血液科

意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥，巨球蛋白血癥，系統(tǒng)性AL淀粉樣變性，以及漿細(xì)胞相關(guān)性疾病的診斷和治療在早先的關(guān)于血液系統(tǒng)惡性疾病專題討論會上就已經(jīng)得出了關(guān)于多發(fā)性骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療方法。本篇文章重點(diǎn)討論的是其他克隆性漿細(xì)胞疾病的診斷和治療。它包括了相對較為常見的意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS）以及較為少見的POEMS綜合癥（周圍神經(jīng)病變，內(nèi)分泌疾病，臟器腫大，單克隆免疫球蛋白以及皮膚改變）。意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥MGUS是一種沒有任何臨床癥狀的惡性疾病前期狀態(tài)，骨髓中單克隆漿細(xì)胞增生數(shù)量有限，缺乏終末器官受損的表現(xiàn)。10，12這是一種最常見的漿細(xì)胞疾病，50歲以上人群的患病率可達(dá)3%13。隨著年齡增長患病率也在增加：50-59歲人群的患病率為1.7%，70歲以上人群患病率可超過5%。在各年齡組，男性患病率均高于女性。MGUS除與年齡相關(guān)外，美國黑人的發(fā)病率比白人要高3倍以上。14 MGUS終身都有向多發(fā)性骨髓瘤或其他相關(guān)疾病轉(zhuǎn)化的風(fēng)險。MGUS每年轉(zhuǎn)化為多發(fā)性骨髓瘤或其他相關(guān)的惡性病的比例為1%。 4，15MGUS疾病進(jìn)展的風(fēng)險并不會隨著時間推移而消失，所有的病人都需要終身隨訪。4，17事實(shí)上，疾病進(jìn)展的風(fēng)險無論診斷MGUS時間的長短都不會改變，這就強(qiáng)烈提示我們這是一個隨機(jī)轉(zhuǎn)化為惡性疾病的模型，而不是一個因?yàn)閷ζ鞴倮鄯e損害，隨著疾病時間延長而導(dǎo)致疾病進(jìn)展風(fēng)險增加的模型。12有證據(jù)表明MGUS存在基因的不穩(wěn)定性：主要染色體易位集中在免疫球蛋白重鏈的位置14q32（50%），多倍體（40%），及其他未知的基因異常（10%）。12,18-23白介素-6是漿細(xì)胞的主要生長因子，24與正常漿細(xì)胞相比MGUS過度表達(dá)CD126（白介素-6受體α-鏈）。25，26與多發(fā)性骨髓瘤相比，相當(dāng)大一部分漿細(xì)胞在MGUS階段表達(dá)CD45.27診斷MGUS的診斷標(biāo)準(zhǔn)見表格1。2，3MGUS與多發(fā)性骨髓瘤不同，主要在于是否存在由于漿細(xì)胞異常增生所導(dǎo)致的器官損害。在疾病早期區(qū)分MGUS與多發(fā)性骨髓瘤或其他相關(guān)疾病較為困難，因?yàn)镸GUS相對在５０歲以上人群中常見，并且大量臨床和實(shí)驗(yàn)室異常是相似的。區(qū)分MGUS和其他漿細(xì)胞疾病必要的實(shí)驗(yàn)室檢查是全血細(xì)胞計數(shù)，血肌酐水平，血鈣水平，以及全身骨掃描。如果這些檢查存在異常，還需要其他檢查手段來明確導(dǎo)致這些異常的原因；只有這些異常被證實(shí)與漿細(xì)胞增生有關(guān)才能考慮為骨髓瘤或相關(guān)性疾病。如果Ｍ蛋白水平大于或等于１.５ｇ/ｌ，同時全血細(xì)胞計數(shù)，血肌酐水平，血鈣水平，及全身骨掃描存在異常時需要進(jìn)一步完善骨穿刺及活檢。對于非ＩｇＧ－MGUS，血漿游離輕鏈異常以及懷疑MGUS但診斷證據(jù)不足的病人都需要進(jìn)一步完善骨穿及活檢。預(yù)后在一項(xiàng)包括１３８４例病人的關(guān)于MGUS的大樣本臨床研究中，只有Ｍ蛋白的大小及類型對疾病向骨髓瘤或相關(guān)疾病進(jìn)展有預(yù)測作用。４在另一項(xiàng)研究中，骨髓漿細(xì)胞比例在６％－９％的病人疾病進(jìn)展的風(fēng)險是漿細(xì)胞比例在５％以下病人的２倍。２８利用敏感的流式細(xì)胞儀方法檢測到循環(huán)中漿細(xì)胞的存在也提示了疾病進(jìn)展的風(fēng)險，２９但是這一檢測方法還沒有在臨床中得到廣泛的應(yīng)用。利用血漿游離輕鏈分析得到的血漿游離輕鏈比例異常也是MGUS疾病進(jìn)展的重要危險因素。在一項(xiàng)包括１１４８例病人的研究中，在診斷MGUS時游離輕鏈異常的病人疾病進(jìn)展的風(fēng)險明顯高于游離輕鏈正常的病人（危險度 ３.５，95%可信區(qū)間 ２.３－５.５，ｐ＜.００１），并且與Ｍ蛋白大小及類型無關(guān)。１６游離輕鏈比例異常的病人１０年內(nèi)疾病進(jìn)展的風(fēng)險為１７％，而比例正常的病人風(fēng)險僅為５％。MGUS疾病進(jìn)展的危險度分層包括以下３個危險因素：血漿Ｍ蛋白大小，免疫球蛋白的類型，血漿ＦＬＣ比例（表格２）．１６同時具備３個危險因素即血漿ＦＬＣ比例異常，非ＩｇＧ－MGUS，高血漿Ｍ蛋白水平（≥１５ｇ/ｌ）的病人２０年內(nèi)疾病進(jìn)展風(fēng)險為５８％（高危MGUS），只有任意２項(xiàng)危險因素的病人疾病進(jìn)展風(fēng)險為３７％（高至中危組MGUS），只有１項(xiàng)危險因素的病人風(fēng)險為２１％（低至中危組MGUS），不具備上訴危險因素的病人風(fēng)險僅為５％（低危組MGUS）。事實(shí)上，低危組低危組MGUS終身疾病進(jìn)展風(fēng)險僅有２％。治療 目前MGUS治療標(biāo)準(zhǔn)仍以觀察為主，不需治療。３０，３１MGUS病人可以從危險度分層中收益，指導(dǎo)隨訪。低危組MGUS可以每６個月評估一次，隨后每２年評估一次，或者僅在疾病進(jìn)展出現(xiàn)癥狀時再評估。１６所有其他組的病人需要每６個月評估一次，隨后每年評估。冒煙型多發(fā)性骨髓瘤冒煙型多發(fā)性骨髓瘤（ＳＭＭ）大約占新診斷的多發(fā)性骨髓瘤的１５％。９，１０關(guān)于ＳＭＭ發(fā)生率的估計研究并不可信，因?yàn)椴糠盅芯堪艘恍]有任何臨床癥狀但在骨骼檢查后發(fā)現(xiàn)有小的溶骨性破壞或者在ＭＲＩ檢查中發(fā)現(xiàn)異常的病例。與MGUS相似，ＳＭＭ也是沒有任何臨床癥狀。然而，ＳＭＭ進(jìn)展為多發(fā)性骨髓瘤或相關(guān)疾病的風(fēng)險比MGUS高得多：每年進(jìn)展比例分別為１０－２０％比１％。４，１５，３２，３３疾病進(jìn)展風(fēng)險不同意味著ＳＭＭ與MGUS在隨訪頻率，化療方案的制定以及進(jìn)入臨床試驗(yàn)方面有所不同。與MGUS及骨髓瘤相似，幾乎所有的ＳＭＭ也存在基因的不穩(wěn)定性，證實(shí)有ＩｇＨ易位和多倍體。３４大多數(shù)的ＳＭＭ病人最終會進(jìn)展為有癥狀的疾病。９然而，一些病人可以很多年疾病不進(jìn)展。３５疾病進(jìn)展時間（ＴＴＰ）大約為３－４年，但是根據(jù)ＳＭＭ定義又有很大不同。３３在骨髓漿細(xì)胞≥１０％的ＳＭＭ病人中中位ＴＴＰ大約為２－３年。３６Ｋｙｌｔ３７等進(jìn)行的一項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)得出的初步數(shù)據(jù)顯示在最初５年內(nèi)每年疾病進(jìn)展風(fēng)險大約為１０％，明顯高于MGUS。診斷冒煙型骨髓瘤是無癥狀的。診斷需要有血漿ＩｇＧ或ＩｇＡＭ蛋白水平≥３ｇ/ｌ，或者骨髓漿細(xì)胞≥１０％，而并沒有存在貧血，高鈣血癥，溶骨性破壞，或腎功能異常等由于精細(xì)胞異常增生所致的異常表現(xiàn)。２，３（表格１）。鑒別ＳＭＭ與多發(fā)性骨髓瘤同ＭＧＵＳ。預(yù)后與ＭＧＵＳ相似，外周血異常的單克隆漿細(xì)胞，即利用流式細(xì)胞儀檢測到的數(shù)量和增殖速度異常的循環(huán)漿細(xì)胞數(shù)是提示ＳＭＭ疾病進(jìn)展的高危因素。３６然而，這一檢測技術(shù)還沒有在臨床得到廣泛應(yīng)用。Ｗｅｂｅｒ等３２證實(shí)與ＭＧＵＳ相似，免疫球蛋白的大小和類型也是疾病進(jìn)展的重要危險因素。（表格３）。存在ＭＲＩ可測知的溶骨性破壞增加了ＳＭＭ疾病進(jìn)展的危險性。９Ｗａｎｇ等３３在最近的研究中評估了７２例病人疾病進(jìn)展的風(fēng)險性，所有病人都進(jìn)行了ＭＲＩ檢查。ＭＲＩ檢查異常的病人中位ＴＴＰ明顯短于ＭＲＩ檢查正常的病人（１.５年：５年）。治療治療原則是觀察直至疾病進(jìn)展至骨髓瘤。３０ＳＭＭ病人和ＭＧＵＳ相比需要加強(qiáng)隨訪（最少每３－４個月一次）。１２兩個小樣本的隨機(jī)試驗(yàn)顯示與疾病進(jìn)展時再開始治療早期治療并不能獲益。３８，３９初步數(shù)據(jù)顯示反應(yīng)?？梢匝娱LＴＴＰ，４０，４１但是再該治療治療方案在推薦之前還需要從隨機(jī)臨床試驗(yàn)中獲取更多的數(shù)據(jù)尤其是藥物不良反應(yīng)方面。隨著治療骨髓瘤的口服靶向治療藥物的應(yīng)用，４２－４４正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)證實(shí)早期應(yīng)用新藥及帕米磷酸二鈉是否可以延長ＳＭＭ的疾病進(jìn)展。巨球蛋白血癥巨球蛋白血癥是淋巴樣漿細(xì)胞異常增生并且分泌單克隆免疫球蛋白IgM，目前還包括實(shí)體瘤即指以前的淋巴瘤。診斷時平均年齡大約為65歲，男性略多于女性。典型癥狀為貧血所致的虛弱和乏力。其他臨床表現(xiàn)還包括發(fā)熱，盜汗，體重減輕，，肝脾腫大，淋巴結(jié)病，高粘滯綜合癥，冷球蛋白血癥及周圍感覺神經(jīng)病變。45與多發(fā)性骨髓瘤不同，巨球蛋白血癥的患者中未見到IgH基因易位。46診斷巨球蛋白血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)見表1。第二屆International Consensus Panel并沒有制定骨髓侵潤的具體水平來鑒別IgM型MGUS和巨球蛋白血癥。5表格1中要求診斷巨球蛋白血癥骨髓淋巴樣漿細(xì)胞侵潤大于或等于10%。4，6-8淋巴樣漿細(xì)胞侵潤不足10%同時缺乏終末器官受損表現(xiàn)的為IgM MGUS，而不是巨球蛋白血癥，這類病人疾病進(jìn)展風(fēng)險每年只有大約1.5%。6事實(shí)上，IgM MGUS和冒煙型巨球蛋白血癥總的生存率與普通人相似，因此不應(yīng)視為惡性疾病。7傳統(tǒng)意義上，符合巨球蛋白血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)IgM水平低于3g/dl的病人應(yīng)該被劃分為“淋巴樣漿細(xì)胞合并IgM M蛋白。然而，除了高粘滯綜合癥，它的臨床表現(xiàn)，治療及預(yù)后與IgM水平大于等于3g/dl的巨球蛋白血癥沒有差別。47根據(jù)目前的定義，巨球蛋白血癥的患者不再考慮血漿M蛋白的大小。預(yù)后 中位生存時間大約為5年。45不良預(yù)后因素包括年齡大于70歲，血紅蛋白水平低于9g/dl，體重減輕，和冷球蛋白血癥。48More et 等49建立了危險度分層，包括以下3個不良因素：年齡大于等于65歲，白蛋白低于4g/dl，血細(xì)胞減少。（表4）治療 與冒煙型骨髓瘤相似，符合巨球蛋白血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)但缺乏臨床表現(xiàn)的病人也應(yīng)被認(rèn)為是冒煙型巨球蛋白血癥，不需要立即治療。治療的指征是出現(xiàn)與巨球蛋白血癥相關(guān)的貧血，（血紅蛋白水平＜10g/dl）或者血小板減少（血小板數(shù)＜100×109）；或者出現(xiàn)乏力，盜汗，體重減輕；高粘滯綜合癥；癥狀性的冷球蛋白血癥；以及明顯肝脾腫大或淋巴結(jié)病。45，50，51初始治療 初始治療有以下4種選擇：美羅華，嘌呤核苷類似物，烷化劑，以及聯(lián)合化療。很遺憾，目前還沒有隨機(jī)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示哪一個是最佳選擇；治療的選擇主要是根據(jù)病人的年齡，疾病的侵襲性。 美羅華單藥治療，即CD20單克隆抗體，對于既往未接受過治療的病人有效率可達(dá)50%。52，53 療效主要與CD16受體基因的多態(tài)性有關(guān)。54 起效可能延遲或在初始治療幾個月后才開始起效。常用劑量為375mg/m2，每四周靜脈注射一次，53根據(jù)療效來決定是加量還是維持治療。 嘌呤核苷類似物，氟達(dá)拉濱或cladribine，用于初始治療也有效。56-61這兩類藥物同樣有效；目前還沒有隨機(jī)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行比較。我們cladribine采用劑量為5mg/m2靜脈注射5天，每次大于2小時，如果需要每28天重復(fù)一次。根據(jù)頭2個周期藥物的治療反應(yīng)和觀察到的毒性反應(yīng)來決定是否繼續(xù)治療。 烷化劑例如苯丁酸氮芥也是一種治療選擇，尤其適合老年人作為初始治療。苯丁酸氮芥口服6-8mg/dl，根據(jù)血細(xì)胞數(shù)來調(diào)整劑量。病人可以一直治療直至達(dá)到平臺期，治療可以停止密切觀察。 很多聯(lián)合化療的初步結(jié)果已有報道，有效率可大于75%。50很多聯(lián)合方案包括氟達(dá)拉濱聯(lián)合rituximab，氟達(dá)拉濱聯(lián)合苯丁酸氮芥，cladribine聯(lián)合環(huán)磷酰胺及美羅華，和R-CHOP。51，62我們還是希望大多數(shù)病人能采用單藥治療，而將聯(lián)合治療留給進(jìn)展期的病人。復(fù)發(fā)病人和支持治療病人復(fù)發(fā)時仍可以選用初始治療時的方案。事實(shí)上，如果停止治療和復(fù)發(fā)間隔時間足夠長的話，病人復(fù)發(fā)時仍可選用完全相同的初始治療方案。有報道單用反應(yīng)停治療有效率為25%63。其他選擇還包括干細(xì)胞移植64，干擾素-α65，66，以及萬柯67。一小部分化療耐藥的病人可能切脾有效。復(fù)發(fā)貧血的病人或者化療導(dǎo)致貧血的病人，可通過應(yīng)用EPO或輸注紅細(xì)胞獲益。血漿置換可用于高粘滯綜合癥的治療。51AL系統(tǒng)性淀粉樣變性淀粉樣物質(zhì)是一種纖維蛋白樣的物質(zhì)，它能夠沉積在不同組織，可以通過剛果紅染色監(jiān)測出來。69根據(jù)沉積的淀粉樣物質(zhì)的不同我們對幾種不同類型的淀粉樣變性進(jìn)行了分類（表5）。診斷 AL系統(tǒng)性淀粉樣變性的診斷需要有組織活檢證實(shí)為淀粉樣物質(zhì)沉積，并且有證據(jù)證明淀粉樣物質(zhì)來源于免疫球蛋白輕鏈（見表10）。 系統(tǒng)性AL淀粉樣變性與局灶性淀粉樣變性不同，后者也可來源于免疫球蛋白輕鏈（局灶性AL淀粉樣變性）。69局灶性淀粉樣變性通常都是良性的，并且可以表現(xiàn)為孤立的腕管綜合癥；孤立的輸尿管，尿道，膀胱，肺，支氣管，或氣管的損害；或者為非紫癜的皮膚損害。局灶性淀粉樣變性，不管淀粉樣物質(zhì)是否來源于免疫球蛋白輕鏈或其他蛋白，治療都已緩解癥狀為主，而不是進(jìn)行系統(tǒng)的治療。 系統(tǒng)性AL淀粉樣變性診斷的平均年齡為65歲。臨床表現(xiàn)根據(jù)受累主要臟器而有很大不同。腎病綜合癥，限制性心肌病，外周的或自主的神經(jīng)病變都是常見的綜合癥狀。病人還可以出現(xiàn)相關(guān)的巨舌，腕管綜合癥，還有紫癜癥，可累及頸部，臉和眼睛。診斷時大約90%的病人免疫固定電泳顯示血漿或尿中有M蛋白成分。大多數(shù)免疫固定電泳陰性的病人血漿游離輕鏈比率異常。系統(tǒng)性AL淀粉樣變性和有癥狀的多發(fā)性骨髓瘤可在一個病人身上共存，但是通常兩者之一決定了其臨床特征。預(yù)后 根據(jù)受累的主要器官（心臟淀粉樣變性預(yù)后最差）和受累主要臟器的數(shù)量不同生存期有很大差別。69，76不能進(jìn)行干細(xì)胞移植的病人中位生存期大約只有18月，而可以進(jìn)行干細(xì)胞移植的病人中位生存期則可達(dá)40多個月。76心臟肌鈣蛋白T水平水平升高示預(yù)后不良的指標(biāo)。肌鈣蛋白監(jiān)測陽性（≥1ug/l）病人中位生存期明顯短于陰性的病人（6：22個月）77。血漿肌鈣蛋白I和N-terminal pro-brain natriuretic縮氨酸水平也是有價值的預(yù)后因素。77，78治療 AL淀粉樣變性的治療效果很難評估。具體的療效的評估標(biāo)準(zhǔn)近期已經(jīng)公布。81很多年來，馬法蘭和強(qiáng)的松一直是主要治療藥物，但是結(jié)果并不令人滿意82。目前我們的方法是根據(jù)病人能否進(jìn)行干細(xì)胞移植對病人進(jìn)行危險度分層。不能進(jìn)行干細(xì)胞移植的病人治療建議進(jìn)入臨床試驗(yàn)或采用馬法蘭聯(lián)合高劑量地塞米松治療83。馬法蘭推薦劑量為0.22mg/kg，第1-4天口服，高劑量地塞米松40mg/kg，也是同樣第1-4天口服。每28天一個周期，治療大約9個月。試驗(yàn)表明該治療方案血液學(xué)緩解率為67%，33%的病人可達(dá)到完全血液學(xué)緩解84。大約50%治療有效的病人器官功能可得到改善。 大約50%進(jìn)行自體干細(xì)胞移植的病人可獲得長期的和顯著的器官緩解。85-88然而，法國一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的初步結(jié)果顯示干細(xì)胞移植病人與馬法蘭聯(lián)合高劑量地塞米松治療的病人相比，總生存率沒有優(yōu)勢89。該試驗(yàn)隨機(jī)選取了100名病人；馬法蘭聯(lián)合高劑量地塞米松組病人眾位生存時間為57個月，而移植組病人中位生存時間為49個月（P=.20）然而，該試驗(yàn)的解釋由于隨訪期較短（29月）和移植組很高的治療相關(guān)死亡率受到質(zhì)疑（24%）。我們還需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)來比較這兩種治療方法。在Mayo，一項(xiàng)比較自體干細(xì)胞移植和馬法蘭聯(lián)合高劑量地塞米松的隨機(jī)試驗(yàn)正在進(jìn)行。對于經(jīng)過選擇適合進(jìn)行自體干細(xì)胞移植作為初始治療的病人來說最好選擇專門的中心來做該治療，因?yàn)榕c骨髓瘤移植不同，它的治療相關(guān)死亡率很高(13%)。早期進(jìn)行移植的病人不需要進(jìn)行誘導(dǎo)治療90。在干細(xì)胞動員過程中Excessive Fluid accumulation預(yù)示著死亡率增加。91嚴(yán)格篩選的腎臟淀粉樣變性和心臟淀粉樣變性的終末期病人可分別考慮連續(xù)進(jìn)行腎臟干細(xì)胞移植治療和心臟干細(xì)胞移植。92，93 最近研究發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)停聯(lián)合地塞米松可作為AL系統(tǒng)性淀粉樣變性病人的二線治療選擇，31例病人中血液學(xué)緩解率為48%，包括完全緩解19%，器官緩解26%。94然而，淀粉樣變性病人對反應(yīng)停的耐受性不如骨髓瘤病人，95并且治療有明顯的副作用。Lenalidomide，毒性降低，可用于AL淀粉樣變性病人，但仍需進(jìn)一步研究。96淀粉樣變性病人根據(jù)受累器官也需要強(qiáng)有力的支持治療，例如治療腎病綜合癥，吸收不良，神經(jīng)病變，心衰。孤立性的漿細(xì)胞瘤孤立性的漿細(xì)胞瘤指局限于骨（孤立的骨漿細(xì)胞瘤），或發(fā)生于髓外部位（髓外漿細(xì)胞瘤）97。髓外漿細(xì)胞瘤80%以上發(fā)生于上呼吸道（鼻腔，鼻竇，鼻咽部以及喉部），但也可發(fā)生于消化道，中樞神經(jīng)系統(tǒng)，泌尿膀胱，甲狀腺，胸部，睪丸，腮腺或淋巴結(jié)。孤立性漿細(xì)胞瘤的患者有進(jìn)展為多發(fā)性骨髓瘤的風(fēng)險。在初次診斷的組織標(biāo)本中檢測到增加的微血管密度可能與疾病進(jìn)展為多發(fā)性骨髓路有關(guān)，這就提示向系統(tǒng)性疾病的演變可能與血管源性改變有關(guān)。98診斷和預(yù)后診斷標(biāo)準(zhǔn)可見表1。除了常規(guī)骨骼檢查，還應(yīng)進(jìn)行脊柱和骨盆的MRI檢查，因?yàn)橛写蠹s1/3的病人由于缺乏MRI檢查，一些可測知的損害被遺漏掉了。99基礎(chǔ)血漿M蛋白大于1g/dl的病人在受損部位進(jìn)行放療后仍有持續(xù)存在M蛋白的高分險。100放療后持續(xù)存在M蛋白≥1年的骨漿細(xì)胞瘤患者進(jìn)展為多發(fā)性骨髓瘤可能性大大增加101。血或尿中M蛋白持續(xù)存在的患者10年不進(jìn)展為骨髓瘤生存的大約有29%，而放療后監(jiān)測不到M蛋白的患者則為91%。治療治療主要由病變部位的放療組成，劑量范圍為40-50GY。9符合孤立性漿細(xì)胞瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)而缺乏骨髓克隆型增生證據(jù)的病人也可接受病變部位的放療，隨后觀察直至疾病進(jìn)展，與MGUS（骨髓漿細(xì)胞＜10%）和SMM（骨髓漿細(xì)胞≥10%）相似。50%以上孤立的骨漿細(xì)胞瘤病人可存活10年101，10年無疾病生存為25%-50%97。疾病進(jìn)展為骨髓瘤通常發(fā)生于3年內(nèi)，但是病人必須密切隨訪。孤立的髓外漿細(xì)胞瘤預(yù)后相對較好，10年無疾病生存率大約為70%-80%。97POEMS綜合癥 POEMS綜合癥是少見的，不典型的漿細(xì)胞惡性增殖性疾病。幾乎所有的POEMS綜合癥患者的免疫球蛋白輕鏈都是λ。診斷目前中位年齡是51歲。POEMS綜合癥診斷標(biāo)準(zhǔn)見表1１１。幾乎所有的POEMS綜合癥患者都兼有骨硬化的損害和Castleman疾病。POEMS綜合癥的主要臨床特征是慢性炎性脫髓鞘的多神經(jīng)病變，硬化性骨損害，以及其他大量相關(guān)的異常表現(xiàn)，例如肝腫大，色素沉著，多毛癥，男子女性型乳房，睪丸萎縮，杵狀指，紅細(xì)胞增多，血小板增多和Castleman疾病。病人可能存在呼吸道問題，從神經(jīng)肌肉無力到一氧化碳彌散量下降到肺高壓。骨硬化損害的病理活檢對診斷是很有必要的。該綜合癥發(fā)病機(jī)理尚不清楚，但至少與細(xì)胞活素的調(diào)節(jié)，血管內(nèi)皮生長因子水平的上調(diào)有部分關(guān)系。102，103預(yù)后和治療POEMS綜合癥可能是一個惰性或急性過程。在一項(xiàng)包括99例病人的研究中，中位生存時間為13.8年104。如果未經(jīng)檢查，，臨床可表現(xiàn)為進(jìn)展性的神經(jīng)病變，衰弱，全身水腫癥，以及肺毀損。臨床癥狀的數(shù)目并不能預(yù)測生存期，但是如果存在杵狀指及血管外容量超負(fù)荷則提示預(yù)后不良。POEMS綜合癥的患者臨床特征與典型的多發(fā)性骨髓瘤不同。在POEMS綜合癥的患者，進(jìn)行性的貧血和骨痛是不多見的。當(dāng)POEMS病人發(fā)生腎損害時，主要是由于血管外超負(fù)荷，膜增生性改變，以及內(nèi)皮損害而不是由于輕鏈沉積所致。105，106POEMS綜合癥的治療還沒有得到很好的研究。如果損害比較局限，放療（40-5-GY）可以使50%的病人在相當(dāng)程度上改善臨床癥狀。如果病人出現(xiàn)了廣泛的硬化性損害，治療可類似于骨髓瘤，并且依賴于是否可以進(jìn)行干細(xì)胞移植?？梢赃M(jìn)行移植的病人，自體干細(xì)胞移植可以取得很好療效；在一項(xiàng)研究中，14例可移植的病人臨床癥狀全部得到改善，并取得了神經(jīng)病變的穩(wěn)定。107支持治療，包括積極的康復(fù)和專業(yè)治療是治療的重要組成部分。 表1疾病疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)MGUS血漿單克隆蛋白水平

中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南 多發(fā)性骨髓瘤是血液系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一。近年由于新藥的不斷出現(xiàn)使療效不斷提高，多發(fā)性骨髓瘤在診斷、治療以及療效標(biāo)準(zhǔn)方面出現(xiàn)迅速進(jìn)展。鑒于此，中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會召集全國部分專家制定了此指南。一、定義多發(fā)性骨髓瘤是漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，骨髓中克隆性漿細(xì)胞異常增生，并分泌單克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），并導(dǎo)致相關(guān)器官或組織損傷（ROTI）。常見臨床表現(xiàn)為骨痛、貧血、腎功能不全、感染等。二、臨床表現(xiàn) 多發(fā)性骨髓瘤最常見的癥狀是與貧血、腎功能不全、感染或骨破壞相關(guān)的癥狀。常見有：1.骨骼癥狀：骨痛，局部腫塊，病理性骨折，可合并截癱。2.免疫力下降：反復(fù)細(xì)菌性肺炎和/或尿路感染，敗血癥；病毒感染以帶狀皰疹多見。3.貧血：正細(xì)胞正色素性貧血；少數(shù)合并白細(xì)胞減少和/或血小板減少。4.高鈣血癥：有嘔吐、乏力、意識模糊、多尿或便秘等癥狀。5.腎功能損害：輕鏈管型腎病是導(dǎo)致腎功能衰竭的最常見原因。6.高粘滯綜合征：可有頭昏、眩暈、眼花、耳鳴，可突然發(fā)生意識障礙、手指麻木、冠狀動脈供血不足、慢性心力衰竭等癥狀。此外，部分患者的M成分為冷球蛋白，引起微循環(huán)障礙，出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象。7.其他：有淀粉樣變性病變者可表現(xiàn)為舌肥大，腮腺腫大，心臟擴(kuò)大，腹瀉或便秘，肝、脾腫大及外周神經(jīng)病等；晚期患者還可有出血傾向。表1 骨髓瘤相關(guān)器官或組織損害(ROTI)血鈣水平增高校正血清鈣高于正常上限值0.25mmol/L[1mg/dL]以上或>2.8 mmol/L[11.5mg/dL]腎功能損害血肌酐>176.8μmol/L[2mg/dL]貧血血紅蛋白＜100g/L或低于正常值20g/L以上骨質(zhì)破壞溶骨性損害或骨質(zhì)疏松伴有壓縮性骨折其他有癥狀的高粘滯血癥、淀粉樣變、反復(fù)細(xì)菌感染（≥2次/年）三、診斷標(biāo)準(zhǔn)、分型、分期及鑒別診斷（一）、診斷1、診斷標(biāo)準(zhǔn)主要標(biāo)準(zhǔn)：①組織活檢證明有漿細(xì)胞瘤或骨髓涂片檢查：漿細(xì)胞>30%，常伴有形態(tài)改變。②單克隆免疫球蛋白（M蛋白）：IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgM>15g/L，IgD>2g/L，IgE>2g/L，尿中單克隆K或λ輕鏈>1g/24小時，并排除淀粉樣變。 次要標(biāo)準(zhǔn)：①骨髓檢查：漿細(xì)胞10%～30%。②單克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但低于上述標(biāo)準(zhǔn)。③X線檢查有溶骨性損害和（或）廣泛骨質(zhì)疏松。 ④正常免疫球蛋白量降低：IgM

感冒患者天天有 看看指南怎么治 據(jù)說，人的一生平均感冒 200 次以上，如此算來，感冒可以說是醫(yī)院里最多見的疾病呢！ 然而，除了「多喝水」這種萬能梗?！父忻靶枰运巻幔俊挂脖凰⑸狭嗽掝}榜，大家眾說紛紜，可見關(guān)心程度。 那么，問題來了，面對可以說臨床最常見的疾病，以下問題你能答對嗎？ 1.普通感冒和流感治療有差別嗎？ 普通感冒：大部分由病毒引起，一般無發(fā)熱及全身癥狀，5~7 d 后可自愈，以對癥治療為主。 流行性感冒：由流感病毒引起，多呈現(xiàn)出發(fā)熱、伴咳嗽、咽痛等急性呼吸道癥狀。突然爆發(fā)、迅速擴(kuò)散?？沙霈F(xiàn)肺炎、腦炎或心肌炎等嚴(yán)重并發(fā)癥。 在治療方面，實(shí)驗(yàn)室病原學(xué)確診或高度懷疑流感，且有發(fā)生并發(fā)癥高危因素的患者，不論基礎(chǔ)疾病，應(yīng)當(dāng)在發(fā)病 48 h 內(nèi)給予抗病毒藥物治療。 需要住院的流感患者若發(fā)病 48 h后標(biāo)本流感病毒檢測陽性，也應(yīng)給予抗病毒藥物治療。 2.普通感冒最常見病原是？ 大部分由病毒引起：鼻病毒是引起普通感冒最常見的病原體，其他的還有冠狀病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒等。 3.哪類人易出現(xiàn)感冒并發(fā)癥？ 老年人及兒童容易出現(xiàn)感冒并發(fā)癥，伴有基礎(chǔ)疾病的患者臨床癥狀較重，可遷延，易出現(xiàn)并發(fā)癥： 如細(xì)菌性支氣管炎、細(xì)菌性肺炎，甚至其它臟器心、腎、腦的并發(fā)癥，有的誘發(fā)哮喘。 而對于妊娠女性來說，由感冒引發(fā)的高熱可能會引起致畸、流產(chǎn)、胎兒中樞神經(jīng)發(fā)育不全以及先天性心血管疾病等風(fēng)險。 4.對癥治療，抗病毒還是抗菌？ 根據(jù)《2012 普通感冒規(guī)范診治的專家共識》： 對于沒有合并其他病癥，免疫功能正常的個體，應(yīng)用抗病毒藥物獲益很有限。而抗病毒藥物不良反應(yīng)居多，也很難做到精準(zhǔn)打擊。 所以，普通感冒還以對癥治療、緩解感冒癥狀為主。 而抗菌藥物對于治療普通感冒無效，只有當(dāng)合并細(xì)菌感染時，才考慮應(yīng)用抗菌藥物，如鼻竇炎、中耳炎、肺炎等。 然而，根據(jù)報道，一半以上的患者還是會選擇應(yīng)用抗菌藥物，大多是在無醫(yī)生指導(dǎo)的情況下，這種抗菌藥物的濫用對于誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥，百害而無一利。 對癥治療的藥物包括以下幾種： 解熱鎮(zhèn)痛藥：緩解肌肉酸痛，發(fā)熱等癥狀。 減充血劑：收縮鼻竇血管收縮，減輕鼻塞和流涕。 抗組胺藥：抗過敏、減輕流涕、噴嚏等過敏癥狀。 鎮(zhèn)咳藥：鎮(zhèn)咳作用。 祛痰藥：痰液變稀、易于咳出。 5.發(fā)熱患者是否該用抗菌藥？ 雖然 90% 以上的感冒是由各類呼吸道病毒引起的，然而隨著病情發(fā)展，也可能出現(xiàn)合并細(xì)菌感染的情況。 有人說：「感冒發(fā)熱用了抗菌藥就能退熱，這難道不是抗菌藥的作用？」 究其原因，發(fā)熱是因?yàn)椴《救肭盅?，刺激了人體的免疫系統(tǒng)而發(fā)生的反應(yīng)。 且一般發(fā)熱過程也就三四天，而退熱并非抗菌藥物起的作用?！? 所以，僅僅是病毒性感冒不能濫用抗菌藥物，會導(dǎo)致菌群失調(diào)和細(xì)菌耐藥。 6.復(fù)方感冒藥可以混著吃嗎？ 目前市面上的感冒藥多為復(fù)方制劑，即一個藥品里含有多種有效成分。 大部分藥物都含有的對乙酰氨基酚和偽麻黃堿，如果同時用藥，就容易造成重復(fù)用藥，相同有效成分過量。 2007 年，F(xiàn)DA 就因重復(fù)用藥導(dǎo)致兒童死亡的問題，下令撤回市場上所有用于兩歲以下兒童的復(fù)方感冒藥，也就是說禁止兩歲以下兒童服用復(fù)方感冒藥。 所以如此看來，除非是特別了解復(fù)方制劑的成分，感冒藥物還是只吃一種的好。 7.兒童/孕婦/老人有哪些注意事項(xiàng)？ 根據(jù)《2015 特殊人群普通感冒規(guī)范用藥的專家共識》： 兒童：2 歲以下的患兒用藥需特別謹(jǐn)慎，目前認(rèn)為最適合兒童應(yīng)用的解熱鎮(zhèn)痛藥為對乙酰氨基酚和布洛芬。 而兒童發(fā)熱應(yīng)慎用阿司匹林等水楊酸類藥物，因?yàn)榭赡苷T發(fā) Reye 綜合征并導(dǎo)致患兒死亡。 孕婦、哺乳期婦女：應(yīng)特別慎用感冒藥物，孕婦盡量不使用阿司匹林、雙氯芬酸鈉、苯海拉明、布洛芬、右美沙芬等藥物，以免影響胎兒發(fā)育或?qū)е略衅谘娱L。 哺乳期婦女禁用苯海拉明、金剛烷胺等藥物，因可通過乳汁影響幼兒。 老年人：一般來說，老年人對于感冒藥物無特殊禁忌。但因老年人往往基礎(chǔ)疾病較多，需注意相關(guān)疾病及藥物相互作用。 8.有基礎(chǔ)疾病，哪些感冒藥不能用？ 合并心腦血管疾病的患者推薦應(yīng)用對乙酰氨基酚。同時，合并胃、十二指腸以及消化道出血史的患者，不建議使用 NASID 藥物。 而需要注意的是，阿司匹林還可能導(dǎo)致藥物過敏，有相關(guān)過敏史或交叉過敏的患者慎用。 因偽麻黃堿是和腎上腺素類藥物有著相似的結(jié)構(gòu)，對心臟有激動作用，所以合并心腦血管疾病的患者不建議使用。 除此之外，甲狀腺疾病、糖尿病、前列腺肥大的患者也要慎用偽麻黃堿。