肝病

旋覆花湯由旋覆花、蔥白、新絳三物組成，功能舒肝利肺，下氣散結(jié)，活血化瘀，主治肝失疏泄，氣血郁滯而留著于肝絡(luò)所致的“肝著”證?！案沃钡淖C候特點是胸脅痞悶或脹痛不休，而其臨床辨證的著眼處則是“其人常欲蹈其胸上”。新絳藥店不售，因此常以紅花、茜草等代替。

治療上停用可疑藥物最為重要。急性肝衰竭可短程靜脈注射乙酰半胱氨酸（兒童不宜）。糖皮質(zhì)激素對特定的患者可能有益如嚴(yán)重超敏反應(yīng)、藥物反應(yīng)伴嗜酸性粒細胞增多癥和系統(tǒng)癥狀（DRESS）、及肝活檢顯示自身免疫特征?？梢伤幬锏脑偌ぐl(fā)是確診最有利的證據(jù)，除非預(yù)期獲益高于該藥物導(dǎo)致的嚴(yán)重或危及生命的情況，通常應(yīng)避免使用。一旦停用相關(guān)藥物，大多患者（80%）完全康復(fù)沒有后遺癥。高達10%伴有黃疸的重癥肝細胞損傷型存在死亡風(fēng)險。高總膽紅素、INR延長及低白蛋白血癥是預(yù)后不良的最高風(fēng)險指標(biāo)。膽汁淤積型的慢性風(fēng)險較高，極少（＜1%）肝內(nèi)膽管消失將發(fā)生進行性和致命的膽管缺失綜合征。4幾種特殊常用藥的肝損傷4.1對乙酰氨基酚（撲熱息痛）對乙酰氨基酚是劑量依賴性肝毒素，24小時內(nèi)服用超過4克或數(shù)天內(nèi)過量服用，引起圍中央靜脈肝壞死，12-24小時內(nèi)可出現(xiàn)惡心嘔吐，72小時達高峰，而后迅速緩解，少數(shù)爆發(fā)超急性肝衰竭，合并腦病、凝血功能障礙、酸中毒則預(yù)后不良，或需要肝移植。顯著的血清轉(zhuǎn)氨酶升高和低膽紅素是肝生化特點。大多患者將在7天內(nèi)完全康復(fù)。早期活性炭服用和洗胃。N-乙酰半胱胺酸是有效的解毒劑，口服或靜脈注射負荷劑量后給于數(shù)天的維持劑量，若能12小時內(nèi)給藥，可使肝臟損傷最輕，超過12小時仍可應(yīng)用。4.2異煙肼近40年來，異煙肼治療常進行肝功能基線評估。“美國藥物性肝病實踐指導(dǎo)”認為，這種方法對肝毒性監(jiān)測不能證明比臨床癥狀評估更好，每月一次的實驗室監(jiān)測可能導(dǎo)致不少患者過早地終止治療[1]。異煙肼可使血清肝酶一過性升高，繼續(xù)用藥，也可自限性下降，可能與代謝和免疫適應(yīng)性有關(guān)?；颊弋悷熾赂螕p傷宣教很重要，做好肝功能監(jiān)測，尤其對高危人群如肝功能基線評估異常、病毒性肝炎、酗酒、使用其他肝毒性藥物、潛在肝病或艾滋病毒感染，以及孕婦，應(yīng)進行每月肝功能監(jiān)測。肝損傷后再用異煙肼雖然僅有10%產(chǎn)生肝損傷，但是，僅在少數(shù)情況下如活動性耐藥性結(jié)核病方可試用。4.3甲氨蝶呤長期使用甲氨蝶呤可能導(dǎo)致肝脂肪變性和肝纖維化，嗜酒、慢性肝病、糖尿病、高脂血癥和肥胖等疊加更易誘發(fā)，需要系列肝酶監(jiān)測和了解肝纖維化程度，累積劑量3.5-4.0克時須肝彈性檢查、肝活檢。4.4他汀類他汀類藥物，即七種3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑藥物，臨床廣泛應(yīng)用，肝毒性風(fēng)險較小，治療前應(yīng)肝臟生化指標(biāo)評估。用藥初期約20%患者可發(fā)生自限性轉(zhuǎn)氨酶升高，顯著異常少見，常為急性膽汁淤積型和肝細胞損傷型，自身免疫型較少。代償性慢性肝病或肝硬化也可使用，由于藥物的肝臟代謝，失代償肝硬化應(yīng)避免使用，但在評估分險與收益后也可個體化小劑量使用。4.5免疫治療免疫檢查點抑制劑是單克隆抗體，每2-4周單獨或聯(lián)合應(yīng)用。免疫性肝損傷大多發(fā)生在6-12周內(nèi)，表現(xiàn)為無癥狀肝損傷，治療開始和各治療周期均需監(jiān)測。晚期癌癥發(fā)生的肝損傷僅30%為免疫相關(guān)性肝損傷，需要與肝轉(zhuǎn)移、敗血癥等原因鑒別，增強CT、磁共振評估非常重要。皮質(zhì)類固醇治療后持續(xù)肝毒性3級或黃疸，可考慮肝活檢。肝活檢常表現(xiàn)為肝小葉性或門脈周圍炎癥。免疫性肝損傷分級及處理：肝損傷1級：谷丙轉(zhuǎn)氨酶介于1-3倍正常值上限(ULN)和/或總膽紅素介于1-1.5倍ULN?？衫^續(xù)治療，增加實驗室監(jiān)測。肝損傷2級：谷丙轉(zhuǎn)氨酶介于3～5倍ULN，總膽紅素介于1.5～3倍ULN。停用免疫檢查點抑制劑，強的松每天0.5–1.0mg/kg。肝損傷3級：谷丙轉(zhuǎn)氨酶介于5～20倍ULN，總膽紅素介于3～10倍ULN。永遠停用免疫檢查點抑制劑，靜脈注射類固醇激素每天1-1.5mg/kg。肝損傷4級：谷丙轉(zhuǎn)氨酶>20倍ULN，總膽紅素>倍10ULN。肝損傷5級：致命性肝毒性。

藥物性肝損傷的診斷依賴于排除法，即排除其他肝損傷病因而診斷。尚無方法或試驗來驗證何種可疑藥物引起的肝損傷。2.1血清學(xué)檢測血清谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶以及總膽紅素仍然是藥物性肝損傷檢測和分類的主要指標(biāo)，而血清白蛋白和國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）則是疾病嚴(yán)重性的標(biāo)志。血清谷草轉(zhuǎn)氨酶升高除肝臟外，還可見于心臟和骨骼肌等臟器病變，肝損傷時通常合并谷丙轉(zhuǎn)氨酶的升高。一例“慢性肝損傷”患者近期就診，3年來血清谷草轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高，達200U/L以上，而谷丙轉(zhuǎn)氨酶正常，這種單一的谷草轉(zhuǎn)氨酶異常，應(yīng)更多考慮其他疾病，見圖。廣泛的共識認為，谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶輕度升高可能是由于機體對藥物的適應(yīng)性和可逆性肝臟反應(yīng)（如他汀類）或已有肝?。ㄈ缰靖危┧拢粦?yīng)歸類為藥物性肝損傷[2]。對于藥物性肝損傷的肝酶異常值各國定義有所不同，個人認為歐洲指南[2]比較合理，藥物性肝損傷病例定義為符合下列任一項者：1、谷丙轉(zhuǎn)氨酶≥5倍正常值上限（ULN）；2、堿性磷酸酶≥2ULN；3、谷丙轉(zhuǎn)氨酶≥3ULN，同時總膽紅素＞2ULN。治療前肝酶異常值則取代ULN并修改基線比例。2.2臨床類型可分為轉(zhuǎn)氨酶升高為主的肝細胞型、堿性磷酸酶升高為主的膽汁淤積型以及混合型。依據(jù)R值可精準(zhǔn)分類：R值＝ALT/ULN÷ALP/ULN，R值>5為肝細胞性，R值<2為膽汁淤積性，R值介于2和5之間則為混合型。病程中各臨床類型可轉(zhuǎn)化，一種藥物可產(chǎn)生不同類型的肝損傷。2.3病史追溯大多藥物性肝損傷發(fā)生在開始用藥的六個月內(nèi)。有些潛伏期會更長些，如呋喃妥因、甲氨蝶呤等，也可停藥后出現(xiàn)肝損傷如阿莫西林－克拉維酸等，超敏反應(yīng)則在用藥后24-72小時即可發(fā)病。因此，疑似藥物性肝損傷時，需要詳細追問近半年的用藥情況。停藥治療后肝功能持續(xù)下降也是診斷的重要依據(jù)，下降緩慢或持續(xù)異常需排除其他病因。此外，轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)異?？赡茴A(yù)示慢性化演變，總膽紅素和堿性磷酸酶持續(xù)升高二個月強烈提示慢性可能。偶爾，用于皮膚、眼睛或耳朵的局部外用制劑也可引起肝損傷。2.4肝活檢肝活檢為非必須檢查項目，肝生化結(jié)果或癥狀沒有改善或持續(xù)黃疸等嚴(yán)重或遷延者，應(yīng)考慮肝活檢。肝活檢有助于排除其他肝臟疾病，可明確肝損傷嚴(yán)重程度，提升診斷可信性。疑似慢性膽汁淤積性藥物性肝損傷肝穿刺結(jié)果[見圖]藥物性肝損傷表現(xiàn)為多種組織學(xué)變化，肝活檢有助于明確肝損傷類型。急性肝細胞性肝損傷和合并炎癥壞死多見，可伴或不伴輕度膽汁淤積的急性或慢性肝炎。表現(xiàn)為不同程度的小葉和門脈炎癥、界面性肝炎、細胞凋亡、肉芽腫、凝固性壞死以及融合性或橋接性壞死。藥物誘導(dǎo)與特發(fā)性自身免疫性肝炎病理變化相似，難以鑒別，病例報道的誘導(dǎo)藥物有呋喃妥因、米諾環(huán)素、雙氯芬酸、他汀類藥物和抗腫瘤壞死因子等。自身免疫性肝炎病理特征如界面性肝炎（匯管區(qū)或匯管區(qū)周圍不同程度的壞死性改變，浸潤細胞以淋巴細胞、漿細胞和巨噬細胞為主）、穿入現(xiàn)象（淋巴細胞進入肝細胞）和玫瑰花環(huán)排列（數(shù)個水樣變性的肝細胞形成的假腺樣結(jié)構(gòu)，中心可見擴張的毛細膽管，形似玫瑰花環(huán)）在藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎發(fā)生率分別為89%、34%和40%。后者常見門靜脈中性粒細胞浸潤并伴有膽汁淤積，而特發(fā)性為慢性“肝炎”類型，界面性肝炎也以漿細胞為主。纖維化的存在有助于二者鑒別。免疫檢查點（如PD-1）抑制劑導(dǎo)致的肝損傷報道逐漸增多，臨床上稱為免疫相關(guān)性不良事件。大多為肝細胞損傷類型，約70%是全小葉性肝炎，約20%為肝小葉中心凝固性壞死。與自身免疫性肝炎不同，炎癥浸潤漿細胞不占主導(dǎo)，主要包括T淋巴細胞，CD8+細胞較CD4+細胞數(shù)目多?？偟膩碚f，硬化性膽管炎、黃疸和肝衰竭少見，大約三分之一的重癥甚至可能自發(fā)好轉(zhuǎn)。膽汁淤積型肝損傷的組織學(xué)變化包括急性膽汁淤積、慢性膽汁淤積和急性膽汁淤積性肝炎。膽汁淤積型較易形成慢性。急性膽汁淤積中，無炎癥的膽汁淤積即所謂清淡（bland）膽汁淤積可能是特有的組織學(xué)變化，表現(xiàn)為膽汁淤積于擴張的膽小管和肝細胞胞漿內(nèi)。急性膽汁淤積肝炎是伴較明顯小葉炎癥的膽汁淤積。慢性膽汁淤積則表現(xiàn)為膽汁淤積持續(xù)存在，或出現(xiàn)嚴(yán)重的膽管損傷甚至進展為膽管缺失。膽管缺失超過50%，稱為膽管缺失綜合征。少見的組織學(xué)表現(xiàn)有脂肪肝、藥物誘導(dǎo)的脂肪變性和藥物誘導(dǎo)的脂肪性肝炎。脂肪變性可以是純微泡（與線粒體損傷有關(guān)）、混合微泡、大泡及純大泡狀。微泡脂肪變性超聲檢查難以發(fā)現(xiàn)，亦無肝腫大，僅肝活檢才能證實其存在。另外，尚可見非特異性組織學(xué)特征和輕微病變?nèi)绺胃]內(nèi)襯細胞激活、蠟質(zhì)樣巨噬細胞、肝細胞細玻璃樣胞漿。壞死和肝管反應(yīng)的嚴(yán)重程度與不良預(yù)后有關(guān)。嗜酸性粒細胞和肉芽腫提示預(yù)后良好。慢性肝損傷為持續(xù)6個月以上，或發(fā)現(xiàn)顯著肝纖維化、肝硬化。參考文獻[2]