新疆維吾爾自治區(qū)腫瘤醫(yī)院

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提到肺癌，很多人談之色變，認為得了可能就治不好了，離死不遠了，實際上并非如此。肺癌的診療在近十幾年來發(fā)生了非常的大的變化，尤其是靶向藥物、免疫藥物的不斷問世，給肺癌患者，特別是晚期非小細胞肺癌患者帶來了顯著的生存獲益，患者的生存期顯著延長，生活質(zhì)量明顯提高。今天我們就重點來談一談非小細胞肺癌的靶向治療。一、從基因角度正確認識非小細胞肺癌。我們知道肺癌是一種基因病，既然是基因病，那么在肺癌的發(fā)生發(fā)展過程中，就會有眾多的基因參與其中，在這里面，一些基因的突變在肺癌的發(fā)生發(fā)展過程中起到了關鍵性的促進作用，這些基因被稱為肺癌“驅(qū)動基因”。非小細胞肺癌的常見驅(qū)動基因有EGFR、ALK、ROS1、KRAS、MET等等，正是由于這些驅(qū)動基因在肺癌組織當中的出現(xiàn)，在肺癌的發(fā)生發(fā)展包括遠處轉(zhuǎn)移的過程中發(fā)揮著一定的作用，因此我們?nèi)绻軌驈尿?qū)動基因的角度上，進一步針對驅(qū)動基因做一些藥物治療，理論上來說，就會抑制、阻斷驅(qū)動基因產(chǎn)生的促使腫瘤生長的作用，達到抑制腫瘤生長的目的。針對驅(qū)動基因所展開的藥物治療，被稱為靶向治療，這一類藥物被稱為靶向藥物。肺癌主要分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌，其中非小細胞肺癌又分為肺腺癌和肺鱗癌，目前肺腺癌中約60%~70%的驅(qū)動基因都已經(jīng)被確定，而且在這60%~70%的驅(qū)動基因中，尤其是近幾年除了最常見的EGFR、ALK驅(qū)動基因被發(fā)現(xiàn)，有了針對性治療藥物之外，一些罕見驅(qū)動基因，包括RET、MET、BRAFV600E等等，在近幾年也有了相應的針對性治療藥物，正是由于這些針對驅(qū)動基因治療的靶向藥物的問世，使我們具有驅(qū)動基因突變的非小細胞肺癌患者，獲得顯著的長生存獲益。二、正確解讀基因檢測。如上所述，隨著靶向藥物的問世，肺癌的治療從傳統(tǒng)的化療邁入了靶向治療時代，關鍵變化就在于對于肺癌患者，不僅要診斷病理分型，更是要進行驅(qū)動基因檢測，在驅(qū)動基因檢測結(jié)果的基礎上，制定更精準的治療方案。隨著對驅(qū)動基因及靶向藥物研發(fā)的逐漸深入，目前分子靶向藥物也已經(jīng)成為國際國內(nèi)治療肺癌的一個標準化方案的選擇。正是由于靶向治療是針對基因突變的類型來選擇，也因此靶向治療更具針對性，也更加個體化，這種個體化的基于驅(qū)動基因的靶向藥物選擇的治療方式，也被稱為精準治療，精準治療不但延長了患者的生存時間，也提高了患者的生活的質(zhì)量，也就是說，不但改善了患者的生命長度，也改善了患者的生命的維度。因此基因檢測非常重要。目前，驅(qū)動基因的檢測已經(jīng)從當初的單基因檢測發(fā)展到現(xiàn)在的多基因檢測，那么驅(qū)動基因檢測是不是做的越多越好？我們知道，在臨床當中，除了突變頻率皮角高的EGFR突變基因以外，還有比較常見的ALK突變、ROS1突變，這3種突變頻率在我們中國人群當中，加起來大約占60%左右，也就是說如果在基因檢測條件開展的不是很普遍的地區(qū)，檢測這3個基因突變，也基本能夠涵蓋近60%的人群。但需要知道的是，基因檢測首先是為治療服務，除了針對這3個基因突變的治療藥物最先上市也最具可及性以外，近幾年對于一些少見的驅(qū)動基因，包括MET、RET、BRAFV600E、NTRK等等突變靶點，其相應的靶向藥物也都陸續(xù)上市了，所以在這種情況下，如果擴展驅(qū)動基因檢測的種類和數(shù)量，也會為一些具有少見驅(qū)動基因突變的患者，提供一個更多的治療選擇。所以對于經(jīng)濟條件比較受限的患者，建議優(yōu)選EGFR突變檢測，因為EGFR突變頻率最高；如果經(jīng)濟條件好，建議按照突變頻率以及藥物的可及性，選擇更多一些靶點的檢測。檢測標本優(yōu)先使用腫瘤組織標本，但對于晚期肺癌患者來說，組織標本多是通過氣管鏡、經(jīng)皮肺穿刺、淋巴結(jié)穿刺活檢等來獲得的，故而標本數(shù)量相對有限，如果開始只做幾個少量的驅(qū)動基因檢測，后期想再做其他一些少見驅(qū)動基因突變靶點，可能標本數(shù)量就不夠，因此有條件的情況下，基于目前靶向藥物的種類和數(shù)量越來多的情況下，建議多做幾個靶點，優(yōu)選最常見的EGFR、ALK、ROS1靶點。另外組織標本由于腫瘤細胞更豐富，因此檢測結(jié)果也更加可靠一些，但臨床中也會碰到一些特殊情況，比如腫瘤位置特殊、病變比較小等等以致、獲取組織比較困難時，可以選擇胸腔積液、經(jīng)皮肺穿刺活檢、支氣管內(nèi)超聲引導細針穿刺活檢、痰、肺泡灌洗液等，但這些標本需要制作呈石蠟包埋標本。對于少數(shù)不能獲得組織或細胞學標本的晚期肺癌患者，推薦血液檢測。目前常用檢測方法包括ARMS、Super-ARMS、NGS、FISH、qRT-PCR、IHC等。這些檢測方法均具有優(yōu)缺點，同時受到所檢測基因變異類型和數(shù)量、標本類型、標本數(shù)量和治療、實驗室條件等影響。三、晚期非小細胞肺癌的靶向治療。1、EGFR突變的靶向治療EGFR突變是目前靶向驅(qū)動基因研究當中，研究的相對最早也最深入的一個驅(qū)動基因。它在不吸煙、女性、亞裔、腺癌人群中的突變頻率更高，在亞裔人群當中，尤其是在肺腺癌患者當中，它的突變頻率接近于50%~60%左右，而歐美白人EGFR的突變頻率大概只有10%左右。在我們國家，肺鱗癌的EGFR突變頻率，也差不多接近于10%，因此EGFR的靶向藥物，對于我們亞裔人群來說，是非常好的藥物。EGFR靶向藥物目前共有三代藥物上市，包括第一代藥物吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺幔诙幬锇⒎ㄌ婺?、達可替尼，第三代的奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼，三代基本都已經(jīng)納入醫(yī)保，可及性非常強。但我們知道無論是化療藥物時代還是靶向藥物時代，耐藥都是一個永恒的話題，因此不管用一代、二代還是三代藥物，治療一段時間后，都會產(chǎn)生耐藥導致治療無效，這時候要及時進行治療方案的調(diào)整，不同的EGFR靶向藥物在初次治療也就是一線治療時，給患者帶來的無進展生存期是不一樣的，通常來說一代EGFR-TKI一線使用時，無進展生存期約9~13個月；二代稍長一些，大概一年半左右；目前最長的是三代，因為三代藥物包括奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼，包括在后期將要上市的一些國產(chǎn)三代TKI，大概徘徊在16個月到19個月左右。2、ALK融合陽性的靶向治療相對于EGFR突變，ALK融合突變的發(fā)生頻率偏低一些，約5%~7%，主要發(fā)生于偏年輕、不吸煙的肺腺癌患者中。ALK融合突變的靶向藥物也經(jīng)歷了一代到三代的過程，目前也是三代同堂，第一代克唑替尼，一線使用無進展生存期1到1.5年左右；二代藥物包括塞瑞替尼、阿來替尼、恩沙替尼、布格替尼，一線使用無進展生存期明顯延長至16月~34.8月，當然數(shù)據(jù)還在改寫，國產(chǎn)恩沙替尼在我們中國人群當中PFS已達47個月，將近四年；另外三代洛拉替尼的PFS還未達到，目前的數(shù)據(jù)顯示三年PFS率已經(jīng)達到63%，超過二代ALK-TKI毫無懸念，與一代克唑替尼相比，可降低73%的疾病進展風險，讓患者擁有更長的生存時間，贏得更多的治療機會。其他二代ALK-TKI降低疾病進展的風險則大概只有50%左右。而且更具優(yōu)勢的是，洛拉替尼腦轉(zhuǎn)移療效卓越。在CROWN研究中，對于基線即存在可測量病灶的腦轉(zhuǎn)移患者，洛拉替尼可以帶來高達72.2%的完全緩解率（CR），而且超99%基線無腦轉(zhuǎn)移患者實現(xiàn)3年無顱內(nèi)病灶進展，意味著洛拉替尼可以強效抑制顱內(nèi)病灶，預防顱內(nèi)疾病進展。3、ROS1重排陽性的靶向治療ROS1重排的發(fā)生率更低一些，在亞裔人群當中約為1%~2%，常見于年輕、女性、無吸煙史的肺腺癌患者。指南推薦針對ROS1重排的藥物優(yōu)選克唑替尼，另外還有恩曲替尼尚未在我國上市。臨床研究顯示，克唑替尼一線治療ROS1陽性非小細胞肺癌患者整體緩解率高達85.7%，中位無進展生存期19.3個月，相比于傳統(tǒng)化療，顯著延長了患者的無進展生存期。總之，肺癌作為一個基因病，驅(qū)動基因在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著非常重要的作用，如果針對這些驅(qū)動基因開展檢測，并進行一些針對性靶向治療，會給這類患者帶來顯著的生存獲益，目前國內(nèi)外指南也推薦，擬接受靶向治療的肺浸潤性腺癌或含有腺癌成分的非小細胞肺癌患者應進行驅(qū)動基因的分子檢測，明確基因檢測結(jié)果之后，才能進行個體化治療方案的制定，為患者帶來更長的生存時間和更好的生活質(zhì)量。