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吳青峻副主任醫(yī)師 北京醫(yī)院 胸外科 大家好，我是胸外科吳慶俊醫(yī)生。 今天我們要聊的話題是，胸腺和重癥肌無力患者做胸腺切除手術(shù)時，為什么要做一個擴(kuò)大的切除？ 在我們小的時候，胸腺是很強(qiáng)大的免疫器官，它就藏在我們胸骨后方，前上縱膈在心包的前方。 是一個很隱蔽的地方。 在這張照片上，我們可以看到黃色的部分，像一只蝴蝶一樣的軟組織，就是胸腺。 所以有時候我們也把它叫成隱藏在角落里的一個蝴蝶。 隨著成年以后，大多數(shù)人的胸腺都會退化，功能逐漸減退。 但確實有少部分人并不完全退化，他的胸腺也還有功能。 重癥肌無力的患者呢？他們的胸腺組織。 有一部分人就會產(chǎn)生一些特殊的變化，引起免疫系統(tǒng)的連鎖反應(yīng)。 主要是引起了T細(xì)胞以及后續(xù)B細(xì)胞的活化分泌的一些抗體。 阻斷了我們的神經(jīng)肌肉接頭信號傳導(dǎo)，引起肌肉傳導(dǎo)的信號達(dá)不到肌肉纖維，所以肌肉不做出收縮運(yùn)動，因此產(chǎn)生了肌肉無力的現(xiàn)象。 在治療過程中，那這些如果是跟胸腺相關(guān)的肌無力發(fā)生。 內(nèi)科醫(yī)生一般都會建議他們找胸外科醫(yī)生切除胸腺。 我們胸外科醫(yī)生為他們做手術(shù)時。 除了切掉胸腺之外，還要清掃胸腺周圍從下頸部一直到胸腹交界到兩側(cè)膈神經(jīng)前的前縱2023年11月26日
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張臨友主任醫(yī)師 哈醫(yī)大二院 胸外科 在我們生活中使用肌肉時，很少會想到這些肌肉究竟是如何工作的。但是，如果患上了重癥肌無力，你就會感受到肌肉無力和疲勞的痛苦。目前，臨床所見的大部分患者都是“眼肌”型重癥肌無力，主要癥狀表現(xiàn)在眼部。但這并不意味著可以放松警惕，如果不及時進(jìn)行治療，重癥肌無力的癥狀就會慢慢進(jìn)展，逐步累及面部、頭頸部、四肢以及軀干的近端肌肉，甚至?xí)奂昂粑〕霈F(xiàn)重癥肌無力危象，而重癥肌無力危象則是導(dǎo)致重癥肌無力病人死亡的主要原因之一。那么可能有人要問了：什么是重癥肌無力危象呢？重癥肌無力危象的臨床表現(xiàn)重癥肌無力危象是指重癥肌無力患者病情突然加重或者治療不當(dāng)而突然發(fā)生的病情急劇惡化，引起呼吸肌無力或麻痹而導(dǎo)致嚴(yán)重呼吸困難，危及生命的危重現(xiàn)象。肌無力危象，大多是由于疾病本身的發(fā)展所致，也可因感染、過度疲勞、精神刺激、月經(jīng)、分娩、手術(shù)、外傷而誘發(fā)，臨床表現(xiàn)為患者的肌無力癥狀突然加重，出現(xiàn)吞咽和咳痰無力，呼吸困難，常伴煩躁不安，大汗淋漓等癥狀。肌無力危象的最早表現(xiàn)是心慌、氣短、明顯疲勞、焦慮、帶有恐懼感、經(jīng)常夜間醒來和白天睡眠過多。如果有言語斷續(xù)、鼻音、鼻孔反流和嗆咳的表現(xiàn)提示咽腭部分肌群無力，咳嗽無力則提示肋間肌無力；如果發(fā)生嗆咳和咳嗽無力那么患者誤吸的危險性會大大增加；如果不能抬頭或坐位時頭部下垂那么提示患者頸部肌肉無力；如果吸氣無力患者表現(xiàn)為腹部反常呼吸運(yùn)動（就是吸氣時腹壁反常內(nèi)陷）以及胸式呼吸和腹式呼吸交替那么提示患者膈肌無力。這時患者可能會因為呼吸困難二氧化碳潴留而出現(xiàn)意識障礙的表現(xiàn)。一般治療手段1.機(jī)械通氣：機(jī)械通氣是治療重癥肌無力危象最有效的手段。2.膽堿酯酶抑制劑：一旦確診為肌無力危象，應(yīng)酌情增加膽堿酯酶抑制劑劑量，直到安全劑量范圍內(nèi)肌無力癥狀改善滿意為止；如不能獲得滿意療效時考慮甲潑尼松沖擊治療。3.及時置胃管：危象患者往往有吞咽困難癥狀，有許多患者由于吞咽困難引起肺部感染和窒息。及時上鼻飼管可保證膽堿酯酶抑制劑的應(yīng)用，也可以防止異物誤吸入氣道。4.積極控制感染：肺部感染是誘發(fā)危象的常見誘因，當(dāng)危象發(fā)生后又加重肺部感染。不能應(yīng)用對神經(jīng)-肌肉有阻滯作用的抗生素，如多黏菌素類、氨基苷類、林可霉素、克林霉素、萬古霉素、喹諾酮類抗生素和磺胺類藥物?？蛇x用青霉素類、頭孢菌素類等。5.大劑量免疫球蛋白靜脈滴注療法：主要用于急性進(jìn)展的重癥肌無力患者、胸腺切除術(shù)前準(zhǔn)備以及輔助用藥。新型生物靶向治療手段近年來，新型靶向藥物被廣泛研究和應(yīng)用于重癥肌無力治療中，包括靶向B細(xì)胞藥物和靶向FcRn藥物等等。如今在我國，隨著靶向FcRn藥物的出現(xiàn)，重癥肌無力的治療也已經(jīng)進(jìn)入了生物靶向新階段。以艾加莫德為代表的靶向FcRn藥物，具有起效迅速、療效確切明顯，安全性好的特點。為全身型重癥肌無力患者實現(xiàn)“疾病緩解+生活質(zhì)量提高”帶來了新可能。作為近年來全球關(guān)注的熱點，F(xiàn)cRn拮抗劑艾加莫德被認(rèn)為是治療抗體介導(dǎo)自身免疫性疾病極具潛力的一類藥物。而如今臨床應(yīng)用最廣泛的還是丙種球蛋白沖擊聯(lián)合手術(shù)胸腺切除，重癥肌無力是一種自身免疫性神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)障礙性疾病，其特征是肌肉虛弱和疲勞，通常是由于免疫系統(tǒng)攻擊神經(jīng)肌肉連接點上的受體而引起的。丙種球蛋白沖擊治療是一種通過靜脈輸注的治療方法，使用人類丙種球蛋白來增加免疫系統(tǒng)的抗體水平。這可以中和病患體內(nèi)對神經(jīng)肌肉連接點上的受體的攻擊，減輕MG癥狀。其治療迅速，通常在數(shù)天內(nèi)產(chǎn)生效果，可用于急性惡化的情況，或在手術(shù)前用以穩(wěn)定病情。它通常不需要麻醉和手術(shù)，因此較為安全，但需要定期的治療。胸腺是位于上胸部的器官，其中的淋巴組織可能參與免疫系統(tǒng)的異?；顒?，導(dǎo)致MG。胸腺切除手術(shù)旨在去除這些異常組織，減少免疫系統(tǒng)的異常激活。胸腺切除手術(shù)通常在患者未能通過藥物治療有效控制癥狀或不耐受藥物時考慮。手術(shù)可達(dá)到長期穩(wěn)定的癥狀控制，甚至在某些情況下可以實現(xiàn)完全治愈。手術(shù)后，患者通常需要較少的藥物維持，減輕了藥物副作用的風(fēng)險。相對于球蛋白沖擊治療，胸腺切除手術(shù)的效果通常更持久，減少了需要定期治療的頻率。球蛋白沖擊治療可以用于迅速減輕癥狀，而胸腺切除手術(shù)可以提供更持久的癥狀控制和潛在的治愈機(jī)會。兩相結(jié)合，對重癥肌無力的治療能產(chǎn)生顯著的治療效果。原文鏈接：https://static.dingxinwen.com/dd-sharepage/detail/index.html?id=5201149＃/?categoryId=1102023年11月02日218
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陳偉民副主任醫(yī)師 上海德濟(jì)醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 山東醫(yī)藥?脫髓鞘及自免腦二三事?2023-04-0919:29?發(fā)表于浙江重癥肌無力（MG）是一種由抗體介導(dǎo)的、神經(jīng)肌肉接頭（NMJ）突觸后膜傳遞障礙的自身免疫性疾病，根據(jù)抗體類型不同可分為乙酰膽堿受體（AChR）抗體陽性MG（AChR-MG）、肌肉特異性酪氨酸激酶（MuSK）抗體陽性MG（MuSK-MG）等，其中AChR-MG約占所有MG的80%。目前，MG的一線治療仍以傳統(tǒng)治療為主，包括癥狀治療和免疫治療。但傳統(tǒng)治療中非特異性藥物的耐藥性及不良反應(yīng)仍然是目前亟待解決的難題，約有三分之一的MG患者遭受嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)及病情惡化、復(fù)發(fā)。因此，在傳統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上，開發(fā)更具體、更有效的新型治療藥物十分重要?，F(xiàn)就近年來AChR-MG的新型治療藥物作一綜述，以期對MG的治療和藥物研發(fā)提供理論依據(jù)。01·癥狀緩解、肌肉收縮促進(jìn)劑的應(yīng)用·癥狀治療主要針對癥狀輕微且病程短的AChR-MG患者，是MG的傳統(tǒng)治療手段。吡啶斯的明是一種膽堿酯酶抑制劑（AChEI），也是癥狀治療中最常用的藥物，其機(jī)制是通過與膽堿酯酶（AChE）結(jié)合來抑制AChE的活性，使NMJ間隙乙酰膽堿（ACh）濃度升高，從而興奮AChR以改善肌無力的癥狀。絕大多數(shù)AChR-MG患者對吡啶斯的明治療有效，但該藥對阻止患者病情發(fā)展和降低病死率無顯著作用，且高劑量的AChEI能夠通過影響煙堿型AChR和毒蕈堿型AChR誘發(fā)膽堿能不良反應(yīng)（如心率減慢、唾液分泌增加及腹瀉等）。因此對于治療效果不理想的患者，還需聯(lián)合其他療法。GTBiopharma公司近期開發(fā)了一種新的MG的聯(lián)合治療方法DAS-001，即聯(lián)合使用吡啶斯的明與恩丹西酮。恩丹西酮是5羥色胺3（5-HT3）血清素受體的抑制劑，可抵消腸內(nèi)AChEI的膽堿能不良反應(yīng)。DAS-001治療MG患者的I期研究顯示，DAS-001可減少胃腸道不良事件發(fā)生。MG患者DAS-001療效的II期臨床研究（NCT04226170）正在進(jìn)行中。骨骼肌氯化物通道1（CLC-1）是治療MG的一個重要靶點，CLC-1在生理條件下能穩(wěn)定靜息膜電位并抑制肌纖維的興奮性。神經(jīng)肌肉抑制劑相關(guān)體外研究表明，在神經(jīng)肌肉傳遞受損的藥理學(xué)模型中，抑制CLC-1可以改善神經(jīng)肌肉功能。目前，關(guān)于CLC-1阻滯劑NMD670治療MG的I/II期臨床試驗已經(jīng)啟動，其或有作為AChR-MG新治療藥物的潛力。02·特異性免疫吸附劑的應(yīng)用·研究顯示，盡早使用免疫抑制劑可改善MG患者的預(yù)后，如降低眼肌型MG向全身型MG（GMG）的轉(zhuǎn)化率、減少復(fù)發(fā)率及提高患者的生活質(zhì)量。由于傳統(tǒng)免疫抑制劑作用于AChR-MG的多個致病環(huán)節(jié)，因此易對患者的多個系統(tǒng)造成損傷。血漿置換是MG急性加重患者快速緩解嚴(yán)重肌無力的傳統(tǒng)方法，其可降低AChR-MG患者血漿中AChR抗體水平，但其他免疫球蛋白也同時被清除。最近，TZAR-TOS等開發(fā)出了幾種人類肌肉AChR亞單位胞外域（ECD）結(jié)構(gòu)，包括α1、β1、δ和?亞單位，研究者將這些重組AChR-ECD固定在瓊脂糖珠上并包裝在柱中形成瓊脂糖柱，對AChR抗體進(jìn)行免疫吸附。這些特異性免疫吸附劑在理論上僅能夠吸附致病的AChR抗體，從而可以減少免疫治療中的不良反應(yīng)。體外試驗顯示，瓊脂糖柱對AChR抗體具有很高的親和力并且有良好的再循環(huán)性能。在實驗性自身免疫性MG大鼠模型中使用重組人AChR-ECD，發(fā)現(xiàn)AChR抗體減少69%，同時肌肉AChR水平增加，肌肉力量提高。以上結(jié)果為AChR-ECD作為抗原特異性免疫吸附劑治療AChR-MG提供了理論依據(jù)。03·靶向治療生物制劑的應(yīng)用·MG的靶向治療機(jī)制為調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞的數(shù)量和功能，減少致病性抗體的產(chǎn)生，抑制補(bǔ)體激活等。近年來，隨著對MG發(fā)病機(jī)制研究的深入，針對致病靶點的生物制劑不斷出現(xiàn)，其中絕大部分是針對AChR-MG的靶向藥物。這類生物制劑能夠精準(zhǔn)、持續(xù)、有效地改善AChR-MG的臨床癥狀，且具有相對良好的耐受性及安全性。3.1靶向補(bǔ)體C5生物制劑靶向補(bǔ)體C5的生物制劑主要機(jī)制為抑制補(bǔ)體C5裂解，阻止膜攻擊復(fù)合物形成，以維持突觸后膜的結(jié)構(gòu)及功能。依庫珠單抗（Eculizumab）是靶向補(bǔ)體C5的人源化IgG2/4κ單克隆抗體，可特異性結(jié)合補(bǔ)體C5，從而抑制補(bǔ)體C5分裂為促炎因子C5a和C5b，最終抑制C5b9/MAC的形成，減少因補(bǔ)體C5激活導(dǎo)致的AChR損害。一項評估Eculizumab治療難治性AChR-GMG患者安全性及有效性的II期交叉隨機(jī)對照試驗顯示，在第一個治療期結(jié)束后，86%的治療組患者達(dá)到了主要終點［定量MG（QMG）評分下降3分］，而僅有57%的安慰劑組患者達(dá)到主要終點?；贗I期研究結(jié)果，一項為期26周的III期臨床研究（REGAIN）進(jìn)一步評估了Eculizumab治療難治性AChR-GMG患者的有效性及安全性，作為該研究主要終點的MG日常生活活動評分（MG-ADL）在治療組與安慰劑組之間無顯著統(tǒng)計學(xué)差異，但所有次要終點均達(dá)到預(yù)期治療目標(biāo)，即治療組MG-ADL、QMG和患者的生活質(zhì)量較安慰劑組均有顯著改善。在RE-GAIN為期52周的單臂開放標(biāo)簽試驗中發(fā)現(xiàn)，56%的患者在Eculizumab治療后可達(dá)到藥物緩解及復(fù)發(fā)率、住院率下降的目標(biāo)。基于以上結(jié)果，美國、日本和歐盟已批準(zhǔn)Eculizumab用于治療嚴(yán)重、難治性AChR-GMG患者。目前，針對6-18歲難治性GMG兒童療效的III期臨床試驗正在進(jìn)行中（NCT03759366）。需要注意的是，Eculizumab通過靶向補(bǔ)體C5，可抑制由替代途徑和凝集素途徑誘導(dǎo)的MAC形成，從而增加細(xì)菌感染的機(jī)會，因此需接種腦膜炎奈瑟菌等疫苗，以有效降低感染風(fēng)險。雷夫利珠單抗（Ravulizumab）為Eculizumab的改進(jìn)版，具有更長的藥物半衰期。Eculizumab需要每兩周輸注1次才能維持有效濃度，而Ravulizumab的藥效可持續(xù)8周。一項III期臨床試驗（NCT03920293）顯示，Ravulizumab治療組在治療AChR-GMG患者26周時主要終點MG-ADL較基線的變化優(yōu)于安慰劑組?；诖耍琑avulizumab已被美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)治療AChR-GMG成人患者。齊蘆克布侖（Zilucoplan）為皮下注射的大環(huán)肽類補(bǔ)體C5抑制劑，具有很高的親和力。其可特異性結(jié)合補(bǔ)體C5，防止C5被C5轉(zhuǎn)化酶裂解為C5a和C5b，同時可阻止C5b與補(bǔ)體C6結(jié)合，從而防止其破壞離子通道傳導(dǎo)和神經(jīng)肌肉信號傳遞。在一項針對中、重AChR-GMG患者的多中心II期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗中（NCT03315130），Zilucoplan組QMG評分和MG-ADL均較安慰劑組顯著降低，且具有良好的安全性和耐受性。GMG患者III期臨床試驗的Topline數(shù)據(jù)（NCT04115293）顯示，與安慰劑組比較，服用Zilucoplan患者的MG-ADL得分（基線與第12周相比）有顯著統(tǒng)計學(xué)意義?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，目前計劃在美國、歐盟、日本提交Zilucoplan治療GMG的上市申請文件。帕澤利單抗（Pozelimab）是一種針對補(bǔ)體C5的全人源單克隆IgG4抗體，一項III期臨床試驗（NCT05070858）將Pozelimab與N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）、抗C5RNA干擾（RNAi）結(jié)合，對GMG患者進(jìn)行了治療試驗。研究結(jié)果顯示，這種聯(lián)合治療可以抑制肝臟中補(bǔ)體C5的表達(dá)及循環(huán)中補(bǔ)體C5的消耗。盡管靶向補(bǔ)體C5的治療取得了預(yù)期成果，但當(dāng)補(bǔ)體激活強(qiáng)烈時，不同C5補(bǔ)體抑制劑治療的效果仍然存在局限。3.2靶向B淋巴細(xì)胞生物制劑?????靶向B淋巴細(xì)胞的生物制劑主要作用機(jī)制為靶向抑制或清除B淋巴細(xì)胞及其亞群（成熟B淋巴細(xì)胞、漿母細(xì)胞、漿細(xì)胞、記憶B淋巴細(xì)胞）或抑制其上游的細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素6（IL-6）、B淋巴細(xì)胞激活因子（BAFF）等發(fā)揮作用。?????利妥昔單抗（RTX）是重組的鼠人嵌合型單克隆抗體，主要作用于B淋巴細(xì)胞上的CD20抗原，通過清除B淋巴細(xì)胞從而抑制B淋巴細(xì)胞向產(chǎn)生自身抗體的漿細(xì)胞分化，其在治療難治性MG中的療效得到多數(shù)臨床研究的認(rèn)可。近期研究發(fā)現(xiàn)，RTX對新發(fā)AChR-GMG的治療效果理想，但目前尚缺乏隨機(jī)對照試驗的支持。約60%的AChR-GMG患者在RTX治療后達(dá)到了75%以上的類固醇效果，臨床癥狀得以改善，然而55.6%的服用安慰劑患者也達(dá)到了相同的結(jié)果，因此兩者無明顯的統(tǒng)計學(xué)意義。Rinomax是一項關(guān)于RTX治療新發(fā)AChR-GMG療效的III期試驗，關(guān)于其安全性和有效性的最新數(shù)據(jù)有待公布（NCT02950155）。?????英比利珠單抗（Inebilizumab）是人源化IgG1κ單克隆抗體，與B淋巴細(xì)胞膜上CD19結(jié)合后幾乎可以清除所有的B淋巴細(xì)胞。其療效和安全性將在成人MG中進(jìn)行研究（NCT04524273），主要評價終點為MG-ADL評分相對于基線的變化。?????硼替佐米（Bortezomib）是一種靶向漿細(xì)胞的蛋白酶體抑制劑，可有效抑制漿細(xì)胞內(nèi)的蛋白酶體，誘導(dǎo)折疊異常的蛋白質(zhì)聚集，使?jié){細(xì)胞凋亡。有研究觀察了Bortezomib對EAMG大鼠的治療效果，發(fā)現(xiàn)注射Bortezomib8周可顯著改善EAMG大鼠的臨床癥狀并減少突觸后膜損傷，提示該藥用于AChR-MG治療的可能性。由于患者招募困難，檢測Bortezomib治療難治性MG的II期臨床試驗提前終止（NCT02102594）。伊沙佐米（Ixazomib）是新一代蛋白酶體抑制劑，具有良好的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特性。與Bortezomib比較，Ixazomib具有更高的分布體積和更短的20S蛋白酶體解離半衰期，這有助于藥物更好地穿透組織且神經(jīng)毒性更低。?????Iscalimab（CFZ533）是一種全人源化抗CD40IgG1抗體。CD40表達(dá)于T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞及抗原呈遞細(xì)胞，CFZ533可阻止CD40與T淋巴細(xì)胞上的配體CD40L結(jié)合，并且抑制B淋巴細(xì)胞活化和抗體產(chǎn)生。在EAMG大鼠模型中，CFZ533顯示出良好的治療效果。一項針對中、重度AChR-GMG、MuSK-GMG患者的II期、多中心、雙盲、安慰劑對照試驗（NCT02565576）顯示，與安慰劑組比較，使用CFZ533治療的患者QMG及MG復(fù)合（MGC）得分均有下降。?????Belimumab作為人源IgG1γ單克隆抗體，可特異性結(jié)合BAFF，阻止BAFF與B淋巴細(xì)胞結(jié)合，從而抑制B淋巴細(xì)胞向產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞分化，促進(jìn)B淋巴細(xì)胞的凋亡。Belimumab在AChR-MG或MuSKMG的II期、隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究（NCT01480596）結(jié)果顯示，與安慰劑組比較，治療組在12-24周癥狀達(dá)到持續(xù)緩解的比例更高，耐受性更好。?????托珠單抗（Tocilizumab）是重組人源化抗IL-6受體（IL-6R）的單克隆抗體，與IL-6R發(fā)生特異性結(jié)合，阻斷IL-6信號傳導(dǎo)，減少IL-6與其他細(xì)胞因子共同作用下的T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞增生分化。研究顯示，使用Tocilizumab治療2例對RTX治療反應(yīng)差的女性嚴(yán)重AChR-MG患者數(shù)月后，患者臨床癥狀明顯改善，提示IL-6R有望成為治療MG的新靶點，但其具體療效仍需進(jìn)一步探索。?????薩特利珠單抗（Satralizumab）是新一代抗IL-6R的皮下注射劑型人源化單克隆抗體，該藥物的半衰期較其他抗IL-6R單克隆抗體顯著延長。目前用于評估Satralizumab在GMG患者中療效、安全性、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照III期研究（NCT04963270）已啟動，主要評價終點為治療24周時AChR-MG的MG-ADL評分相對于基線的變化。3.3靶向新生兒Fc受體（FcRn）生物制劑?????FcRn是位于細(xì)胞膜表面的IgG抗體受體，F(xiàn)cRn能夠和IgG的Fc部分結(jié)合，阻止IgG被溶酶體裂解，起到增長IgG體內(nèi)半衰期的作用。FcRn抑制劑可抑制內(nèi)源性FcRn與IgG結(jié)合，誘發(fā)致病性抗體IgG快速耗竭。Efgartigimod是人源化IgG1抗體Fc片段，與FcRn的親和力超過正常IgG抗體的Fc部分，其與FcRn結(jié)合阻斷IgG循環(huán)，使可致病IgG抗體快速消耗。一項Efgartigimod治療GMG有效性及安全性的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照II期研究（NCT02965573）顯示，Efgartigimod可明顯改善MG臨床癥狀且具有良好的安全性和耐受性。關(guān)于Efgartigimod的III期臨床試驗結(jié)果顯示，接受Efgartigimod治療的AChR-GMG患者中，67.7%達(dá)到了主要研究終點，4周以上MG-ADL評分顯著改善，56.8%的AChR-GMG患者接受第一周期治療后藥效可持續(xù)8周以上。Efgartigimod可顯著降低各亞型IgG抗體和AChR抗體水平，但不降低其他免疫球蛋白水平?；谏鲜鼋Y(jié)果，該藥已被FDA和日本批準(zhǔn)治療AChR-GMG。?????Rozanolixizumab是一種抗FcRnIgG4的人源化高親和力單克隆抗體。Rozanolixizumab治療GMG患者的II期臨床試驗顯示，盡管主要終點未顯著改善，但總IgG和AChR抗體滴度平均降低約68%。Rozanolixizumab治療GMG的III期臨床試驗顯示，在治療的第43天，Rozanolixizumab治療組患者M(jìn)GADL總評分顯著改善，QMG和MGC評分降低，并且對Rozanolixizumab顯示出良好的安全性和耐受性。?????Nipocalimab是全人源化IgG1抗FcRn單克隆抗體，一項II期臨床試驗（NCT03772587）評估了其在成人GMG中的安全性、耐受性、有效性、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)。該研究共納入68例成人GMG患者進(jìn)行為期8周的治療，分為四個治療組（每4周靜脈注射Nipocalimab5mg/kg、每4周靜脈注射Nipocalimab30mg/kg、每2周靜脈注射Nipocalimab60mg/kg、單次靜脈注射Nipocalimab60mg/kg）和一個安慰劑組。研究結(jié)果顯示，在四個治療組中，52%的治療組患者M(jìn)G-ADL評分比基線降低2%以上，而僅有15%的安慰劑組患者M(jìn)G-ADL評分比基線降低2%以上。Nipocalimab在治療成人GMG中已被報道的不良事件多為輕度，暫未報告與該藥相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。目前，一項III期臨床試驗（NCT04951622）正在進(jìn)行，擬進(jìn)一步評估Nipocalimab在全球多中心約180例MG成人患者中的安全性和有效性。?????巴托利單抗（HBM9161）是一種新型全人源抗FcRn單克隆抗體。在MG的II期研究中，HBM9161可快速、顯著地緩解臨床癥狀，改善患者的生活質(zhì)量。早期研究表明，HBM9161具有良好耐受性，可迅速降低多種自身免疫疾病患者體內(nèi)IgG水平，其針對GMG的III期臨床試驗已啟動，該臨床試驗旨在評估HBM9161在治療中國GMG患者時的療效及安全性。3.4靶向漿細(xì)胞生物制劑?????以漿細(xì)胞為靶點的生物制劑近年來被開發(fā)，其主要針對漿細(xì)胞表面蛋白，如CD38、CD138、SLAMF7等發(fā)揮作用。Mezagitamab（TAK-079）是一種實驗性的針對CD38高親和力特異性抗體，對GMG療效的臨床試驗（NCT04159805）目前正在招募階段。B淋巴細(xì)胞成熟抗原（BCMA）為B淋巴細(xì)胞表面分子，屬于腫瘤壞死因子受體（TNFR）家族，為I型跨膜受體。BCMA在B淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和分化漿細(xì)胞上表達(dá)，并可在與B淋巴細(xì)胞激活因子受體丟失相關(guān)的漿細(xì)胞分化過程中被選擇性誘導(dǎo)，使其成為漿細(xì)胞免疫治療非常有希望的靶點。笛卡爾-08是一種自體BCMA靶向mRNA修飾的嵌合抗原受體T淋巴細(xì)胞免疫療法，通過結(jié)合和殺滅產(chǎn)生致病性抗體的漿細(xì)胞達(dá)到治療AChR-MG的目的。目前正在進(jìn)行關(guān)于笛卡爾-08治療GMG患者的1/2a期臨床試驗（NCT04146051），發(fā)現(xiàn)給予笛卡爾-08治療3個月后，MGC量表平均改善超過50%，且該療法安全性及耐受性良好。????綜上所述，近年來，許多針對AChR-MG的癥狀緩解及肌肉收縮促進(jìn)劑、特異性免疫吸附劑、靶向治療生物制劑等新型治療藥物正在臨床前或臨床試驗階段，其中一部分新型藥物在應(yīng)用中取得了積極的初步成果，但多數(shù)缺乏有效性及安全性的長期數(shù)據(jù)，因此需要長期隨訪以明確其遠(yuǎn)期療效。另外，絕大部分新型治療藥物的研究均是針對中、重度難治性AChR-MG，因此希望在未來有更多針對新發(fā)和非難治性AChR-MG的研究出現(xiàn)。山東醫(yī)藥??2022年3月第62卷第29期作者：伏瑞紅石正洪（蘭州大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）2023年05月07日318
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劉政呈副主任醫(yī)師 南京鼓樓醫(yī)院 胸外科-肺外科 要點：國內(nèi)及國際MG診治指南及專家共識推薦所有合并胸腺瘤的MG均應(yīng)行胸腺切除；對于早發(fā)型、AChR-非胸腺瘤GMG，推薦行胸腺切除；非胸腺瘤OMG在其他治療失敗時可行胸腺切除；目前的證據(jù)尚不推薦在MuSK、Agrin以及LRP4陽性的MG患者行胸腺切除。重癥肌無力（myastheniagravis，MG）是由乙酰膽堿受體抗體（acetylcholinereceptorantibody，AChRAb）介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴、補(bǔ)體參與的神經(jīng)肌接頭（neuromuscularjunction）處傳遞障礙的獲得性自身免疫性疾病。MG的發(fā)生與胸腺密切相關(guān)，約80%的MG患者合并胸腺異常，包括胸腺濾泡增生及胸腺瘤。早在20世紀(jì)人們就發(fā)現(xiàn)摘除胸腺可使MG患者病情得到有效緩解或治愈。然而，胸腺切除治療MG的證據(jù)大多來源于證據(jù)等級較低的觀察性研究。因此，在臨床實踐中對僅合并胸腺瘤的MG患者，推薦行胸腺切除；對于非胸腺瘤MG能否從胸腺切除中獲益，這個問題爭議了40余年。直至2016年新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表了一項全球多中心隨機(jī)對照研究（randomizedcontrolledtrial，RCT），比較胸腺切除聯(lián)合潑尼松與潑尼松在非胸腺瘤MG患者的治療結(jié)果。該研究結(jié)果表明：與單獨使用潑尼松相比，胸腺切除聯(lián)合潑尼松能夠改善非胸腺瘤MG患者的預(yù)后長達(dá)3年，為胸腺切除在非胸腺瘤MG治療中的有效性供了Ⅰ級證據(jù)。然而，胸腺切除在非胸腺瘤MG治療中仍存在很多爭議及未解問題，包括獲益人群、手術(shù)方式選擇及胸腺切除在其他MG亞組中的療效等。胸腺切除在不同亞組MG治療中的推薦及預(yù)后MG是一類臨床異質(zhì)性很大的疾病，其病因、發(fā)病機(jī)制、治療策略及預(yù)后均不一致。因此，依據(jù)臨床表型、發(fā)病年齡、胸腺病理及抗體特點對MG進(jìn)行亞組分型，更有利于個體化的治療及預(yù)后評估。依據(jù)受累肌群MG可分為眼肌型MG（ocularMG，OMG）與全身型MG（generalizedMG，GMG）：OMG指的是眼外肌受累，表現(xiàn)為單側(cè)或交替性眼瞼下垂及復(fù)視；GMG指的是除眼外肌之外其他肌群受累，包括面部、咽部、四肢肌以及呼吸肌，也有部分GMG是從OMG轉(zhuǎn)化而來。依據(jù)發(fā)病年齡MG可分為早發(fā)型MG（early onsetMG，EOMG）及晚發(fā)型MG（late onsetMG，LOMG）：EOMG指的是首發(fā)癥狀出現(xiàn)在50歲之前，多合并AChRAb陽性，往往伴有胸腺增生，對胸腺切除治療效果好，男女發(fā)病比率大約為1∶3，常合并其他自身免疫性疾?。籐OMG指的是首發(fā)癥狀在50歲以后出現(xiàn)，極少合并胸腺增生，對胸腺切除治療反應(yīng)差。AChR為MG的主要靶抗原，80%的MG患者血清AChRAb呈陽性，在20%的AChRAb抗體陰性患者中發(fā)現(xiàn)抗肌肉特異性酪氨酸激酶（musclespecifictyrosinekinase，MuSK）抗體，近年來針對突觸后膜其他組分的抗體在MG中陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，包括抗低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4（low densitylipoproteinreceptor relatedprotein4，LRP4）、Agrin、Titin以及RyR，不同抗體介導(dǎo)的MG在臨床表現(xiàn)、治療及預(yù)后均有所差異。1.AChRAb陽性非胸腺瘤GMG：該亞組為MG最常見的一個亞組，也是胸腺切除最受爭議的一個亞組。多個回顧性研究及薈萃分析證實該亞組可從胸腺切除中獲益。研究發(fā)現(xiàn)：當(dāng)控制了各項潛在的混雜因素，包括年齡、性別、確診時間、確診時癥狀嚴(yán)重性以及免疫抑制治療等，與未進(jìn)行胸腺切除MG患者相比，手術(shù)組MG患者更容易達(dá)到完全緩解和微小狀態(tài)。該研究為胸腺切除在非胸腺瘤MG的療效提供了Ⅲ級證據(jù)。一項薈萃分析結(jié)果顯示：非胸腺瘤MG行胸腺切除緩解率明顯高于單純藥物治療組。MGTX長期隨訪結(jié)果證實：胸腺切除可改善AChRAb 非胸腺瘤GMG的臨床癥狀長達(dá)5年。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)治療組和藥物治療組在臨床癥狀改善和緩解上并無顯著差異；發(fā)病后1年內(nèi)或1年以后行胸腺切除，對癥狀改善無顯著差異?；谝陨涎芯?，國際及國內(nèi)MG診斷和治療指南及專家共識均推薦：胸腺切除可作為非胸腺瘤GMG的一種治療選擇。2.伴胸腺瘤的MG：出于腫瘤的原因，除非有特殊原因不能耐受手術(shù)，對此類患者需積極行胸腺切除。除了腫瘤組織之外，應(yīng)該切除所有的胸腺組織，進(jìn)一步的治療取決于術(shù)后胸腺瘤組織學(xué)分類以及手術(shù)切除的程度，輔以放射治療或者化學(xué)治療。伴胸腺瘤MG行胸腺切除預(yù)后差異較大?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)：非胸腺瘤MG行胸腺切除后較合并胸腺瘤MG預(yù)后更好，也有研究者認(rèn)為胸腺切除后兩組的預(yù)后相當(dāng)；2個單中心研究結(jié)果表明伴胸腺瘤MG術(shù)后預(yù)后優(yōu)于非胸腺瘤MG。3.其他抗體介導(dǎo)及抗體陰性的MG：MuSK MG是一類罕見的MG亞組，該亞群患者以球部、頸部及早期呼吸肌受累突出，一般不合并胸腺異常，胸腺濾泡增生、擴(kuò)大的血管周間隙及生發(fā)中心的形成在MuSK MG的胸腺幾乎不可見，提示胸腺在該亞組患者發(fā)病中并沒有發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究證實MuSK MG幾乎不能從胸腺切除中獲益，因此，胸腺切除并不推薦于MuSK MG的治療。目前的證據(jù)尚不推薦對Agrin以及LRP4陽性的MG患者行胸腺切除。對于抗體陰性的GMG患者，若對免疫抑制治療療效差，或者不能耐受免疫抑制治療所來帶的不良反應(yīng)，可以考慮胸腺切除。作者：劉政呈南京鼓樓醫(yī)院心胸外科副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，碩士研究生導(dǎo)師，江蘇省科教強(qiáng)衛(wèi)工程醫(yī)學(xué)青年人才畢業(yè)于上海交通大學(xué)，美國胸心外科學(xué)會（AATS）Graham獎獲得者，約翰.霍普金斯醫(yī)院訪問學(xué)者單孔胸腔鏡技術(shù)及劍突下胸腔鏡手術(shù)入選美國胸心外科學(xué)會年會、亞太心胸外科年會，在大會發(fā)布研究成果及手術(shù)視頻從事胸外科臨床、科研、教學(xué)工作十余年，主刀手術(shù)數(shù)千例，長期致力于肺部結(jié)節(jié)及縱隔病灶的診治、胸外科精準(zhǔn)微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)及快速康復(fù)研究，對于肺癌、縱隔腫瘤的手術(shù)治療有深刻見解，重癥肌無力的綜合診治技術(shù)領(lǐng)先。擅長單孔胸腔鏡肺部手術(shù)，經(jīng)劍突下單孔胸腔鏡胸腺切除術(shù)，復(fù)雜肺癌、胸腺腫瘤的外科手術(shù)及綜合治療。門診時間：周五全天（南京鼓樓醫(yī)院本部），周三上午（南京鼓樓醫(yī)院江北院區(qū)）可在微信小程序“鼓樓醫(yī)院互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院”上預(yù)約掛號美國胸外科醫(yī)師協(xié)會（STS）國際會員InternationalMember國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）Member國際胸腺協(xié)作組（ITMIG）Member江蘇省醫(yī)學(xué)會胸外科學(xué)分會縱隔學(xué)組委員江蘇省醫(yī)師協(xié)會微無創(chuàng)醫(yī)學(xué)專委會青年委員中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會專業(yè)會員中國抗癌協(xié)會腔鏡與機(jī)器人外科分會專業(yè)會員中國抗癌協(xié)會腫瘤微創(chuàng)治療專業(yè)委員會專業(yè)會員中國抗癌協(xié)會腫瘤分子醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會專業(yè)會員中國抗癌協(xié)會縱隔腫瘤專業(yè)委員會會員中國卓越外科科研協(xié)作組成員中華醫(yī)學(xué)會胸心血管外科分會會員江蘇省青年醫(yī)學(xué)人才美國胸心外科學(xué)會（AATS）Graham獎獲得者約翰.霍普金斯醫(yī)院訪問學(xué)者（JohnsHopkinsHospitalFellow）《中國胸心血管外科臨床雜志》中青年編委《BMCSurgery》PeerReviewer《Mediastinum》SectionEditor2023年04月22日378
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吳磊主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 重癥肌無力是一種神經(jīng)肌肉疾病，主要表現(xiàn)為肌肉乏力和易疲勞。治療目標(biāo)包括緩解癥狀、抑制免疫反應(yīng)、改善生活質(zhì)量、預(yù)防并發(fā)癥和實施個體化治療。藥物治療如膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑有助于緩解癥狀和抑制免疫反應(yīng)。康復(fù)治療和生活方式調(diào)整對提高生活質(zhì)量至關(guān)重要，如物理治療、職業(yè)治療、言語治療以及保持良好作息、合理飲食、適當(dāng)鍛煉等。醫(yī)生會根據(jù)患者的具體情況選擇合理用藥，控制病情的進(jìn)展。這其中醫(yī)生的經(jīng)驗尤其重要，結(jié)合指南制定個體化的治療方案對于最大限度的控制病情，減少藥物副作用導(dǎo)致的醫(yī)源性損害是每個醫(yī)生需要解決的最重要問題。2023年04月07日537
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李少華副主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-北京 中醫(yī)科 大家好，現(xiàn)在講西醫(yī)常用哪些方法治療重癥肌無力，第一類是藥物治療，藥物治療呢，第一個藥就是膽堿酯酶抑制劑，它的代表藥物有溴比斯地明片，溴比斯地明片用作口服上，它的作用呢，一般維持三到四個小時左右，不良反應(yīng)呢，一般有腹痛、腹瀉，口服半年以后就容易產(chǎn)生的耐藥啊，就是呃，沒有什么療效了。第二類藥物呢，是腎上腺皮質(zhì)激素，也就是大家常說的激素，一般呢，多在停藥三到六個月，病情復(fù)發(fā)，或者呢藥物減到比較低的劑量一到兩片的時候，哎，病情復(fù)發(fā)，它的代表藥物啊，口服的有甲潑尼龍，醋酸潑尼松，還有進(jìn)口的美卓洛等等，不良反應(yīng)呢有肥胖，血糖升高，血脂升高，血壓升高，血鈣降低，骨質(zhì)疏松。 血鉀降低，還有損害胃黏膜，失眠、煩躁、抑郁，股骨頭壞死等等。第三類藥物呢，是免疫抑制劑，建議呢服藥要控制在兩年之內(nèi)，有報道說呢，就是長時間的啊，服類使用藥物可以導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。代表藥物呢有環(huán)孢素a膠囊是口服的，每個月呢就要測血藥濃度，還有他克莫斯膠囊也是口服，每個月要測血藥濃度。 還有牛唑嘌呤，環(huán)磷酰胺等等，它的不良反應(yīng)是損害肝腎，抑制骨髓，所以呢，每兩個禮拜要查一次肝功能，腎功能，血常規(guī)等等。第四類藥物呢，是免疫抑制劑，2023年04月03日673
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張兆旭副主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 MG患病率不斷攀升，疾病癥狀使患者飽受困擾重癥肌無力（MG）是一種由自身抗體介導(dǎo)的獲得性神經(jīng)肌肉接頭（NMJ）傳遞障礙的自身免疫性疾病[1]。在過去七十年中，MG的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)都有所增加。從1915年到1934年，MG的患病率估計為5/百萬，而到了1969年乙酰膽堿受體（AChR）抗體的發(fā)現(xiàn)后患病率上升到了60/百萬。最新的全球流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)表明，MG年發(fā)病率為（10-29）/百萬，患病率為（100-350）/百萬。基于住院患者數(shù)據(jù)，我國MG發(fā)病率約為0.68/十萬，考慮到實際一些患者可能僅在門診診斷和隨訪，實際發(fā)病率可能被低估?；疾÷实脑黾泳唧w原因不明，可能與疾病知曉度增加、檢測方法普及以及環(huán)境因素和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)條件改變等有關(guān)。MG患者全身骨骼肌均可受累，如眼瞼下垂、表情僵硬、飲水嗆咳、四肢無力或吞咽呼吸困難等，癥狀表現(xiàn)為波動性無力和易疲勞性。這些癥狀導(dǎo)致了患者生活質(zhì)量受到很大影響。2019年由中國罕見病聯(lián)盟和愛力重癥肌無力關(guān)愛中心發(fā)起的一項調(diào)研中顯示，在我國未就業(yè)的MG患者中，超過90%的患者都是因MG而導(dǎo)致的；且在總體調(diào)研人群中，超過一半的MG患者的生活自理受到影響。由于癥狀會累及到呼吸肌，且部分患者短期內(nèi)病情可出現(xiàn)迅速進(jìn)展，15-20%的患者可能會發(fā)生肌無力危象，需要立即進(jìn)行氣道管理和輔助通氣。以上情況極大增加了醫(yī)療負(fù)擔(dān)。攀升的患病率，沉重的生活和醫(yī)療負(fù)擔(dān)，都使得MG越來越受到關(guān)注，而MG在2018年也正式被我國納入《第一批罕見病目錄》中[5]。MG目前治療手段存在局限，兼具有效性+安全性的療法仍是當(dāng)前所需目前MG治療藥物分為對癥治療及免疫治療兩類。在對癥治療中，一般使用乙酰膽堿酯酶抑制劑，如溴吡斯的明，來緩解患者癥狀。乙酰膽堿酯酶抑制劑能一定程度控制與緩解癥狀，但不能改變MG底層的免疫病理過程，所以療效有限且不能防止病情進(jìn)展，免疫抑制治療是本病的“基石”。免疫抑制藥物包括激素和其他口服非激素類免疫抑制劑，例如硫唑嘌呤、他克莫司、嗎替麥考酚酯等。然而這些傳統(tǒng)治療藥物沒有精準(zhǔn)的作用靶點，長期應(yīng)用會引起難以耐受的副作用，并且部分患者無明顯療效而呈現(xiàn)“難治性”，無法滿足現(xiàn)實的臨床需求。2022年美國的一項橫斷面研究顯示，仍有約40%的患者通過目前的傳統(tǒng)藥物治療無法有效控制癥狀，75%的患者報告未處于癥狀緩解狀態(tài)。雖然隨著管理理念的提升以及更多的治療措施和藥物引入，MG的死亡率在逐年降低[7]，但達(dá)到疾病“緩解”的比例并沒有明顯增加。如一項長期觀察MG患者結(jié)局的縱向研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過10年隨訪，基線時與10年后達(dá)到緩解的患者比例是相似的。此外，藥物安全性也是需要關(guān)注的問題，有研究表明幾乎所有服用激素和非激素免疫抑制劑的患者都對藥物的短期或長期的副作用表示擔(dān)憂。德國一項研究指出近一半MG患者會在當(dāng)前治療中發(fā)生不良反應(yīng)，且由于藥物不耐受等多種原因?qū)е峦Ｋ帯Ｒ虼?，MG患者的治療仍有諸多未被滿足的需求，探索和研發(fā)具有療效高、安全性好的治療手段仍有極大必要性[11]，基于免疫病理機(jī)制驅(qū)動的針對核心致病靶點的精準(zhǔn)治療是目前的熱點。MG由抗體介導(dǎo)，需要精準(zhǔn)靶向清除致病性抗體，F(xiàn)cRn拮抗劑應(yīng)運(yùn)而生MG的主要發(fā)病機(jī)制日益明確。維持NMJ正常功能所必需蛋白的致病性抗體的存在是介導(dǎo)MG的關(guān)鍵因素[12]。約80%的患者能夠檢測到AChR抗體，AChR抗體主要致病機(jī)制包括直接阻斷膽堿能結(jié)合部位、引起AChR內(nèi)吞和降解以及激活補(bǔ)體等三種方式造成AChR的功能降低、神經(jīng)肌肉接頭的結(jié)構(gòu)完整性缺失，從而導(dǎo)致MG患者骨骼肌無力和易疲勞[13]。除了AChR抗體外，MuSK和LRP4自身抗體也被證明具有致病性。約90%的MG患者可以檢測到抗體，這些自身抗體在MG中發(fā)揮直接致病作用，是導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙的“風(fēng)暴眼”。在這種由抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病中，精準(zhǔn)靶向清除致病性抗體，降低抗體的水平，應(yīng)能迅速改善臨床癥狀，較快緩解病情，具有類似治療機(jī)制的血漿置換和人體免疫球蛋白已通過廣泛臨床實踐證明了這一點。若能使抗體在人體內(nèi)自行高效清除，就能更好體現(xiàn)這一治療策略?；谏鲜隼砟?，靶向抑制負(fù)責(zé)人體IgG抗體再循環(huán)（也負(fù)責(zé)白蛋白再循環(huán)）的新生兒受體（FcRn）提供了一個很好的治療思路。FcRn主要存在于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（其他組織和細(xì)胞中也能檢測到）[14]，主要調(diào)節(jié)IgG在細(xì)胞內(nèi)和跨細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)，就像一個“保護(hù)罩”，可以保護(hù)IgG免受細(xì)胞內(nèi)溶酶體的降解，維持IgG較長的半衰期[,而FcRn拮抗劑通過特異性阻斷FcRn與IgG結(jié)合，阻止IgG（其中包括致病性抗體）的再循環(huán)，從而加速其降解，同時不影響IgE、IgA和IgM等其他類型免疫球蛋白，實現(xiàn)所謂精準(zhǔn)內(nèi)源性清除。因此，開發(fā)FcRn拮抗劑有望治療多種IgG介導(dǎo)的自身免疫病，并對體液免疫系統(tǒng)產(chǎn)生較小影響。FcRn拮抗劑的設(shè)計思路分為兩種，第一種是利用FcRn與IgGFc段結(jié)合的特性，設(shè)計出與FcRn共價結(jié)合的抗體衍生Fc片段，這樣的片段經(jīng)過工程學(xué)改造可增強(qiáng)其在酸性和生理pH下與FcRn的高親和力，從而競爭IgG與FcRn的結(jié)合。另一種設(shè)計思路是直接制備靶向FcRn的單克隆抗體，阻斷FcRn功能。靶向出擊，艾加莫德創(chuàng)新機(jī)制煥新生艾加莫德（efgartigimod）作為全球首創(chuàng)的FcRn拮抗劑，是一款人IgG1抗體衍生Fc片段，采用ABDEGTM技術(shù)對其與FcRn結(jié)合位點的5個堿基進(jìn)行編輯，從而增強(qiáng)其對FcRn的親和力，因此可競爭性阻斷自身抗體與FcRn結(jié)合，促進(jìn)自身抗體在溶酶體降解，從而減少IgG的再循環(huán).2021，年艾加莫德用于治療成人全身型重癥肌無力（gMG）的全球Ⅲ期臨床ADAPT研究在《柳葉刀·神經(jīng)病學(xué)》發(fā)表。該研究納入167例gMG患者，隨機(jī)接受艾加莫德或安慰劑治療。研究主要終點為第一個治療周期后AChR-Ab陽性患者中MG日?；顒恿勘恚∕G-ADL）評分下降≥2分且持續(xù)4周的比例。結(jié)果提示，艾加莫德組MG-ADL應(yīng)答的患者比例顯著高于安慰劑組（67.7%vs29.7%），而在治療的第一周和第二周就分別有53%和84%的患者實現(xiàn)了MG-ADL應(yīng)答（圖2），提示艾加莫德在AChR抗體陽性的患者中能夠帶來迅速且顯著地臨床改善。此外，在第一個治療周期中，有40%的患者在治療后達(dá)到最小癥狀表現(xiàn)（圖3）；且第一個治療周期中藥物輸注4次后，有超過一半的患者可以維持癥狀改善至少8周；治療26周后，患者的耐受性較好，兩組間頭痛的發(fā)生率相似，與安慰劑組相比不增加感染風(fēng)險，且發(fā)生感染均為輕中度，無白蛋白下降[18]（圖4）。鑒于ADAPT研究所呈現(xiàn)的積極結(jié)果，艾加莫德已于2021年12月，2022年1月及7月先后在美國、日本和歐盟獲批。近期，一項正在進(jìn)行的、為期3年的ADAPT擴(kuò)展研究（ADAPT+）的中期結(jié)果在美國神經(jīng)肌肉和電生理診斷醫(yī)學(xué)協(xié)會年會（AmericanAssociationofNeuromuscular＆ElectrodiagnosticMedicine，AANEM）上公布。數(shù)據(jù)顯示，共有106名AChR-Ab陽性和33名AChR-Ab陰性患者接受了至少一劑艾加莫德（包括66名ADAPT安慰劑患者）。在371天的中位研究持續(xù)時間中，患者IgG抗體水平持續(xù)下降，在第1個治療周期中，觀察到MG-ADL評分自基線平均改善5.1分，QMG評分自基線平均改善4.8分，且每個治療周期的結(jié)果相似[19]。截止至2022年1月31日ADAPT+研究中期數(shù)據(jù)顯示，長期使用艾加莫德7-10個周期可使患者實現(xiàn)持續(xù)且可重復(fù)的MG-ADL和QMG改善。重復(fù)的10個治療周期中，89%的患者實現(xiàn)了MG-ADL具有臨床有意義的改善。ADAPT研究和ADAPT+研究結(jié)果還揭示，艾加莫德不僅對AChR-Ab陽性患者有獲益，對于AChR-Ab陰性患者也有一定獲益。鑒于艾加莫德的獨特作用機(jī)制，其在MG中獲得的療效和安全性可以外推到其他致病性抗體介導(dǎo)的疾病，如原發(fā)免疫性血小板減少癥[21]、尋常型天皰瘡和落葉性天皰瘡中在II期研究中也表現(xiàn)出較好的療效和安全性[22]，目前正在進(jìn)行全球III期臨床研究。此外，慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)?。∟CT04281472[II期]；NCT04280718[II期]）、大皰性類天皰瘡（NCT05267600[Ⅱ/Ⅲ期]）的全球多中心臨床研究也正在進(jìn)行中。另有4款尚未獲批上市的FcRn拮抗劑（nipocalimab、batoclimab、rozanolixizumab、orilanolimab）均為靶向FcRn的單克隆抗體，在多項的MG臨床研究中也展示出在降低IgG及安全性方面的良好獲益。但也與艾加莫德在幾個維度上有明顯差異。首先結(jié)構(gòu)上其他4種FcRn拮抗劑為完整抗體，與艾加莫德的工程化改造Fc片段不同（圖5）。其次，由于尚未完成或發(fā)表Ⅲ期臨床研究，所以ADAPT+是FcRn拮抗劑中唯一已公布長期用藥數(shù)據(jù)的臨床研究。從目前已發(fā)表的研究結(jié)果來看，在藥物安全性方面，IgG1來源的FcRn拮抗劑頭痛發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)，而IgG4來源的FcRn拮抗劑，如orilanolimab及rozanolixizumab，頭痛發(fā)生率顯著高于安慰劑組[23]，[24]。另外，完整的抗體結(jié)構(gòu)可能引起空間位阻效應(yīng)而導(dǎo)致nipocalimab、rozanolixizumab和batoclimab在治療過程中引起白蛋白下降，推測這些FcRn拮抗劑與FcRn結(jié)合影響了白蛋白的正常結(jié)合，使白蛋白也失去了“保護(hù)罩”，從而導(dǎo)致白蛋白降解增加[25]。小結(jié)MG作為一種嚴(yán)重影響患者生命健康和生活質(zhì)量的罕見疾病，雖然已有不少治療選擇，但仍存在未滿足的治療需求，主要是缺乏兼具良好療效和安全性的藥物。Efgartigmod作為一種直擊MG致病核心環(huán)節(jié)的靶向生物制劑，已在臨床研究中體現(xiàn)出其良好的療效和安全性，并初步顯示了其長期治療也可使患者獲益，且具有良好的安全性和耐受性。未來，將會有更多循證證據(jù)來支持這一療法，為MG患者帶來新的治療選擇。我們也真誠期待這一創(chuàng)新療法能早日在我國上市，造福更多患者！毋庸置疑，重癥肌無力的治療正進(jìn)入真正的循證醫(yī)學(xué)時代，近些年高級別的臨床研究層出不窮，極大推動了疾病的治療規(guī)范，豐富了疾病的治療手段，科學(xué)指導(dǎo)了臨床實踐。目前撬動治療格局變化的，主要是靶向補(bǔ)體C5和新生兒Fc受體（FcRn）的抑制劑，其中Eulizumab的REGAIN研究和efgartigimod的ADAPT研究尤為重要，兩項研究的積極結(jié)果使得Eculizumab和efgartigimod先后通過美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）獲批上市。作為全球首創(chuàng)的FcRn拮抗劑，efgartigimod能快速有效“內(nèi)源性”清除人體免疫球蛋白IgG，同時極大程度降低致病性IgG的水平，在治療全身型重癥肌無力患者時呈現(xiàn)出“起效迅速（給藥1周后癥狀明顯改善）”、“療效明顯（日常生活量表評分改善≥2分持續(xù)4周的比例高達(dá)67.7%）”和“安全性好”的特點和優(yōu)勢，為患者帶來新的治療選擇。為期3年的ADAPT擴(kuò)展研究（ADAPT+）近期公布了中期結(jié)果，表明長期使用efgartigimod7-10個周期可使患者實現(xiàn)持續(xù)且可重復(fù)的臨床改善，而不良反應(yīng)并無明顯增加。值得注意的是，efgartigimod憑借其獨特的作用機(jī)制，治療重癥肌無力的療效和安全性有望“復(fù)刻”到其他多種致病性抗體介導(dǎo)的自身免疫病，通過靶向底層共同的免疫病理機(jī)制，實現(xiàn)“異病同治”。2023年03月08日937
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