼吸肌無(wú)力。臨床表現(xiàn)更嚴(yán)重。相比人抗連接素抗體（Titin-Ab），RyR-Ab檢測(cè)對(duì)診斷伴胸腺瘤的重癥肌無(wú)力具有較高的敏感性和特異性，并且與重癥肌無(wú)力患者臨床癥狀的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。 4.人抗乙酰膽堿酯酶抗體（AchE-Ab） 該抗體與膽堿酯酶結(jié)合后阻礙乙酰膽堿降解，造成突觸后膜持續(xù)去極化而影響正常傳遞可能是導(dǎo)致肌無(wú)力癥狀出現(xiàn)的原因。研究發(fā)現(xiàn)，AchE-Ab多見(jiàn)于眼肌型重癥肌無(wú)力患者。其他自身免疫性疾病患者血清中也可檢測(cè)到該抗體，這提示AchE-Ab可能并非重癥肌無(wú)力特異性抗體。 5.抗LRP4抗體 LRP4是一個(gè)低密度脂蛋白受體(LDLR)家族成員。研究者指出，LRP4-MG男女比例為1:2.5，好發(fā)年齡40歲左右，且女性患者發(fā)病年齡略小于男性。LRP4-MG起病癥狀較輕，極少出現(xiàn)肌無(wú)力危象、極少伴隨胸腺瘤。在治療方面，LRP4-MG與ACHR-MG一樣，對(duì)常規(guī)MG藥物反應(yīng)良好，但不建議對(duì)此類患者常規(guī)行胸腺手術(shù)。目前關(guān)于3LRP4抗體潛在致病性的機(jī)制還有待研究。 6.P型電壓門控鈣通道（VGCC）自身抗體 關(guān)于P型VGCC自身抗體文獻(xiàn)研究報(bào)道較少，主要用于診斷蘭伯特-伊頓肌無(wú)力綜合征（LEMS）和輔助確診其他相關(guān)神經(jīng)免疫性疾病，需要與重癥肌無(wú)力相鑒別。VGCC 抗體根據(jù)其電生理學(xué)特性可分為5個(gè)亞型（T，L，N，P，Q型）。而在LEMS患者中P型VGCC自身抗體最為重要。本病需要與重癥肌無(wú)力相鑒別，LEMS是一種較為罕見(jiàn)的自身免疫疾病，但50%-60%的LEMS患者均發(fā)現(xiàn)伴有小細(xì)胞肺癌，與重癥肌無(wú)力相比，累及的肌群不一樣且對(duì)抗膽堿酯酶藥無(wú)效。結(jié) 語(yǔ) 重癥肌無(wú)力發(fā)病機(jī)制復(fù)雜 ，多種自身抗體參與其中 ，其自身抗體的病理機(jī)制目前仍未完全明確 ，但現(xiàn)有研究提示抗體類型與臨床特點(diǎn) 、胸腺病變和預(yù)后有關(guān)。抗體檢測(cè)對(duì)于明確重癥肌無(wú)力診斷、分型、選擇適當(dāng)?shù)闹委煼桨敢约靶叵倭鲈\斷具有重要意義，部分抗體對(duì)臨床嚴(yán)重程度和預(yù)后有一定的提示作用。2020年07月04日32612
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張臨友主任醫(yī)師 哈醫(yī)大二院 胸外科 重癥肌無(wú)力 （myasthenia gravis ，MG）是 一 種累及神經(jīng)肌肉接頭的自身免疫性疾病，80%左右的患者血清中可檢測(cè)到乙酰膽堿受體（AChR）。在一些人群中，血 清 AChR 抗 體 陰 性 MG （serum antibodiesnegative myasthenia-gravis, SNMG）中 40%~70%可 檢測(cè)到 MuSK 自身抗體，與經(jīng)典的乙酰膽堿受體抗體陽(yáng)性的重癥肌無(wú)力（AChR-MG）相比，肌肉特異性酪氨酸激酶抗體陽(yáng)性的重癥肌無(wú)力（MuSK-MG）的疾病特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制不同。MuSK-MG可能與基因、激素水平、環(huán)境等因素有關(guān)，MuSK 陽(yáng)性率在 0%~19.1%, 提示中國(guó)MuSK-MG的患病率較低。 （一）臨床表現(xiàn) MuSK-MG多見(jiàn)于年輕的成年人，更多見(jiàn)于女性，超過(guò)70%，起病年齡常不超過(guò)40歲，眼球和頸部肌肉受累嚴(yán)重。典型而不特異的臨床表現(xiàn)有：肌痛，吞咽困難，面部和頸部肌肉無(wú)力。肌無(wú)力部位更局限，常發(fā)生于眼球肌，頸部和呼吸肌，但很少只累及眼外肌。相比AChR-MG，眼睛癥狀更溫和，常進(jìn)展為雙側(cè)眼肌癱瘓。四肢肌肉很少累及，但在少數(shù)病例中可見(jiàn)肩部肌肉無(wú)力。肌肉萎縮發(fā)生率更高，尤其是面部，舌頭和咀嚼肌肉；肌肉萎縮常見(jiàn)于慢性疾病患者，但也可見(jiàn)于疾病早期，經(jīng)過(guò)積極的治療可以得到改善。因?yàn)榘Y狀非特異發(fā)病較少，MuSK-MG的診斷可能被忽視或大大的推遲。 （二）輔助檢查 1.藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)：對(duì)于AChR-MG，依酚氯銨或新斯的明試驗(yàn)的靈敏度約90%；但對(duì)于MuSK-MG，靈敏度只有50%-70%。 2.肌電圖：肌電圖可呈陰性，當(dāng)面部肌肉受累，肌電圖陽(yáng)性率增加。 3.血清抗體檢測(cè)：建議所有抗AChR抗體陰性的患者都應(yīng)檢測(cè)抗MuSK抗體。血清抗MuSK抗體特異性高，當(dāng)與臨床癥狀一致時(shí)可明確診斷。MuSK抗體滴度與病情嚴(yán)重程度有較高的相關(guān)性。在AChR抗體陽(yáng)性的患者中，MuSK抗體陽(yáng)性罕見(jiàn)。 （三）治療 1. 對(duì)于非胸腺瘤全身型MuSK抗體陽(yáng)性MG患者，以及60歲及以上患者中的大多數(shù)，我們建議不進(jìn)行胸腺切除術(shù)。 2. 大劑量激素和血漿置換有效，疾病復(fù)發(fā)常見(jiàn)，尤其是發(fā)病第1年，需要接受住院治療。如患者病情反復(fù)惡化，血漿置換首選，注射免疫球蛋白有效率11%~45%，可作為備選治療方案。 3. 抗膽堿酯酶藥：吡斯的明對(duì)大部分MuSK-MG患者無(wú)效，標(biāo)準(zhǔn)劑量常可導(dǎo)致顯著的煙堿副作用，其中近10%的患者發(fā)生了更嚴(yán)重的膽堿能超敏反應(yīng)。13%-32%的患者接受吡斯的明長(zhǎng)期治療后顯示病情改善和較高的耐受性。 4. 免疫抑制劑：有研究表明，利妥昔單抗可能提供較好的療效。 LRP4是一個(gè)低密度脂蛋白受體（LDLR）家族成員，是對(duì)MuSK激活、AChR聚集和NMJ形成非常關(guān)鍵的蛋白的受體。研究者指出，LRP4可能是雙血清反應(yīng)陰性患者中的一種自身抗體，這種抗體在2%-45%的雙血清陰性MG患者中被檢測(cè)到,LRP4-MG男女比例為 1∶2.5，好發(fā)年齡40歲左右，且女性患者發(fā)病年齡略小于男性。LRP4-MG起病癥狀較輕，在眼肌型 MG中，約有 20%為 LRP4-MG，而 AChR-MG約占50%，MuSK-MG 極少出現(xiàn)眼肌受累。LRP4-MG極少出現(xiàn)肌無(wú)力危象。但須注意的是，AChR抗體/LPR4抗體或MuSK抗體/ LPR4抗體雙陽(yáng)性的患者較AChR抗體或MuSK抗體單陽(yáng)性的MG患者更容易出現(xiàn)肌無(wú)力危象。同 MuSKMG 一樣，LRP4-MG極少伴隨胸腺瘤。在治療方面，LRP4-MG與 AChR-MG 一樣，對(duì)常規(guī)MG藥物反應(yīng)良好，但不建議對(duì)此類患者常規(guī)行胸腺手術(shù)。2020年04月24日16892
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賈鈺華主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 中醫(yī)內(nèi)科 轉(zhuǎn)氨酶被認(rèn)為是檢查肝細(xì)胞損害程度的靈敏指標(biāo)，常做的轉(zhuǎn)氨酶檢查項(xiàng)目有谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）檢查。轉(zhuǎn)氨酶除了來(lái)源于肝臟外，還有一些其他來(lái)源，比如肌肉、心臟、腎臟和紅細(xì)胞等。由于肌肉組織中存在大量轉(zhuǎn)氨酶，所以轉(zhuǎn)氨酶升高也常見(jiàn)于很多肌肉類疾病，并且在疾病早期就會(huì)升高。 如果孩子沒(méi)有任何肝功能異常癥狀，比如厭油膩、黃疸、消瘦，膽紅素、白蛋白等其他肝功能指標(biāo)也正常，僅僅是轉(zhuǎn)氨酶升高。這時(shí)就要考慮帶孩子前往小兒神經(jīng)肌肉門診進(jìn)行常規(guī)肌肉疾病檢查，比如肌酸肌酶（CK）等，看肌肉是否出了問(wèn)題。 專家指出，小兒肌肉類疾病在兒童神經(jīng)系統(tǒng)疾病中比較常見(jiàn)，種類也很多，比如肌營(yíng)養(yǎng)不良癥、先天性肌病、重癥肌無(wú)力、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、周期性癱瘓以及代謝性肌病等。患上肌肉類疾病后，往往表現(xiàn)為四肢肌肉無(wú)力、萎縮，也可出現(xiàn)麻木、肌肉疼痛等癥狀。2019年11月16日4990
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陶拓宇副主任醫(yī)師 南京腦科醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 什么是肌電圖？肌電圖就是通過(guò)電刺激神經(jīng)、針扎入肌肉來(lái)檢查神經(jīng)、肌肉是否有問(wèn)題一門技術(shù)。一般包括神經(jīng)傳導(dǎo)和針級(jí)肌電圖。如何寫肌電圖報(bào)告？中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)肌肉病學(xué)組等搞了一個(gè)規(guī)范[1]。病人如何看肌電圖報(bào)告？如果相信做檢查醫(yī)生，只要看一下報(bào)告結(jié)論就可以了。以下是對(duì)常見(jiàn)肌電圖報(bào)告結(jié)論做的解釋。患者在看肌電圖報(bào)告時(shí)注意事項(xiàng)：肌電圖是一門主觀性極強(qiáng)的客觀性檢查，不同檢查者對(duì)同一個(gè)患者進(jìn)行檢查有可能出現(xiàn)完全相反的結(jié)果，因此，肌電圖報(bào)告可靠性只與檢查者水平有關(guān)，與醫(yī)院無(wú)關(guān)，而且做完肌電圖結(jié)果就出來(lái)了。附一份美國(guó)神經(jīng)肌肉電診斷學(xué)會(huì)推薦的一種報(bào)告樣本[2]參考文獻(xiàn)[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)肌肉病學(xué)組,中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)肌電圖與臨床神經(jīng)生理學(xué)組.肌電圖規(guī)范化檢測(cè)和臨床應(yīng)用共識(shí)修訂版[J].中華神經(jīng)科雜志,2015,48(11):950-964.[2]https://www.aanem.org/getmedia/ac9a1ad8-238a-4fc8-b3e1-86049bab33bd/Newsletter_Report.pdf.2019年09月13日13042
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左剛副主任醫(yī)師 河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院 康復(fù)科 重癥肌無(wú)力(MG)是一種由神經(jīng)-肌肉接頭處傳遞功能障礙所引起的自身免疫性疾病，臨床主要表現(xiàn)為部分或全身骨骼肌無(wú)力和易疲勞，活動(dòng)后癥狀加重，經(jīng)休息后癥狀減輕。患病率為77～150/100萬(wàn)，年發(fā)病率為4～11/100萬(wàn)。女性患病率大于男性，約3：2，各年齡段均有發(fā)病，兒童1～5歲居多。 概述 重癥肌無(wú)力(Myastheniagravis，MG)是重點(diǎn)累及神經(jīng)肌肉接頭(NMJ)處突觸后膜上乙酰膽堿受體（AcetylcholineReceptor，AchR）的、主要由乙酰膽堿受體抗體（AchRab）介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴、補(bǔ)體參與的自身免疫性疾?。ˋID）。 本病是神經(jīng)肌肉接頭處傳遞障礙的慢性疾病，也就是說(shuō)支配肌肉收縮的神經(jīng)在多種病因的影響下，不能將"信號(hào)"正常傳遞到肌肉，使肌肉喪失了收縮功能。通過(guò)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷研究發(fā)現(xiàn),重癥肌無(wú)力的發(fā)病是自身免疫引起的。激素具有抗炎、抗過(guò)敏、抗休克等作用，可改變應(yīng)激狀態(tài),在重癥肌無(wú)力的治療中得到了廣泛的應(yīng)用，取得了良好的治療效果，挽救了大量患者的生命，但長(zhǎng)期口服激素,可致依賴，極易產(chǎn)生丘腦──垂體──腎上腺皮質(zhì)──胸腺軸功能抑制，致垂體、腎上腺皮質(zhì)儲(chǔ)備能力下降，若突然停藥或迅速減量，很容易引起疾病復(fù)發(fā)，患者出現(xiàn)危象。 癥狀通常晨輕晚重，亦可多變。病程遷延，可自發(fā)減輕緩解。感冒、情緒激動(dòng)、過(guò)勞、月經(jīng)來(lái)潮、使用麻醉、鎮(zhèn)靜藥物、分娩、手術(shù)等常使病情復(fù)發(fā)或加重。全身所有橫紋肌均可受累，受累肌肉的分布因人因時(shí)而異，顱神經(jīng)支配的肌肉特別是眼外肌最易累及，常為早期或唯一癥狀；輕則眼球運(yùn)動(dòng)受累，多呈不對(duì)稱性眼瞼下垂，睜眼無(wú)力、斜視、復(fù)視、有時(shí)雙眼瞼下垂交替出現(xiàn)；重者雙眼球固定不動(dòng)。晚期的全身型患者，可有肩胛帶肌、肱二頭肌、三角肌和股四頭肌等的萎縮。 目前對(duì)于肌病的治療,傳統(tǒng)大多采用西醫(yī)治療手段,常用藥物如抗膽堿酯酶類藥,免疫抑制劑,激素及生物制劑等,或是手術(shù)治療.雖能暫時(shí)緩解癥狀,但往往治標(biāo)不治本,容易反復(fù),長(zhǎng)期服用易產(chǎn)生依賴性和耐藥性,而且毒副作用大,若長(zhǎng)期失治或至晚期不好恢復(fù)。 重癥肌無(wú)力 遺傳性 重癥肌無(wú)力有一定的遺傳易感性，通過(guò)調(diào)查有一部分患者有陽(yáng)性家族史。約12%～20%患重癥肌無(wú)力的母親所生的新生兒患重癥肌無(wú)力，通常出生時(shí)即有體征，但偶爾拖延12～18h，常合并吸吮困難和下咽困難，哭聲無(wú)力，乙酰膽堿受體抗體通過(guò)胎盤進(jìn)入胎兒血中是主要的病因。抗體在胎血中不斷降解破壞，臨床癥狀也就相應(yīng)好轉(zhuǎn)，故此型稱為暫時(shí)性的，其癥狀多在3周內(nèi)自然消失，當(dāng)逐步減少藥物用量或停藥，未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)。對(duì)危重的病嬰應(yīng)立即給予治療，根據(jù)病情給口服新斯的明1～5mg，并維持期呼吸功能及營(yíng)養(yǎng)支持。 （一）先天性重癥肌無(wú)力 此型指正常母親的新生兒患重癥肌無(wú)力，家庭中常有重癥肌無(wú)力病人。42%病例于2歲時(shí)，66%于20歲以前發(fā)病。病嬰中無(wú)乙酰膽堿受體抗體，其發(fā)病機(jī)制與遺傳有關(guān)。突觸后膜結(jié)構(gòu)畸形；幾乎完全缺乏有功能的接頭褶，微小結(jié)構(gòu)減少，終板乙酰膽堿受體不足。此型與暫時(shí)性新生兒重癥肌無(wú)力不同，癥狀為持續(xù)性，無(wú)完全緩解。癥狀多在出生時(shí)或其后不久出現(xiàn)，眼外肌受累明顯，?？衫奂懊娌考∪舛绊憯z食。全身肌無(wú)力少見(jiàn)。 （二）家族性嬰兒型重癥肌無(wú)力 指正常母親的嬰患重癥肌無(wú)力，家族中有其他重癥肌無(wú)力病人，如兄弟或姊妹，為常染色體隱性遺傳出生時(shí)有嚴(yán)重的呼吸困難和攝食困難，尤以呼吸暫停的特點(diǎn)而有別于前兩型，常因呼吸衰竭致使嬰兒死亡。多在2歲內(nèi)癥狀發(fā)作，有自然緩解傾向，隨年齡增長(zhǎng)可好轉(zhuǎn)，但也可因感染后再將近引起窒息致死。抗膽堿酯酶藥物治療有效，故應(yīng)早期確診。 （三）膽堿酯酶缺乏 此型重癥肌無(wú)力是由于在終板亞神經(jīng)結(jié)構(gòu)缺乏乙酰膽堿酯酶所致，發(fā)生于兒童累及眼肌和顱神經(jīng)Ⅸ～Ⅻ支配的肌肉，軀干肌肉也受累，肢體近端較遠(yuǎn)端重。騰喜龍?jiān)囼?yàn)陰性，用抗腫堿酯酶藥物或增加乙酰膽堿釋放的胍無(wú)效，而強(qiáng)的松治療效果明顯。 （四）青少年肌無(wú)力 全部肌無(wú)力病例的4%在10歲前發(fā)病，24%病例在20歲前發(fā)作，女性占優(yōu)勢(shì)（4：1）。此型與嬰兒型相反，遺傳因素相對(duì)小，主要是免疫機(jī)制在發(fā)病機(jī)制中起作用。病程進(jìn)展慢，有明顯起伏。胸腺瘤少見(jiàn)。 病因 胸腺： 重癥肌無(wú)力是一種影響神經(jīng)肌肉接頭傳遞的自身免疫性疾病，其確切的發(fā)病機(jī)理目前仍不明確，但是有關(guān)該病的研究還是很多的，其中，研究最多的是有關(guān)重癥肌無(wú)力與胸腺的關(guān)系，以及乙酰膽堿受體抗體在重癥肌無(wú)力中的作用，且大量的研究發(fā)現(xiàn)，重癥肌無(wú)力患者神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜上的乙酰膽堿受體(AchR)數(shù)目減少，受體部位存在抗AchR抗體，且突觸后膜上有IgG和C3復(fù)合物的沉積，并且證明，血清中的抗AchR 抗體的增高和突觸后膜上的沉積所引起的有效的AchR數(shù)目的減少，是本病發(fā)生的主要原因，而胸腺是AchR抗體產(chǎn)生的主要場(chǎng)所，因此，本病的發(fā)生一般與胸腺有密切的關(guān)系，所以，調(diào)節(jié)人體AchR，使之?dāng)?shù)目增多，化解突觸后膜上的沉積，抑制抗AchR抗體的產(chǎn)生是治愈本病的關(guān)鍵。 遺傳易感性： 近年來(lái)人類白細(xì)胞抗原(HLA)研究顯示，MG發(fā)病可能與遺傳因素有關(guān)，根據(jù)MG發(fā)病年齡，性別，伴發(fā)胸腺瘤，AChR-Ab陽(yáng)性，HLA相關(guān)性及治療反應(yīng)等綜合評(píng)定，MG可分為兩個(gè)亞型：具有HLA-A1，A8，B8，B12和DW3的MG病人多為女性，20～30歲起病，合并胸腺增生，AChR-Ab檢出率較低，服用抗膽堿酯酶藥療效差，早期胸腺摘除效果較好;具有HLA-A2，A3的MG病人多為男性，40～50歲發(fā)病，多合并胸腺瘤，AChR-Ab檢出率較高，皮質(zhì)類固醇激素療效好;在國(guó)內(nèi)許賢豪診治的850例MG病人中，有雙胞胎2對(duì)(均為姐妹)。 重癥肌無(wú)力 其他： 近年研究發(fā)現(xiàn)，MG與非MHC抗原基因，如T細(xì)胞受體(TCR)，免疫球蛋白，細(xì)胞因子及凋亡(apoptosis)等基因相關(guān)，TCR基因重排不僅與MG相關(guān)，且可能與胸腺瘤相關(guān)，確定MG病人TCR基因重排方式不僅可為胸腺瘤早期診斷提供幫助，也是MG特異性治療基礎(chǔ)。MG病人外周血單個(gè)核細(xì)胞(MNC)腎上腺糖皮質(zhì)激素受體減少，血漿皮質(zhì)醇水平正常，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示腎上腺糖皮質(zhì)激素受體減少易促發(fā)EAMG。 癥狀 這種疾病女性比男性更常見(jiàn)，通常開(kāi)始于20～40歲間，也可以發(fā)生在任何年齡。最常見(jiàn)的癥狀是眼瞼無(wú)力(上瞼下垂)，眼肌乏力，這將引起復(fù)視，以及活動(dòng)后，肌肉特別易疲勞。在患有重癥肌無(wú)力的病人中，40%眼肌首先受累，最后可有85%的患者受累，說(shuō)話和吞咽困難以及雙側(cè)上臂和下肢無(wú)力也是常見(jiàn)的癥狀。 檢查 為確診可作以下檢查： 1.①新斯的明試驗(yàn)：以甲基硫酸新斯的明0.5mg肌注或皮下注射，如肌力在半至1小時(shí)內(nèi)明顯改善時(shí)可以確診。如無(wú)反應(yīng)，可次日用1mg、1.5mg、直至2mg再試，如2mg仍無(wú)反應(yīng)，一般可排除本病。為防止新期的明的毒堿樣反應(yīng)，需同時(shí)肌注阿托品0.5-1.0mg。 ②氯化騰喜龍?jiān)囼?yàn)：適用于病情危重、有球麻痹或肌無(wú)力危象者。用10mg溶于10ml生理鹽水中緩慢靜脈注射，至2mg后稍停，若無(wú)反應(yīng)可注射8mg。癥狀改善者可確診。 2.電生理檢查： 常用感應(yīng)電持續(xù)刺激，受損肌反應(yīng)及迅速消失。此外，也可行肌電圖重復(fù)頻率刺激試驗(yàn)，低頻刺激波幅遞減超過(guò)10%以上，高頻刺激波幅遞增超過(guò)50%以上為陽(yáng)性。單纖維肌電圖出現(xiàn)顫抖(Jitter)現(xiàn)象延長(zhǎng)，延長(zhǎng)超過(guò)50微秒者也屬陽(yáng)性。 3.其他：血清中抗AChRab測(cè)定約85%患者增高。胸部X線攝片或胸腺CT檢查，胸腺增生或伴有胸腺腫瘤，也有輔助診斷價(jià)值。 診斷 當(dāng)一個(gè)人出現(xiàn)全身乏力，尤其是當(dāng)肌無(wú)力累及到眼肌或顏面部的肌肉時(shí)，或肌無(wú)力隨著受累肌肉使用而加重，休息后又恢復(fù)時(shí)，醫(yī)生應(yīng)懷疑有重癥肌無(wú)力。因?yàn)橐阴Ｄ憠A受體被阻斷，增加乙酰膽堿數(shù)量的各種藥物都是有益的。實(shí)驗(yàn)性地使用它們中的一種能夠幫助證實(shí)診斷。騰喜龍是最常用的作為診斷性試驗(yàn)的藥物，當(dāng)靜脈注射時(shí)，它可暫時(shí)性增加重癥肌無(wú)力患者的肌力。 其他診斷性試驗(yàn)包括：用肌電圖測(cè)量神經(jīng)和肌肉的功能以及查血中的乙酰膽堿受體抗體。 一些重癥肌無(wú)力病人患有胸腺瘤，后者可能是免疫系統(tǒng)功能異常的原因，胸部的CT掃描能夠確定是否存在胸腺瘤。 鑒別 1.肌無(wú)力綜合征(Lambert-Eaton syndrome) 50歲以上男性患者居多，約2/3伴發(fā)癌腫，以小細(xì)胞型肺癌最多見(jiàn);主要是四肢近端的軀干肌肉無(wú)力，下肢癥狀重于上肢;消瘦和易疲勞，行動(dòng)緩慢，肌肉在活動(dòng)后即感到疲勞，但如繼續(xù)進(jìn)行收縮則肌力反而可暫時(shí)改善;偶見(jiàn)眼外肌和延髓支配肌肉受累;約1/2病例有四肢感覺(jué)異常，口腔干燥，陽(yáng)萎;陽(yáng)堿酯酶抑制劑對(duì)治療無(wú)效，腱反射減弱但無(wú)肌萎縮現(xiàn)象，而重癥肌無(wú)力40歲以下女性多見(jiàn);常伴胸腺腫瘤;全身肌肉均可受累，以活動(dòng)最多的肌肉受累最早;肌無(wú)力晨輕午重，活動(dòng)后加重，休息后減輕或消失;腱反射通常不受影響;膽堿酯酶抑制劑治療有效。 2.MG合并甲狀腺毒癥(thyrotoxicosis) 有作者認(rèn)為MG與甲狀腺毒癥有關(guān)，甲狀腺毒癥眼肌麻痹通常根據(jù)眼球突出(早期不明顯)和對(duì)新斯的明無(wú)反應(yīng)來(lái)判斷。 3.紅斑狼瘡和多發(fā)性肌炎無(wú)眼外肌麻痹，但MG可與自身免疫病并存。 4.神經(jīng)癥患者主訴肌無(wú)力實(shí)際是易疲勞，可自述復(fù)視(疲倦時(shí)短暫癥狀)及喉縮緊感(癔癥球)，但無(wú)瞼下垂，斜視等，反之，MG也可誤診為神經(jīng)癥或癔癥。 5.進(jìn)行性眼外肌癱瘓及先天性肌無(wú)力狀態(tài)也可誤診為MG，前兩者提上瞼肌等眼外肌為永久性損傷，對(duì)新斯的明無(wú)反應(yīng)，另一種可能是對(duì)抗膽堿酯酶藥無(wú)反應(yīng)，錯(cuò)誤地排除MG，須注意對(duì)其他肌肉進(jìn)行肌電圖檢查。 6.MG患者無(wú)瞼下垂或斜視，但構(gòu)音障礙可誤診為MS，多發(fā)性肌炎，包涵體肌炎，腦卒中，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病及其他神經(jīng)疾病，應(yīng)注意鑒別。 7.進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良眼咽肩帶肌型及Guillain-Barré綜合征Fisher變異型早期，可有瞼下垂，但Fisher型腱反射消失或出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)，EMG檢查可鑒別。 重癥肌無(wú)力 8.肉毒中毒(botulism)作用于突觸前膜，導(dǎo)致NMJ傳遞障礙及骨骼肌癱瘓，用騰喜龍或新斯的明后癥狀改善，易與肌無(wú)力危象混淆，早期表現(xiàn)視力模糊，復(fù)視，上瞼下垂，斜視及眼肌癱瘓等，可誤診為MG，肉毒中毒通常瞳孔散大，光反應(yīng)消失，迅速出現(xiàn)延髓肌，軀干肌及肢體肌受累。 9.有機(jī)磷殺蟲(chóng)劑中毒及蛇咬傷均可引起膽堿能危象，但有明確中毒史，蛇咬傷史，可資鑒別。 10.進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥眼肌型(Kiloh-Nevin型)多在青壯年發(fā)病，起病隱襲，病情無(wú)波動(dòng)，主要侵犯眼外肌，嚴(yán)重時(shí)眼球固定;家族史，血清肌酶譜和肌活檢等可鑒別。 并發(fā)癥 由于肌無(wú)力病者因呼吸，吞咽困難而不能維持基本生活，生命體征時(shí)，稱為肌無(wú)力危象，發(fā)生率約占肌無(wú)力總數(shù)的9.8%~26.7%。 根據(jù)肌無(wú)力危象發(fā)生的原因可分為3種類型：肌無(wú)力性危象，膽堿能性危象和反拗性危象。 1.肌無(wú)力性危象系由疾病發(fā)展和抗膽堿酯酶藥物不足所引起，臨床表現(xiàn)吞咽，咳嗽不能，呼吸窘迫，困難乃至停止的嚴(yán)重狀況，體檢可見(jiàn)瞳孔擴(kuò)大，渾身出汗，腹脹，腸鳴音正常和新斯的明注射后癥狀好轉(zhuǎn)等特點(diǎn)。 2.膽堿能性危象約占危象例數(shù)的1.0%~6.0%，由于抗膽堿酯酶過(guò)量所引起，除肌無(wú)力的共同特點(diǎn)外，病者瞳孔縮小，渾身出汗，肌肉跳動(dòng)，腸鳴音亢進(jìn)，肌注新斯的明后癥狀加重等特征。 3.反拗性危象是由感染，中毒和電解質(zhì)紊亂所引起，應(yīng)用抗膽堿酯酶藥物后可暫時(shí)減輕，繼之又加重的臨界狀態(tài)。 重癥肌無(wú)力可伴有其他疾病，如胸腺瘤，其次為甲狀腺功能亢進(jìn)，少數(shù)可伴有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，紅斑狼瘡和自體溶血性貧血等。 治療 1.藥物治療： (1)抗膽堿脂酶類藥物：如口服吡啶斯的明60-360mg/次，3-5次/日，溴化新斯的明15-90mg/次，3-5次/日。對(duì)心率過(guò)慢，心律不齊，機(jī)械性腸梗阻以及哮喘患者均忌用或慎用。 (2)極化液(10%葡萄糖250-500ml內(nèi)加10%氯化鉀10-15ml，胰島不比8-16u)加新斯的明0.5-2.0mg，地塞米松5-15mg靜滴1次/日，10-12次為一療程。間歇5-7天重復(fù)一療程，一般2-3療程可出現(xiàn)顯效，極化液可使終板機(jī)能和乙酰膽堿-膽堿脂酶系統(tǒng)的代謝功能恢復(fù)。也可同時(shí)口服或靜注鈣劑。鈣離子不僅在神經(jīng)骨干傳遞過(guò)程中起重要作用，并有加強(qiáng)乙酰膽堿的分泌功能。 (3)免疫抑制劑：根據(jù)免疫功能情況分別應(yīng)用：如①口服強(qiáng)的松45-80mg次/日，持續(xù)3-5個(gè)月。②靜滴環(huán)磷酰胺200mg，與VitB6 100-200mg一起加入10%葡萄糖250ml中，1次/2日，10次為一療程;或50mg口服每日-3次。③硫唑嘌呤25-50mg口服，2-3次/日，并可長(zhǎng)期與強(qiáng)的松聯(lián)合應(yīng)用。此外，也可用環(huán)孢菌素(6mg/kg/天)進(jìn)行治療。 2.胸腺治療： 藥物療效欠佳伴有胸腺腫大和危象發(fā)作的病人，可考慮胸腺切除術(shù)，但以病程較短(5年以內(nèi))青年(35歲以下)女性病人的療效較佳，完全緩解常在術(shù)后2-3年，有效率80%。但單純眼型療效差。對(duì)有胸腺瘤者，為防惡變，應(yīng)盡早手術(shù)。對(duì)不宜手術(shù)的年老體弱或惡性胸腺瘤患者，也可以深度X線，兆伏級(jí)X線或鈷60作放射源行胸腺放射治療，有效率約70%左右，病程越短(3年以內(nèi))，年齡越輕(40歲以下)，療效越好，對(duì)兒童應(yīng)從嚴(yán)掌握。 3.血液療法： 有條件時(shí)可使用血漿替換療法：也可試用高效價(jià)丙種球蛋白100-200mg/kg，用生理鹽水500ml稀釋后靜滴，1次/周，共3-5次，但丙球具有抗原性，有肌注丙球引起變態(tài)反應(yīng)性腦炎的報(bào)導(dǎo)，故不宜濫用。 4.中醫(yī)中藥療法： 本病祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為屬脾腎虛損，故治以培脾補(bǔ)腎，益氣滋陰，常用補(bǔ)中益氣湯、六味地黃丸或左歸丸主之，也有良好療效。2016年01月04日1942
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彭壽行主任醫(yī)師 1、肌電圖檢查：肌電圖提示肌收縮力量降低，振幅變小。肌肉動(dòng)作電位幅度降低10％以上，單纖維興奮傳導(dǎo)延緩或阻滯。2、血液檢查：TH/TS比值升高，80％病人AchR-Ab滴度升高,2/3病人IgG升高；伴甲亢者T3、T4升高。免疫學(xué)檢查：70－93％的患者可查出血清抗乙酰膽堿受體抗體陽(yáng)性。3、抗膽堿酯酶藥物試驗(yàn)：癥狀可一過(guò)性改善?？鼓憠A脂酶藥物試驗(yàn)：陽(yáng)性4、胸腺影像學(xué)檢查：90％患者有胸腺增生或胸腺腫瘤，可行X光、CT或MRI檢查。5、肌肉活檢：神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜皺褶減少、變平坦，AchR數(shù)目減少。2011年01月04日3870
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朱良明主任醫(yī)師 濟(jì)南市中心醫(yī)院 胸外科 什么是重癥肌無(wú)力 重癥肌無(wú)力（mysasthenia gravis,MG）是累及神經(jīng)-肌肉接頭（neuromuscular junction,MG）處突觸膜上乙酰膽堿受體（acetyboby,choline receptor ,AchR）的，主要由乙酰膽堿受體抗體（antiboby,Ab）介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴、補(bǔ)體參與的自身免疫性疾病。 重癥肌無(wú)力是神經(jīng)肌肉接頭處傳遞障礙的慢性疾病， 乙酰膽堿受體 (AChR)抗體是導(dǎo)致其發(fā)病的主要自身抗體, 主要是產(chǎn)生Ach受體抗體與Ach受體結(jié)合，使神經(jīng)肌肉接頭傳遞阻滯，導(dǎo)致眼肌、吞咽肌、呼吸肌以及四肢骨骼肌無(wú)力, 也就是說(shuō)支配肌肉收縮的神經(jīng)在多種病因的影響下，不能將“信號(hào)指令”正常傳遞到肌肉，使肌肉喪失了收縮功能，臨床上就出現(xiàn)了眼瞼下垂、復(fù)視、斜視，表情肌和咀嚼肌無(wú)力, 表現(xiàn)為表情淡漠、不能鼓腮吹氣等，延髓型肌無(wú)力則出現(xiàn)語(yǔ)言不利、伸舌不靈、進(jìn)食困難、飲食嗆咳，和四肢肌無(wú)力。本病的病因是全身性的，但影響的肌肉因有所側(cè)重就會(huì)出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)。 病理診斷 重癥肌無(wú)力的病理學(xué)形態(tài)包括肌纖維、神經(jīng)肌肉接頭及胸腺三大部分。 1、肌纖維變化：病程早期主要是在肌纖維間和小血管周圍有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)以小淋巴細(xì)胞為主，此現(xiàn)象稱為淋巴漏；在急性重癥病中，肌纖維有凝固性壞死，伴有多形核白細(xì)胞的巨噬細(xì)胞的滲出；晚期肌纖維可有不同程度的失神經(jīng)性改變，肌纖維細(xì)小。 2、神經(jīng)肌肉接頭處的改變：神經(jīng)肌肉接頭部的形態(tài)學(xué)改變是重癥肌無(wú)力病理中最特征的改變，主要表現(xiàn)在：突觸后膜皺褶消失、平坦、甚至斷裂。 3、胸腺的改變：重癥肌無(wú)力中約有30％左右的患者合并胸腺瘤，40％－60％的患者伴有胸腺肥大，75％以上的患者伴有胸腺組織發(fā)生中心增生。腺瘤按其細(xì)胞類型分為：淋巴細(xì)胸型，上皮細(xì)胞型，混合細(xì)胞型，后兩種常伴重癥肌無(wú)力。 重癥肌無(wú)力的療效判定標(biāo)準(zhǔn) (1)記分標(biāo)準(zhǔn) 某教授首次提出臨床絕對(duì)記分和相對(duì)記分的概念，以臨床絕對(duì)記分的高低反映重癥肌無(wú)力病人受累肌群肌無(wú)力和疲勞的嚴(yán)重程度；以臨床相對(duì)計(jì)分來(lái)做病情的比較和療效的判定。臨床相對(duì)記分：(治療前臨床絕對(duì)記分總分-治療后臨床絕對(duì)記分總分)／治療前臨床絕對(duì)計(jì)分總分。 臨床相對(duì)記分>95％者定為痊愈，80％～95％為基本痊愈，50％～80％為顯效，25％～50％為好轉(zhuǎn)，<25％為無(wú)效。 (2)一般標(biāo)準(zhǔn) 臨床痊愈：臨床癥狀和體征消失，能正常生活、學(xué)習(xí)和工作，停用一切治療重癥肌無(wú)力的藥物，3年以上無(wú)復(fù)發(fā)。 臨床近期痊愈：臨床癥狀和體征消失，能正常生活、學(xué)習(xí)和工作，停用一切治療重癥肌無(wú)力的藥物或藥量減少3／4以上，1個(gè)月以上無(wú)復(fù)發(fā)。 顯效：臨床癥狀和體征有明顯好轉(zhuǎn)，能自理生活、堅(jiān)持學(xué)習(xí)或輕工作，治療重癥肌無(wú)力藥物的藥量減少1／2以上，歷時(shí)一個(gè)月以上無(wú)復(fù)發(fā)。 好轉(zhuǎn)：臨床癥狀和體征有好轉(zhuǎn)，生活自理能力有改善，治療重癥肌無(wú)力的藥物用量減少1／4以上，歷時(shí)一個(gè)月以上無(wú)復(fù)發(fā)。 無(wú)效：臨床癥狀和體征無(wú)好轉(zhuǎn)，甚至有惡化。 病理診斷 重癥肌無(wú)力的病理學(xué)形態(tài)包括肌纖維、神經(jīng)肌肉接頭及胸腺三大部分。 1、肌纖維變化：病程早期主要是在肌纖維間和小血管周圍有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)以小淋巴細(xì)胞為主，此現(xiàn)象稱為淋巴漏；在急性重癥病中，肌纖維有凝固性壞死，伴有多形核白細(xì)胞的巨噬細(xì)胞的滲出；晚期肌纖維可有不同程度的失神經(jīng)性改變，肌纖維細(xì)小。 2、神經(jīng)肌肉接頭處的改變：神經(jīng)肌肉接頭部的形態(tài)學(xué)改變是重癥肌無(wú)力病理中最特征的改變，主要表現(xiàn)在：突觸后膜皺褶消失、平坦、甚至斷裂。 3、胸腺的改變：重癥肌無(wú)力中約有30％左右的患者合并胸腺瘤，40％－60％的患者伴有胸腺肥大，75％以上的患者伴有胸腺組織發(fā)生中心增生。腺瘤按其細(xì)胞類型分為：淋巴細(xì)胸型，上皮細(xì)胞型，混合細(xì)胞型，后兩種常伴重癥肌無(wú)力。 重癥肌無(wú)力危象 當(dāng)病情突然加重或治療不當(dāng)，引起呼吸肌無(wú)力或麻痹而致嚴(yán)重呼吸困難時(shí)，稱為重癥肌無(wú)力危象。有三種： 1．肌無(wú)力危象：即新斯的明不足危象，由各種誘因和藥物減量誘發(fā)。呼吸微弱、發(fā)紺、煩躁、吞咽和核痰困難、語(yǔ)言低微直至不能出聲，最后呼吸完全停止?？煞磸?fù)發(fā)作或遷延成慢性。 2．膽堿能危象：即新斯的明過(guò)量危象，多在一時(shí)用藥過(guò)量后發(fā)生，除上述呼吸困難等癥狀外，尚有乙酰膽堿蓄積過(guò)多癥狀：包括毒堿樣中毒癥狀（嘔吐、腹痛、腹瀉、瞳孔縮小、多汗、流涎、氣管分泌物增多、心率變慢等），煙堿樣中毒癥狀（肌肉震顫、痙攣和緊縮感等）以及中樞神經(jīng)癥狀（焦慮、失眠、精神錯(cuò)亂、意識(shí)不清、描搐、昏迷等）。 3．反拗性危象：難以區(qū)別危象性質(zhì)又不能用停藥或加大藥量改善癥狀者。多在長(zhǎng)期較大劑量用藥后發(fā)生。 三種危象可用以下方法鑒別：①騰喜龍?jiān)囼?yàn)。②阿托品試驗(yàn)。③肌電圖檢查。 ⑷重癥肌無(wú)力檢查 根據(jù)臨床特征診斷不難。肌疲勞試驗(yàn)，如反復(fù)睜閉眼、握拳或兩上肢平舉，可使肌無(wú)力更加明顯，有助診斷。為確診可作以下檢查： 藥物試驗(yàn)： 1．①新斯的明試驗(yàn)。 ②氯化騰喜龍?jiān)囼?yàn)。 2．電生理檢查：常用感應(yīng)電持續(xù)刺激，受損肌反應(yīng)及迅速消失。 肌電圖檢查：肌電圖提示肌收縮力量降低，振幅變小。肌肉動(dòng)作電位幅度降低10％以上，單纖維興奮傳導(dǎo)延緩或阻滯。 3．血清檢查：血清中抗AchR-Ab測(cè)定約85%患者增高。 4．胸部X線攝片或胸腺CT檢查，胸腺增生或伴有胸腺腫瘤，也有輔助診斷價(jià)值。 重癥肌無(wú)力的治療 西醫(yī)治療肌無(wú)力主要是應(yīng)用抗膽堿酯酶藥物及免疫抑制劑。 1、抗膽堿酯酶藥物有新斯的明、吡啶斯的明、酶抑寧或稱美斯的明，這些藥物的副反應(yīng)有瞳孔縮小、多口水、出汗、腹痛、腹瀉等，可以同時(shí)服用阿托品以對(duì)抗。 2、免疫抑制劑主要有皮質(zhì)類固醇激素及環(huán)磷酰胺等。 3、手術(shù)療法適合于胸腺瘤患者。 重癥肌無(wú)力容易與哪些疾病混淆？ 1.伴有口咽肢體肌無(wú)力的疾?。喝缂I(yíng)養(yǎng)不良肌萎縮側(cè)索硬化神經(jīng)癥或甲亢引起的肌無(wú)力其他原因引起的眼肌麻痹眼肌痙攣偶見(jiàn)伴有輕度眼肌無(wú)力但其眼瞼閉合力弱涉及上下眼瞼這些疾病根據(jù)病史神經(jīng)系統(tǒng)檢查電生理檢查和新斯的明試驗(yàn)不難與MG鑒別 2.Lambert—Eaton綜合征：多數(shù)50歲以后起病男性多見(jiàn);多伴發(fā)腫瘤以小細(xì)胞型肺癌最多見(jiàn);主要是四肢近端的軀干肌肉無(wú)力下肢癥狀重于上肢;消瘦和易疲勞行動(dòng)緩慢肌肉在活動(dòng)后即感到疲勞但如繼續(xù)進(jìn)行收縮則肌力反而可暫時(shí)改善;偶見(jiàn)眼外肌和延髓支配肌肉受累;約1/2病例有四肢感覺(jué)異?？谇桓稍镪?yáng)痿;陽(yáng)堿酯酶抑制劑對(duì)治療無(wú)效腱反射減弱但無(wú)肌萎縮現(xiàn)象而重癥肌無(wú)力40歲以下女性多見(jiàn);常伴胸腺腫瘤;全身肌肉均可受累以活動(dòng)最多的肌肉受累最早;肌無(wú)力晨輕午重活動(dòng)后加重休息后減輕或消失;腱反射通常不受影響;膽堿酯酶抑制劑治療有效 3.藥物中毒：肉毒桿菌中毒有機(jī)磷農(nóng)藥中毒蛇咬傷所引起的神經(jīng)—肌肉傳遞障礙用新斯的明或依酚氯銨后臨床癥狀也會(huì)改善但這些疾病都有明確的病史其中肉毒桿菌中毒有流行病史其毒素作用在突觸前膜影響神經(jīng)—肌肉接頭的傳遞功能出現(xiàn)骨骼肌癱瘓;應(yīng)及時(shí)給于鹽酸胍治療靜脈注射葡萄糖和生理鹽水 重癥肌無(wú)力病人禁忌或慎服那些藥物？ （1）慶大霉素、鏈霉素、卡那霉素、新霉素、四環(huán)素、土霉素、桿菌肽、多粘菌素 （2）非那根、安定、嗎啡、乙醚、普魯卡因(慎用) （3）奎寧、奎尼丁、普魯卡因酰胺 （4）箭毒、琥珀酰膽堿、氯化氨甲酰膽堿 （5）蟾酥及其中成藥如六神丸、喉癥丸等 （6）性味寒涼的中藥 重癥肌無(wú)力常見(jiàn)的9大癥狀 1.眼瞼下垂：又稱耷拉眼皮。據(jù)我們對(duì)3100例重癥肌無(wú)力的分析發(fā)現(xiàn)，以眼瞼下垂為首發(fā)癥狀者高達(dá)73%。可見(jiàn)于任何年齡，尤以兒童多見(jiàn)。早期多為一側(cè)，晚期多為兩側(cè)，還有不少病人一側(cè)的眼皮瞪上去時(shí)，另一側(cè)的眼皮又耷拉下來(lái)，即出現(xiàn)左右交替瞼下垂現(xiàn)象。 2.復(fù)視：即視物重影。用兩只眼一起看，一個(gè)東西看成兩個(gè);若遮住一只眼，則看到的是一個(gè)。年齡很小的幼兒對(duì)復(fù)視不會(huì)描述，常常代償性地歪頭、斜頸，以便使復(fù)視消失而看得清楚，嚴(yán)重者還可表現(xiàn)為斜視。 3.全身無(wú)力：從外表看來(lái)好皮好肉的，也沒(méi)有肌肉萎縮，好像沒(méi)病一樣;但病人常感到嚴(yán)重的全身無(wú)力，肩不能抬，手不能提，蹲下去站不起來(lái)，甚至連洗臉和梳頭都要靠別人幫忙。病人的肌無(wú)力癥狀休息一會(huì)兒明顯好轉(zhuǎn)，而干一點(diǎn)活又會(huì)顯著加重，好像是裝出來(lái)似的。這種病人大多同時(shí)伴有眼瞼下垂、復(fù)視等癥狀。 4.咀嚼無(wú)力：牙齒好好的，但咬東西沒(méi)勁，連咬饅頭也感到費(fèi)力。頭幾口還可以，可越咬越咬不動(dòng)。吃煎餅、啃烤肉就更難了。 5.吞咽困難：沒(méi)有消化道疾病，胃口也挺好，但好飯好菜想吃卻咽不下，甚至連水也咽不進(jìn)。喝水時(shí)不是嗆入氣管引起咳嗽，就是從鼻孔流出來(lái)。有的病人由于嚴(yán)重的吞咽困難而必須依靠鼻飼管進(jìn)食。 6.面肌無(wú)力：由于整個(gè)面部的表情肌無(wú)力，病人睡眠時(shí)常常閉不上眼。平時(shí)表情淡漠，笑起來(lái)很不自然，就像哭一樣，又稱哭笑面容。這種面容使人看起來(lái)很難受，病人也很痛苦。 7.說(shuō)話鼻音，聲音嘶?。壕拖窕剂藗L(fēng)感冒似的。有的病人開(kāi)會(huì)發(fā)言或讀報(bào)時(shí)，頭幾分鐘聲音還可以，時(shí)間稍長(zhǎng)，聲音就變得嘶啞、低沉，最后完全發(fā)不出聲音了。打電話時(shí)一開(kāi)始還可以，時(shí)間一長(zhǎng)別人就聽(tīng)不清他說(shuō)的什么。這是由于咽喉肌的無(wú)力所致。 8.呼吸困難：這是重癥肌無(wú)力最嚴(yán)重的一個(gè)癥狀，在短時(shí)間內(nèi)可以讓病人致死，故又稱其為重癥肌無(wú)力危象。這是由于呼吸肌嚴(yán)重?zé)o力所致?；颊吒械酱瓪夂芾щy，夜里不能躺平睡，只能坐著喘。有痰咳不出，既不像心臟病，也不像哮喘病，更不像肺部腫瘤所致。有這種呼吸困難的病人大多同時(shí)伴有吞咽困難、四肢無(wú)力或眼瞼下垂等。 9.頸肌無(wú)力：嚴(yán)重的頸肌無(wú)力表現(xiàn)比較突出，患者坐位時(shí)有垂頭現(xiàn)象，用手撮著下巴才能把頭挺起來(lái)，若讓病人仰臥(不枕枕頭)他不能屈頸抬頭。2010年08月23日9115
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