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毛細胞白血病診斷與治療中國指南（2023年版）摘要毛細胞白血?。╤airycellleukemia，HCL）是一種少見的B細胞慢性淋巴增殖性疾?。˙cellchroniclymphoproliferativediseases，B-CLPD），具有獨特的臨床、細胞/組織形態(tài)學、免疫表型及分子學特征?[1]。隨著對該病認識的深入及新藥的應用，HCL的緩解率及生存得到極大改善。為提高我國HCL診治水平，中國抗癌協會血液腫瘤專業(yè)委員會、中華醫(yī)學會血液學分會及中國慢性淋巴增殖性疾病工作組組織專家根據國際相關指南及循證醫(yī)學研究結果，結合我國診治現狀，制訂了本指南，供相關醫(yī)務工作者參考。毛細胞白血?。╤airycellleukemia，HCL）是一種少見的B細胞慢性淋巴增殖性疾?。˙cellchroniclymphoproliferativediseases，B-CLPD），具有獨特的臨床、細胞/組織形態(tài)學、免疫表型及分子學特征?[?1?]。隨著對該病認識的深入及新藥的應用，HCL的緩解率及生存得到極大改善。為提高我國HCL診治水平，中國抗癌協會血液腫瘤專業(yè)委員會、中華醫(yī)學會血液學分會及中國慢性淋巴增殖性疾病工作組組織專家根據國際相關指南及循證醫(yī)學研究結果，結合我國診治現狀，制訂了本指南，供相關醫(yī)務工作者參考。一、概述HCL在歐美國家的年發(fā)病率約為2.9/100萬人，中位發(fā)病年齡52歲，男女比例（2~4）∶1，亞洲人發(fā)病率明顯低于歐美人?[?2?,?3?]。該病臨床表現為乏力、出血及反復感染等癥狀，常伴有全血細胞減少及脾大。其特征是骨髓、脾臟及外周血中"毛細胞"浸潤，并具有典型的免疫表型，BRAFV600E突變是其標志性分子遺傳學異常。2022年世界衛(wèi)生組織發(fā)布第5版造血與淋巴組織腫瘤分類（WHO-HAEM5）將HCL歸類至脾B細胞淋巴瘤/白血病。過去通常將HCL分為經典型毛細胞白血病（classicalhairycellleukemia,cHCL）及變異型毛細胞白血?。╤airycellleukemiavariant,HCL-v），然而，近年來研究認為HCL-v是一種不同于HCL的獨立性疾病，具有獨特的臨床、免疫表型及分子學特征。因此，2022年WHO分型將HCL-v歸類至伴有顯著核仁的脾B細胞淋巴瘤/白血?。╯plenicB-celllymphoma/leukemiawithprominentnucleoli,SBLPN）?[?4?,?5?]。本指南中HCL特指以往分類中的cHCL。二、診斷、鑒別診斷及預后（一）診斷1．臨床表現：疲勞、乏力、出血、體重減輕等較常見，發(fā)熱和盜汗較少見。約25%的HCL患者無癥狀。80%~90%的患者存在可觸及的脾腫大，肝臟和淋巴結腫大者分別占20%和10%。60%~80%的患者表現為全血細胞減少，血小板、粒細胞減少者可出現出血、反復感染。僅10%~20%的患者外周血白細胞計數超過10×10?9/L，多數患者伴有單核細胞減少（<0.1×10?9/L），LDH水平正常?[?6?,?7?,?8?]。2．外周血涂片：90%的HCL患者可見"毛細胞"。此類細胞中等大小，細胞核呈卵圓形、圓形或腎形，核仁不明顯或缺如，染色質疏松，細胞核邊界清晰，細胞質豐富，細胞膜周邊具有毛狀突起。3．骨髓細胞形態(tài)學及骨髓活檢：由于骨髓纖維化及毛細胞的邊緣互相交鎖，骨髓常"干抽"。約10%的患者呈低增生骨髓象。骨髓中毛細胞呈彌散性或間質性浸潤，極少見結節(jié)形式，少數病例可有竇內分布。骨髓活檢往往顯示中至重度的網狀纖維增生，腫瘤細胞呈特征性"煎蛋"樣形態(tài)。4．脾組織病理檢查：顯示紅髓彌漫性擴張，白髓極度萎縮，毛細胞浸潤、包圍擴張的脾竇，形成"血湖"。5．免疫表型：HCL具有成熟B細胞表型，表達一種或多種免疫球蛋白重鏈，限制性表達κ或λ輕鏈。典型的免疫表型為CD5?-，CD10?-，CD19?+，CD20?+（bright），CD22?+，CD11c?+，CD25?+，CD103?+，CD123?+，CD200?+（bright），CD23?-，cyclinD1?+（灶性弱陽性），AnnexinA1?+[?9?]，CD27常陰性?[?10?]。CD11c、CD25、CD103和CD123組合積分對HCL的診斷準確率高，98%的HCL患者積分在3~4分，而其他小B細胞淋巴瘤積分<3分?[?11?,?12?]。耐酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）染色陽性?[?13?]。6．細胞遺傳學異常：大約三分之二的HCL患者存在克隆性染色體異常，如5號染色體三體、倒位、缺失以及14號染色體三體、易位等?[?14?,?15?,?16?]。7．分子遺傳學特征：BRAFV600E突變存在于70%~100%的HCL患者中，是HCL的標志性遺傳學異常?[?17?]。此外，80%~90%的HCL患者存在免疫球蛋白重鏈可變區(qū)（IGHV）基因體細胞突變，IGHV無突變的患者常伴有白細胞增多，疾病更具侵襲性，且多伴有TP53突變，提示預后不良和原發(fā)性耐藥?[?18?,?19?]。10%~20%的HCL患者存在IGHV4-34重排，該類患者BRAFV600E突變率低，常伴有MAP2K1突變，其疾病進程類似HCL-v，對嘌呤類似物耐藥，預后不良?[?20?]。CDKN1B突變在HCL患者中也有報道?[?21?]。綜上所述，HCL診斷主要依據臨床表現、外周血及骨髓特征性細胞/組織形態(tài)學和典型免疫表型。對于免疫表型不典型的病例，應進行BRAFV600E突變及IGHV4-34重排檢測，必要時檢測MAP2K1、CDKN1B、IGHV、BCOR、KLF2、NOTCH2、CCND3等基因突變，以協助診斷。（二）鑒別診斷HCL的鑒別診斷主要參照《B細胞慢性淋巴增殖性疾病診斷與鑒別診斷中國專家共識（2018年版）》?[?22?]，具體流程如?圖1?所示，重點鑒別其他伴有脾腫大的B-CLPD，如SBLPN、脾彌漫性紅髓小B細胞巴瘤/白血?。⊿DRPL）、脾邊緣區(qū)淋巴瘤（SMZL）等?[?23?,?24?]，鑒別要點詳見?表1?。圖1.B細胞慢性淋巴增殖性疾病的免疫表型和細胞/分子遺傳學鑒別診斷流程表1.脾B細胞淋巴瘤/白血病鑒別要點三、治療（一）治療指征HCL患者診斷后并非立即需要治療，當患者出現以下一種或多種情況時才需要啟動治療?[?12?,?29?]：1．全身癥狀（如發(fā)熱、盜汗和不明原因的體重減輕等）；2．有癥狀的脾腫大或淋巴結腫大；3．反復感染；4．血細胞減少：中性粒細胞絕對計數<1×10?9/L，血紅蛋白<110g/L，血小板計數<100×10?9/L。對于無癥狀或未達治療指征的患者，應密切隨訪，建議每3~6個月隨訪1次，隨訪內容包括臨床癥狀、體征和血常規(guī)等。（二）治療前評估HCL患者治療前（包括復發(fā)患者治療前）應進行全面評估，至少包括：1．病史和體格檢查（特別是淺表淋巴結受累區(qū)域和肝脾大小）；2．體能狀態(tài)評分：如美國東部腫瘤協作組體能狀態(tài)評分（ECOG評分）；3．實驗室檢查：血常規(guī)、肝腎功能、LDH、β?2-微球蛋白、凝血功能；4．HBV、HIV檢測；5．外周血涂片檢查；6．骨髓檢查：包括細胞形態(tài)學、活檢、免疫組化、流式免疫表型及染色體核型；7．影像學檢查：推薦全身PET-CT或頸胸腹盆腔增強CT。有條件的單位建議開展預后相關的分子生物學檢測，包括IGHV突變及其片段使用、BRAF基因突變、TP53基因突變等以指導治療。（三）治療方案1．初診HCL的治療方案：（1）對于有治療指征的患者，使用嘌呤類似物克拉屈濱±利妥昔單抗（Rituximab,R）作為初診HCL的一線治療方案。克拉屈濱治療HCL完全緩解（CR）率高，中位緩解持續(xù)時間可達8年，常見的不良反應包括3~4級中性粒細胞減少、中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱、3~4級血小板減少和感染?[?30?,?31?]。國外指南同時推薦另一種嘌呤類似物噴司他丁，但國內該藥尚未上市。克拉屈濱聯合利妥昔單抗治療初診HCL患者CR率進一步提升，與延遲應用利妥昔單抗患者相比，兩藥同時應用的患者微小殘留?。╩inimalresidualdisease,MRD）陰性率更高?[?32?,?33?]。此外，具有治療指征的HCL患者若伴有活動性感染，應注意先控制感染。（2）BRAF抑制劑維莫非尼（Vemurafenib）不僅可治療BRAFV600E突變的HCL，還可增加外周血白細胞，從而協助控制感染?[?34?]。某些情況下（如極度虛弱、嚴重活動性感染、不能耐受嘌呤類似物治療等）也可考慮應用維莫非尼±奧妥珠單抗治療?[?29?]。（3）干擾素-α（IFN-α）曾是HCL的一線治療藥物，由于其耐受性差，且療效明顯低于嘌呤類似物，目前不推薦應用于HCL的一線治療，僅在特殊情況下（如妊娠、嚴重感染、重度全血細胞減少等）作為初診HCL的治療藥物?[?35?]。（4）脾切除是HCL的傳統(tǒng)治療方法，可以使約50%的患者血常規(guī)恢復正常，但不能達到長期緩解。因此，目前不推薦進行治療性脾切除。2．療效評估：初診HCL患者應用初始方案治療后，應進行療效評估，從而指導下一步治療及評估預后。評估時機如下：接受克拉屈濱治療的患者，應在治療結束至少4~6個月后進行療效評估；若療效為部分緩解（PR），可選擇在治療結束至少6個月后給予第2個療程的克拉屈濱±利妥昔單抗治療?[?36?]。HCL療效評估標準見?表2?[?6?]。表2.毛細胞白血病療效評估標準目前MRD陰性HCL患者的生存是否延長尚沒有確切結論，MRD對預后的影響仍需要更多的臨床研究來證實。3．復發(fā)HCL患者的治療方案：盡管HCL初始治療的緩解率高，緩解持續(xù)時間長，但仍有50%左右患者復發(fā)。復發(fā)時應首先確認診斷的準確性，并明確是否存在不良預后因素（例如嚴重貧血、脾臟位于左肋緣下>10cm、免疫表型異常、BRAFV600E突變缺失等）。再治療前也需要評估是否具有治療指征（同初治）。（1）對于復發(fā)前緩解時間≥2年的患者，推薦克拉屈濱+利妥昔單抗重新治療。復發(fā)后再次應用克拉屈濱單藥治療可能導致反應率下降，緩解期縮短，而聯合利妥昔單抗治療復發(fā)HCL患者的CR率提高，生存顯著延長?[?32?,?33?,?37?]。（2）對于復發(fā)前緩解時間<2年的患者，在確認診斷準確后，推薦臨床試驗，或考慮應用BRAF抑制劑維莫非尼±利妥昔單抗治療。維莫非尼單藥在復發(fā)/難治HCL患者中總緩解率（ORR）高，但CR率偏低?[?38?]。維莫非尼聯合利妥昔單抗對大部分復發(fā)/難治HCL患者有效，CR率較高?[?39?]。一項小樣本研究顯示，苯達莫司汀+利妥昔單抗治療復發(fā)HCL具有良好療效?[?40?]。此外，聚乙二醇干擾素α-2a（PEG-IFNα-2a）治療也具有一定獲益?[?41?]。（3）對于一線治療后未達CR的HCL患者，治療方案參照緩解時間<2年復發(fā)患者的治療方案。體能狀態(tài)差或老年患者達到PR后，可暫停治療，密切監(jiān)測，待疾病進展時再啟動治療。4．≥2線治療的復發(fā)/難治HCL患者的治療方案：首選推薦進入臨床試驗，如果沒有合適的臨床試驗，也可應用CD22抗體-免疫毒素偶聯物莫塞妥莫單抗（Moxetumomabpasudotox）治療。治療時應注意監(jiān)測并預防毛細血管滲漏綜合征（CLS）和溶血尿毒綜合征（HUS）?[?42?]。未應用過維莫非尼±利妥昔單抗治療的患者也可采用該治療方案。此外，BTK抑制劑（BTKi）也對部分患者有效。最常見的≥3級不良反應為貧血、血小板減少及中性粒細胞減少?[?43?]。上述具體方案及流程見?表3?、?圖2?。圖2.毛細胞白血病患者推薦治療流程圖表3.毛細胞白血病治療方案5．SBLPN（含HCL-v）的治療：SBLPN包括既往WHO分型中的HCL-v、部分B細胞幼淋巴細胞白血病等。目前SBLPN沒有公認的最佳治療方案。以往對于具有治療指征的初診HCL-v患者，可考慮采用克拉屈濱/苯達莫司汀+利妥昔單抗作為一線治療方案?[?44?,?45?]。對于復發(fā)/難治HCL-v，推薦進入臨床試驗。小樣本隊列研究顯示伊布替尼、莫塞妥莫單抗對復發(fā)/難治HCL-v有效?[?46?,?47?]。6．支持治療：（1）感染的預防及處理：嘌呤類似物治療容易引起感染并發(fā)癥，應注意防治?[?29?]。中性粒細胞減少患者參照《中性粒細胞減少癥診治中國專家共識》進行預防及治療?[?48?]。具有治療指征的HCL患者若合并新型冠狀病毒感染（COVID-19），應根據疾病進展程度及治療相關免疫抑制不良反應等因素進行治療選擇，詳見《惰性B細胞非霍奇金淋巴瘤患者新型冠狀病毒感染防治專家共識》?[?49?]。BRAFV600E突變的HCL患者合并中性粒細胞減少及COVID-19時，可應用BRAF抑制劑治療，以控制病情并減輕免疫抑制?[?50?]。（2）HBV再激活：建議所有接受免疫治療和（或）化療的HCL患者參照《淋巴瘤免疫化療乙型肝炎病毒再激活預防和治療中國專家共識》進行HBV的預防及治療?[?51?]。（3）輸血：嘌呤類似物治療后可引起骨髓抑制，應密切監(jiān)測血象。對于需要輸血治療的患者，建議給予輻照紅細胞和（或）血小板輸注。四、隨訪治療完成后的前2年應每3個月進行一次隨訪，第3~5年每半年進行一次隨訪，5年后每1年進行一次隨訪。隨訪內容包括臨床癥狀、肝脾淋巴結查體、血細胞計數及生化檢查等。此外，HCL患者繼發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生率增加，約10%的患者繼發(fā)血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實體瘤，尤其是骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤和甲狀腺癌，需注意及時鑒別及治療?[?52?]。引自：中國抗癌協會血液腫瘤專業(yè)委員會,中華醫(yī)學會血液學分會,中國慢性淋巴增殖性疾病工作組.毛細胞白血病診斷與治療中國指南（2023年版）[J].?中華血液學雜志,2023,44(12)：969-976.