肝病科

目前，HBV感染女性生育過程中面臨的臨床醫(yī)療問題已愈來愈引起關(guān)注。為進(jìn)一步規(guī)范并優(yōu)化該類患者的管理和治療，《中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志（電子版）》、《中國肝臟病雜志（電子版）》及《Infection International（Electronic Edition）》編輯部組織國內(nèi)部分專家對(duì)相關(guān)資料進(jìn)行整理與分析，形成《乙型肝炎病毒感染女性生育管理專家共識(shí)》（以下簡(jiǎn)稱共識(shí)）。本《共識(shí)》是基于目前該領(lǐng)域的最新成果，遵照循證醫(yī)學(xué)原則編寫，對(duì)HBV感染女性生育所面臨的臨床問題及處理進(jìn)行了總結(jié)，可作為HBV感染女性生育的指導(dǎo)。隨著相關(guān)臨床證據(jù)的不斷積累，專家委員會(huì)將對(duì)《共識(shí)》內(nèi)容進(jìn)行持續(xù)更新。相應(yīng)證據(jù)及推薦等級(jí)見表1。表1循證醫(yī)學(xué)證據(jù)與推薦等級(jí)（參照GRADE系統(tǒng)[1]）證據(jù)等級(jí)等級(jí)說明高質(zhì)量（A）未來研究幾乎不可能改變我們當(dāng)前對(duì)于療效等的評(píng)價(jià)；中等質(zhì)量（B）未來研究有可能對(duì)于我們對(duì)于療效等的評(píng)定產(chǎn)生影響并有可能改變當(dāng)前的評(píng)價(jià)；低或極低質(zhì)量（C）未來研究很有可能改變我們對(duì)于療效的評(píng)定，不是對(duì)于療效等的確切估計(jì)。推薦等級(jí)等級(jí)說明強(qiáng)烈推薦（1）充分考慮到了證據(jù)的質(zhì)量、患者可能的預(yù)后情況及治療成本而最終得出的推薦意見；慎重推薦（2）證據(jù)價(jià)值存在差異性，推薦意見存在不確定性，或推薦的治療意見可能會(huì)有較高的成本等，從而更傾向于較低等級(jí)的推薦。一、乙型肝炎病毒母嬰傳播概況乙型肝炎病毒主要傳播途徑為：經(jīng)血和血制品傳播、母嬰傳播、經(jīng)破損皮膚和黏膜傳播及性接觸傳播。在我國，母嬰傳播是乙型肝炎最主要的傳播途徑，約30%～50%HBV感染者來自母嬰傳播，全球20億人曾感染過HBV，其中3.5億HBV感染者中，每年約有100萬人死于肝功能衰竭、肝硬化及原發(fā)性肝癌，女性感染者約為1.5億～1.7億，5%妊娠女性為慢性HBV感染者，其中50%以上為HBeAg（+）[2]（A1）。HBV感染對(duì)妊娠可能通過以下方面產(chǎn)生影響：①骨髓造血微環(huán)境的改變以及脾功能亢進(jìn)可導(dǎo)致血小板減少而增加產(chǎn)后出血風(fēng)險(xiǎn)；②低白蛋白血癥、貧血發(fā)生率高，導(dǎo)致胎兒營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)不足；③糖耐量下降，妊娠糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加；④白細(xì)胞減少和免疫功能缺陷，使孕婦免疫功能下降，容易發(fā)生各種感染；⑤肝功能異常，導(dǎo)致許多激素及血管活性物質(zhì)滅活減少，妊娠高血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。同時(shí)妊娠期肝病加重與以下兩個(gè)因素有關(guān)：①母體發(fā)生一系列生理變化，而致肝臟負(fù)擔(dān)加重；②母體內(nèi)分泌發(fā)生變化，腎上腺皮質(zhì)激素水平升高，可能導(dǎo)致HBV高復(fù)制，促使乙型肝炎活動(dòng)[3]（B1）。HBV母嬰傳播可為宮內(nèi)感染、產(chǎn)時(shí)感染、產(chǎn)后感染。宮內(nèi)感染是指胎兒在母體內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育過程中受到母體內(nèi)HBV感染；產(chǎn)時(shí)感染是指圍分娩期新生兒在分娩時(shí)吞咽了含有HBV的母血、羊水、陰道分泌物，或在分娩過程中，因子宮收縮使胎盤絨毛血管破裂，致使少量母血滲漏入胎兒血循環(huán)引起嬰兒感染HBV；產(chǎn)后感染屬于HBV感染母親和嬰兒間的水平傳播，主要為生活中密切接觸傳播[4]（A1）。目前認(rèn)為孕婦高HBV載量是發(fā)生母嬰傳播的主要危險(xiǎn)因素，降低病毒載量可減少母嬰傳播。孕婦HBsAg陽性但HBeAg陰性時(shí)，其新生兒經(jīng)正規(guī)免疫接種，保護(hù)率已達(dá)98%~100%；HBeAg陽性孕婦的新生兒經(jīng)正規(guī)免疫接種后，仍有5%~15%發(fā)生慢性感染[5-7]（A1）。二、乙型肝炎病毒感染女性的生育管理（一）生育時(shí)機(jī)的選擇建議所有HBV感染育齡女性到專業(yè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行孕前檢查。推薦意見1：HBV攜帶者，建議進(jìn)行血常規(guī)、肝功能、HBV DNA、AFP、肝膽脾彩超等檢查，必要時(shí)先行肝活檢，充分評(píng)估妊娠及母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)后，可以妊娠（A1）。推薦意見2：年輕的慢性乙型肝炎患者有抗病毒治療適應(yīng)證，建議在?？漆t(yī)生指導(dǎo)下首選用干擾素α治療，也可選用核苷（酸）類似物，用藥期間采取可靠避孕措施[8]，治療結(jié)束后6個(gè)月復(fù)查未發(fā)生病毒反彈可妊娠。若未達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)，可根據(jù)情況換用拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）或替諾福韋酯（TDF）口服，換藥6個(gè)月后、肝功能正常情況下可妊娠（A1）。推薦意見3：年齡較大有迫切生育要求且有治療指征者，如既往未行抗病毒治療，建議選用固定療程的干擾素α治療結(jié)束后6個(gè)月妊娠，或選用LAM、LdT抗病毒治療，肝功能正常后可在服藥期間妊娠。如既往使用恩替卡韋（ETV）、阿德福韋酯（ADV）等藥物初治者，可在妊娠前換用LAM、LdT或TDF治療6個(gè)月后妊娠，如有LAM、LdT耐藥史者，建議直接換用TDF后妊娠。以上均需向患者充分告知基礎(chǔ)出生缺陷率及其相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，簽署知情同意書（A1）。推薦意見4：代償期肝硬化患者有強(qiáng)烈生育要求或已經(jīng)妊娠者，建議轉(zhuǎn)至有經(jīng)驗(yàn)的專科醫(yī)院進(jìn)行血常規(guī)、HBV血清學(xué)標(biāo)志物、HBV DNA、肝功能、凝血功能、胃鏡、B超、AFP、肝活檢、肝纖維化指標(biāo)等全面檢查，并建議先選用LAM、LdT或TDF進(jìn)行抗病毒治療。原則上無論代償期和失代償期肝硬化者均不建議妊娠（A1）。（二）孕期管理1、定期產(chǎn)檢，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)HBV感染女性孕期除常規(guī)產(chǎn)前檢查外，建議每月監(jiān)測(cè)肝功能，以早期發(fā)現(xiàn)妊娠期肝病活動(dòng)。首次產(chǎn)前檢查還應(yīng)包括HBV血清學(xué)標(biāo)志物、HBV DNA、肝臟B超等檢查，以全面評(píng)估妊娠及母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)。孕26～28周建議復(fù)查HBV DNA，以決定母嬰阻斷策略；服用抗病毒藥物期間每4～8周及臨產(chǎn)前復(fù)查HBV DNA以觀察療效、防止耐藥發(fā)生。HBV高復(fù)制孕婦在知情同意后于孕晚期服用LAM、LdT、TDF等藥物可有效抑制HBV復(fù)制，提高母嬰阻斷成功率（A1）。2、HBV母嬰傳播阻斷目前認(rèn)為宮內(nèi)感染機(jī)制有兩個(gè)學(xué)說：①血源性途徑（胎盤滲漏學(xué)說）：可引起胎盤微血管破裂的因素導(dǎo)致胎盤屏障減弱或破壞，致使母體血液中HBV進(jìn)入子宮而使胎兒發(fā)生感染；②細(xì)胞源性途徑（胎盤感染學(xué)說）：胎盤內(nèi)可能存在HBV自母?jìng)?cè)向胎兒側(cè)的“細(xì)胞轉(zhuǎn)移”過程。80%以上宮內(nèi)感染發(fā)生在妊娠晚期，可能由于妊娠中晚期，胎膜、滋養(yǎng)層逐漸變薄，絨毛毛細(xì)血管膜通透性增高，胎盤屏障減弱，HBV更易逐層“細(xì)胞轉(zhuǎn)移”，突破胎盤屏障，從而導(dǎo)致宮內(nèi)感染（B1）。多項(xiàng)研究已證實(shí)妊娠晚期服用LAM可有效降低母體血清HBV DNA水平，提高HBV母嬰阻斷成功率[10]，妊娠晚期使用LAM安全有效，可以顯著降低HBV母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)[11]。有研究證實(shí)LdT母嬰阻斷成功率可高達(dá)98.3%～100%，未發(fā)現(xiàn)對(duì)母親和胎兒不利的影響[12]。最近，美國Tran[13]、荷蘭Boland等[14]均提出建議：高病毒載量HBV感染母親在妊娠晚期使用LAM、TDF或LdT抗病毒治療可作為預(yù)防HBV母嬰傳播的有效措施。推薦意見5：對(duì)HBV DNA＜106拷貝/ml的妊娠婦女可不予干預(yù)；對(duì)HBV DNA≥106拷貝/ml的妊娠婦女可在充分告知風(fēng)險(xiǎn)、權(quán)衡利弊、簽署知情同意書的情況下，從妊娠28周開始口服LAM、TDF或LdT抗病毒治療以降低HBV母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)；孕婦依從性是母嬰阻斷成功及降低風(fēng)險(xiǎn)的保障，用藥前應(yīng)予以強(qiáng)調(diào)并取得孕婦的理解與配合（A1）。推薦孕期母嬰阻斷方案：①無論孕期使用何種母嬰阻斷方案，用藥期間常規(guī)密切監(jiān)測(cè)肝功能及HBV DNA；②LAM：100mg/d，孕28周開始服用；③LdT：600mg/d，孕28周開始服用，還需定期監(jiān)測(cè)肌酐及肌酸激酶等；④TDF：300mg/d，孕28周開始，還需定期監(jiān)測(cè)腎功能和血磷（A1）。3、妊娠期特殊情況的處理（1）口服抗病毒藥物治療過中意外妊娠問題我國育齡女性中約8%為慢性HBV感染者，其中1/3已經(jīng)進(jìn)入HBV免疫清除期，成為慢性乙型肝炎患者。因此，對(duì)正在接受治療和需治療的HBV感染女性的用藥選擇和藥物對(duì)母親及胎兒的安全性也值得關(guān)注。有研究顯示全孕期服用LAM、LdT未增加孕婦及新生兒不良事件的發(fā)生率[15,16]，但一般不推薦全孕期服用抗病毒藥物。服用抗病毒藥物期間意外妊娠，若應(yīng)用的是LAM或妊娠B級(jí)藥物（LdT或TDF），在充分告知風(fēng)險(xiǎn)、權(quán)衡利弊、簽署知情同意書的情況下，可繼續(xù)妊娠[15,16]。若在干擾素α治療過程中意外懷孕，建議終止妊娠，若應(yīng)用ADV、ETV等妊娠C級(jí)藥物時(shí)應(yīng)充分告知風(fēng)險(xiǎn)、權(quán)衡利弊、患者簽署知情同意書的情況下?lián)Q用LAM或其他妊娠B級(jí)藥物（LdT或TDF）[17]（A1）。（2）HBV感染女性孕期行羊水穿刺問題唐氏篩查高危孕婦孕期行羊水穿刺檢查能否增加HBV宮內(nèi)傳播，目前仍存爭(zhēng)議。我國《慢性乙型肝炎防治指南》指出HBsAg陽性孕婦應(yīng)避免羊膜腔穿刺并應(yīng)縮短分娩時(shí)間，以保證胎盤完整性，減少新生兒暴露于母血的機(jī)率[8]。但也有文獻(xiàn)報(bào)道證實(shí)HBV感染的妊娠女性行羊膜腔穿刺檢查并未增加HBV母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)[18]。有研究觀察了40例HBV DNA＜5×102拷貝/ml孕婦，其分娩后的新生兒無1例發(fā)生HBV感染；17例HBV DNA＜107拷貝/ml的孕婦中有1例新生兒發(fā)生HBV感染，HBV DNA≥107拷貝/ml的6例孕婦中有3例出現(xiàn)新生兒感染，提示高載量HBV感染孕婦行羊水穿刺可能增加母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)[19]（B1）。推薦意見6：建議HBV感染孕婦應(yīng)謹(jǐn)慎行羊膜腔穿刺，HBV DNA低復(fù)制或檢測(cè)不出，在知情同意后可考慮行羊膜腔穿刺；HBV DNA高復(fù)制者除非特殊原因，一般不建議行羊膜腔穿刺（A1）。（3）妊娠期肝病的處理HBV感染孕婦在妊娠期間出現(xiàn)肝功能異常，應(yīng)除外其他原因所致肝病，及時(shí)進(jìn)行治療，以免病情加重。推薦意見7：（1）ALT<2×uln者：可觀察，也可給予對(duì)胎兒影響小的口服保肝類藥物，如水飛薊素類、護(hù)肝片、澳泰樂、s-腺苷蛋氨酸等，均需密切監(jiān)測(cè)肝功能（a1）。< span="">（2）ALT≥2×ULN且HBV DNA≥105拷貝/ml或ALT＜2×ULN但肝活檢顯示肝炎病變者（≥G2和/或≥S2）；可在充分告知風(fēng)險(xiǎn)、權(quán)衡利弊、患者簽署知情同意書的情況下，使用LAM、TDF或LdT抗病毒治療及保肝藥物對(duì)癥治療[8]（A1）。（3）出現(xiàn)黃疸且呈上升趨勢(shì)、凝血功能異常的患者應(yīng)警惕重癥肝炎的發(fā)生，建議盡早使用抗病毒藥物。對(duì)于重型肝炎、肝硬化合并妊娠的患者應(yīng)盡早轉(zhuǎn)至經(jīng)驗(yàn)豐富的?？漆t(yī)院進(jìn)行治療（A1）。（4）使用LAM、LdT等抗病毒藥物治療的HBV感染孕婦如在妊娠期間發(fā)生耐藥，應(yīng)繼續(xù)治療，不可隨意停藥；如ALT正常，僅HBV DNA反彈，可繼續(xù)使用原有藥物治療，或換用其他妊娠期B級(jí)藥物（如TDF）；如果ALT和HBV DNA均反彈，應(yīng)立即換用其他妊娠期B級(jí)藥物（如TDF）進(jìn)行治療，必要時(shí)加用保肝藥物（A1）。（三）產(chǎn)時(shí)管理分娩方式的選擇對(duì)HBV母嬰傳播的影響一直存有爭(zhēng)議。雖然剖宮產(chǎn)分娩可能會(huì)減少胎嬰兒接觸HBV的機(jī)會(huì)，與陰道分娩相比，剖宮產(chǎn)分娩方式并不能降低HBV阻斷失敗率或?qū)m內(nèi)感染率，目前的母嬰阻斷措施可成功阻斷產(chǎn)時(shí)感染[20]。推薦意見8：（1）肝功能正常、無內(nèi)科并發(fā)癥的HBV感染孕婦，建議根據(jù)產(chǎn)科情況決定分娩方式（A1）。（2）肝功能輕中度異常、無內(nèi)科并發(fā)癥的HBV感染孕婦，若經(jīng)過保肝治療肝功能正常且無產(chǎn)科禁忌證者可經(jīng)陰道試產(chǎn)；若肝功能持續(xù)異常，應(yīng)充分評(píng)估肝臟功能及Child-Pugh分級(jí)，適時(shí)剖宮產(chǎn)結(jié)束分娩（A1）。（3）代償期及失代償期肝硬化患者，應(yīng)充分評(píng)估肝臟功能及Child-Pugh分級(jí)，決定剖宮產(chǎn)手術(shù)時(shí)機(jī)，建議孕33～35周結(jié)束分娩[21]（A1）。（4）有研究顯示過期妊娠可增加HBV母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)[22]，建議盡量避免過期妊娠，以減少宮內(nèi)感染的機(jī)會(huì)[23]（A1）。（四）新生兒管理1、足月兒管理《慢性乙型肝炎防治指南》建議：HBsAg陽性母親的新生兒應(yīng)在出生后24h內(nèi)盡早（最好在出生后12h）注射乙肝免疫球蛋白（HBIG），劑量應(yīng)≥100IU，同時(shí)在不同部位接種10μg重組酵母或20μg中國倉鼠卵母細(xì)胞（CHO）乙肝疫苗，在第1個(gè)月和6個(gè)月時(shí)分別接種第2針和第3針乙肝疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播效果。也可在出生后12h內(nèi)先注射1針HBIG，1個(gè)月后再注射第2針HBIG，同時(shí)在不同部位接種一針10μg重組酵母或20μg CHO乙肝疫苗，間隔1個(gè)月和6個(gè)月分別接種第2針和第3針乙肝疫苗[3]。推薦意見9：對(duì)HBsAg陽性母親的新生兒，應(yīng)在出生后盡早注射HBIG 200IU，同時(shí)在不同部位接種重組酵母乙肝疫苗10μg，在第1個(gè)月和6個(gè)月時(shí)分別接種第2針和第3針乙肝疫苗（A1）。2、早產(chǎn)兒管理目前對(duì)早產(chǎn)兒接種乙肝疫苗的時(shí)機(jī)和方法尚存爭(zhēng)議，由于早產(chǎn)兒免疫功能尚未健全，對(duì)疫苗應(yīng)答率較低，且疫苗中的汞對(duì)早產(chǎn)兒的神經(jīng)可能有毒性作用，因此建議延遲乙肝疫苗的接種時(shí)間[24]。推薦意見10：按照美國兒科學(xué)會(huì)傳染病委員會(huì)建議，對(duì)于體重2000g以下的早產(chǎn)兒暫不予乙肝疫苗接種，但要注射HBIG 100～200IU；待體重達(dá)到2000g以上或出生后1～2個(gè)月再酌情進(jìn)行乙肝疫苗接種（A1）。（五）產(chǎn)后管理1、母乳喂養(yǎng)《慢性乙型肝炎防治指南》建議：新生兒在出生12h內(nèi)注射HBIG和乙肝疫苗后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳[8]。推薦意見11：①母親HBeAg陽性，且HBV DNA≥106拷貝/ml，應(yīng)告知母乳喂養(yǎng)可能存在一定風(fēng)險(xiǎn)，如患者選擇母乳喂養(yǎng)建議定期監(jiān)測(cè)抗-HBs水平；②母親正在服用對(duì)嬰兒安全性不能確定的治療藥物，不推薦母乳喂養(yǎng)；③以下情況建議暫停母乳喂養(yǎng)：母親乳頭皸裂，滲血；母親肝功能異常者；新生兒口腔潰瘍、黏膜損傷者（A1）。2、HBV感染女性產(chǎn)后復(fù)查推薦意見12：①孕期未使用抗病毒藥物但肝功能異常者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能；肝功能正常者應(yīng)于產(chǎn)后1至3個(gè)月復(fù)查肝功能、HBV DNA及HBV血清學(xué)標(biāo)志物等，出現(xiàn)異常應(yīng)建議其立即于肝病科就診（A1）。②孕晚期服用LAM、LdT或TDF實(shí)施母嬰阻斷的產(chǎn)婦，產(chǎn)后42天~3個(gè)月復(fù)查肝功能及HBV DNA，建議肝病科就診，在肝病?？漆t(yī)生指導(dǎo)下決定是否繼續(xù)進(jìn)行有效的抗病毒治療，并加強(qiáng)產(chǎn)婦及新生兒的定期監(jiān)測(cè)（A1）。③全孕期服用抗病毒藥物產(chǎn)婦，產(chǎn)后仍需繼續(xù)抗病毒治療，以免慢性乙型肝炎復(fù)發(fā)。停藥標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性乙型肝炎防治指南》[8]?？筛鶕?jù)病毒對(duì)藥物應(yīng)答情況繼續(xù)原有治療或改用有效、耐藥基因屏障較高的其他藥物進(jìn)行治療（A1）。3、HBV感染孕婦所生新生兒的隨訪HBsAg陽性孕婦所生的新生兒，需較長(zhǎng)期隨訪HBV血清學(xué)標(biāo)志物，以判斷母嬰阻斷及免疫接種效果。新生兒出生時(shí)外周血中HBsAg和HBeAg為陰性，但不能排除母嬰傳播，因HBV感染潛伏期較長(zhǎng)；新生兒出生時(shí)外周血中HBsAg和HBeAg為陽性也不能判為母嬰傳播，因HBsAg、HBeAg以及相關(guān)抗體可通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)。此外，新生兒接種乙肝疫苗后2～3周內(nèi)也可出現(xiàn)血清HBsAg陽性[25]，因此，推薦隨訪時(shí)間為接種第3針疫苗后1個(gè)月（7月齡）至12月齡；如未按時(shí)隨訪，12月齡后仍需隨訪。若檢測(cè)結(jié)果：①HBsAg陰性，抗-HBs陽性，且＞100mIU/ml，表明抗體保護(hù)力強(qiáng)，可繼續(xù)定期監(jiān)測(cè)；②HBsAg陰性，抗-HBs陽性，且＜100mIU/ml，表明抗體保護(hù)力弱，應(yīng)密切檢測(cè)，必要時(shí)補(bǔ)種乙肝疫苗1次，以延長(zhǎng)保護(hù)年限；③HBsAg陰性且抗-HBs陰性，說明未產(chǎn)生保護(hù)性抗體，需再次全程接種乙肝疫苗（3針方案），然后再復(fù)查。④HBsAg陽性，抗-HBs陰性，提示母嬰阻斷失?。ˋ1）。執(zhí)筆專家：易為、胡玉紅、劉敏專家委員會(huì)（按姓氏拼音排序）：成軍、黨雙鎖、段雪飛、高人燾、韓濤、胡玉紅、李軍、藺淑梅、劉敏、馬安林、任萬華、舒建昌、王磊、謝雯、謝堯、邢卉春、易為、張文宏、張欣欣、甄真參考文獻(xiàn)（略）。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)，肝臟炎癥及其防治專家共識(shí)專家委員會(huì)肝臟在機(jī)體生命活動(dòng)中發(fā)揮著重要作用，通過生物合成生物轉(zhuǎn)化及解毒等作用，不僅參與蛋白質(zhì)脂類及糖類等物質(zhì)的代謝，也參與藥物酒精及毒物等的體內(nèi)代謝過程同時(shí)，肝臟也是各種致病因子或疾病常侵襲的器官，如異常代謝藥物微生物等均可造成肝臟損傷[1]已證實(shí)多數(shù)肝損傷常伴有炎癥反應(yīng)，肝纖維化肝硬化肝衰竭及癌變是最常見的肝病進(jìn)展形式及轉(zhuǎn)歸[2]因此，對(duì)不同病因的肝病，均需充分了解其與炎癥的關(guān)聯(lián)，并進(jìn)行針對(duì)性治療，以延緩疾病進(jìn)展，改善生活質(zhì)量[3]目前，盡管有多種抗炎保肝藥物用于臨床，但關(guān)于是否使用及如何使用抗炎保肝類藥物仍存爭(zhēng)議，對(duì)于藥物種類和療程選擇等具體問題缺乏統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，存在諸多不合理用藥現(xiàn)象[4]為規(guī)范肝臟炎癥的預(yù)防和診治，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)組織國內(nèi)該領(lǐng)域?qū)＜覍?duì)近年來國內(nèi)外肝臟炎癥的定義病因發(fā)病機(jī)制臨床診斷治療和預(yù)防相關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析后，形成了如下共識(shí)，并根據(jù)最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)提出推薦意見（證據(jù)分級(jí)見參考文獻(xiàn)[3]），供臨床醫(yī)生參考與借鑒1 概述1.1 肝臟炎癥的定義和病因 肝臟炎癥是指肝臟因病毒藥物酒精或代謝異常等損傷引起的炎癥改變，幾乎見于各種肝病依病因不同，肝臟炎癥疾病可分為病毒性肝炎自身免疫性肝病藥物性肝病酒精性肝病非酒精性脂肪性肝病等常見肝臟炎癥疾病的病因見表1表1 常見肝臟炎癥病因肝病類型病因病毒性肝炎感染肝炎病毒（甲型、乙型、丙型、丁型、戊型）所致炎癥[5]藥物性（中毒性）肝病因藥物及肝毒性物質(zhì)所致肝臟損傷，包括對(duì)乙酰氨基酚、抗結(jié)核病藥物（如異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等）、抗代謝藥、抗腫瘤化療藥物、部分中草藥、抗風(fēng)濕藥物等[6]酒精性肝?。ˋLD）由于長(zhǎng)期大量飲酒導(dǎo)致的肝臟疾病，初期通常表現(xiàn)為脂肪肝，進(jìn)而可發(fā)展成酒精性肝炎、肝纖維化和肝硬化；嚴(yán)重酗酒時(shí)可誘發(fā)廣泛肝細(xì)胞壞死甚至肝衰竭[7]，相關(guān)危險(xiǎn)因素包括肥胖、病毒感染、遺傳因素等[8]非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）一種與胰島素抵抗（IR）及遺傳易感性密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷，其病理學(xué)改變與ALD相似，但患者無過量飲酒史，疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌 [9-10]自身免疫性肝病（AILD）為一組由于自身免疫異常導(dǎo)致的肝臟疾病，突出特點(diǎn)是血清中存在自身抗體，包括自身免疫性肝炎（AIH）、原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）以及其他自身免疫病肝臟受累等[11-12]注：廣義的肝臟炎癥實(shí)際上幾乎包括所有肝病推薦意見1：多種證據(jù)提示，肝臟炎癥見于幾乎所有原因所致的肝?。á瘢?.2 流行病學(xué) 流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，不同國家地區(qū)不同肝病的發(fā)病率不同，雖然乙丙型病毒性肝炎發(fā)病率及病死率有所下降，但酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病等則有不同程度的增加1.2.1 病毒性肝炎 乙型肝炎病毒（HBV）感染呈全球性流行，據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球約20億人曾感染過HBV，約3.5億人為慢性HBV感染者[13]我國現(xiàn)有約9300萬慢性HBV感染者，約2000萬慢性乙型肝炎（CHB）患者[3]每年全球約100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭肝硬化及原發(fā)性肝細(xì)胞癌（HCC）[3]丙型肝炎病毒（HCV）全球感染率約2.35％，慢性感染者大約1.6億人[14]；我國過去調(diào)查發(fā)現(xiàn)HCV感染率約3.2％[15]，但據(jù)報(bào)道近年有明顯下降，如2006年研究顯示，1~59歲人群抗-HCV流行率約為0.43％[16]二者差異較大的原因尚不清楚，部分專家認(rèn)為目前實(shí)際流行率可能在1％左右[17]1.2.2 藥物性肝病 近年來，隨著藥物種類的增加，新藥的不斷涌現(xiàn)及各類藥物的應(yīng)用增多，藥物性肝損害（druginducedliverinjury，DILI）的發(fā)病率明顯增高國內(nèi)外DILI占肝病的比例有一定差異，如美國的DILI占住院肝病患者的2％ ~5％，而我國僅占0.46％ ~1.08％，這可能與我國肝炎病毒感染率相對(duì)較高，病毒性肝炎患者所占比例相對(duì)較高有關(guān)[18]；另一方面，鑒于我國醫(yī)療體制等原因，也可能存在低估現(xiàn)象1.2.3 酒精性肝?。ˋLD） 據(jù)調(diào)查，2003年美國所有死亡的肝病患者中44％歸因于酒精研究發(fā)現(xiàn)人均年酒精消費(fèi)量每增加1L，男性患肝硬化比例增加14％，女性增加8％[8]在歐洲，ALD是晚期肝病最常見的病因[19]我國1999年調(diào)查全國6個(gè)地區(qū)男女及整體飲酒率分別為84.1％29.3％和59.4％在我國成人群體中，ALD患病率為4.3％ ~6.5％隨著我國居民生活水平的提高，ALD占同期肝病住院患者的比例正在不斷上升，由1991年的4.2％增至1996年的21.3％；酒精性肝硬化在肝硬化的病因構(gòu)成比由1999年的10.8％上升到2003年的24.0％[7]1.2.4 非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD） NAFLD是歐美等發(fā)達(dá)國家肝功能酶學(xué)異常和慢性肝病的常見原因，普通成人NAFLD患病率為20％~33％2004年上海市社區(qū)調(diào)查成人NAFLD患病率為15.4％[20]，2011年北京市社區(qū)調(diào)查成人NAFLD患病率為35.1％[21]諸多NAFLD的危險(xiǎn)因素如糖尿病高血壓及肥胖等，使我國NAFLD患病率迅速增加，且呈低齡化發(fā)病趨勢(shì)在NAFLD 患者中，NASH和肝硬化分別占10％ ~20％和2％ ~3％肥胖癥患者NAFLD患病率為60％ ~90％NASH為20％ ~25％肝硬化為2％ ~8％有報(bào)道NASH患者10~15年內(nèi)肝硬化發(fā)生率高達(dá)15％ ~25％兩項(xiàng)研究顯示，第一次肝穿為非酒精性單純性脂肪肝的患者，3年及3.7年后再次肝穿，發(fā)展為NASH者分別為61.5％及64％[22-23]1.2.5 自身免疫性肝?。ˋILD） AIH在西方發(fā)達(dá)國家的發(fā)病率為1/5000~1/10000，女性多見（男女比率1:3.6）盡管AIH可發(fā)生于任何年齡段的人群，但主要累及兒童和中老年患者[11]在挪威和瑞典，AIH平均發(fā)病率為每年1~2例/10萬人，北美AIH的發(fā)病率與之類似[12]AIH以外的自身免疫性肝病還包括PBCPSC及其重疊綜合征等，其在我國的發(fā)病率均呈顯著增高趨勢(shì)，其原因一是臨床認(rèn)識(shí)提高，二是本身確呈不斷上升趨勢(shì)推薦意見2：當(dāng)前我國各種原因引起的肝臟炎癥患者數(shù)量龐大，仍以病毒性肝炎為主，但藥物性肝病酒精性和非酒精性脂肪性肝病自身免疫性肝病等的發(fā)病率（發(fā)現(xiàn)率）呈上升趨勢(shì)（Ⅰ）2 肝臟炎癥的發(fā)病機(jī)制及病理改變2.1 炎癥誘導(dǎo)物感受細(xì)胞及其介質(zhì) 炎癥反應(yīng)是機(jī)體抵抗外界損傷因子所發(fā)生的防御性反應(yīng)，是由多種細(xì)胞細(xì)胞因子參與的復(fù)雜反應(yīng)肝臟炎癥及其所致的肝纖維化和（或）肝硬化是肝病進(jìn)展的主要病理學(xué)基礎(chǔ)多種激素體液因子（炎癥介質(zhì)促炎或抗炎因子）以及細(xì)胞黏附分子等參與了炎癥調(diào)控，它們之間有相互促進(jìn)或拮抗的關(guān)系，共同構(gòu)成了復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)[24]2.1.1 炎癥誘導(dǎo)物（inducers） 肝臟炎癥與其他組織器官的炎癥一樣，主要系因免疫細(xì)胞通過自身的特異性模式識(shí)別受體（pattern recognition receptors，PRRs），如Toll樣受體（toll like receptor，TLR）來識(shí)別病原體相關(guān)模式分子（pathogen associated molecular patterns，PAMPs）和損傷相關(guān)模式分子（damageassociated molecular patterns，DAMPs）[25]PAMPs是致病微生物的一些高度保守成分，如脂多糖（LPS）肽聚糖脂蛋白細(xì)菌DNA病毒雙鏈RNA等而DAMPs既可由壞死細(xì)胞在胞膜破裂后釋放（非凋亡細(xì)胞），也可由激活的炎癥細(xì)胞分泌[25]PAMPs和DAMPs均可激活肝臟的固有防御機(jī)制，從而啟動(dòng)炎癥反應(yīng)[24]急性肝炎主要表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和激活，具有免疫和防御功能，有助于機(jī)體對(duì)抗病原體的侵入和損害然而，如果誘導(dǎo)物持續(xù)存在和作用，則可引起慢性肝炎，造成細(xì)胞和組織的損傷，引起各種肝病2.1.2 炎癥感受細(xì)胞（sensores） 在肝臟天然免疫中，中性粒細(xì)胞主要在急性肝臟炎癥時(shí)發(fā)揮作用，肝臟庫普弗細(xì)胞則在慢性肝臟炎癥中起著重要作用在正常情況下，庫普弗細(xì)胞受到激活與抑制性因素的共同作用，并維持在相對(duì)平衡狀態(tài)，一旦這種平衡機(jī)制被病理因素打破，則可導(dǎo)致肝臟損傷[26]2.1.3 炎癥介質(zhì)（mediators） 在炎癥過程中，由細(xì)胞釋放或體液中存在的參與或引起炎癥反應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)稱為炎癥介質(zhì)，包括細(xì)胞因子脂類炎癥介質(zhì)（如前列腺素）黏附因子及氧自由基等2.2 炎癥反應(yīng)是多種肝病的共同通路炎癥反應(yīng)是一個(gè)多因素多細(xì)胞多通路多層次進(jìn)行性的復(fù)雜病理生理反應(yīng)目前認(rèn)為，炎癥反應(yīng)通路可概括為誘導(dǎo)物→感受細(xì)胞→炎癥介質(zhì)→靶組織4個(gè)步驟在肝臟炎癥中，誘導(dǎo)物主要是病毒細(xì)菌各種有害刺激物質(zhì)以及各種內(nèi)源性損傷物（細(xì)胞和介質(zhì)的改變，包括DNA及蛋白質(zhì)的變性損傷細(xì)胞的壞死等）感受細(xì)胞主要是免疫及炎癥細(xì)胞，如庫普弗細(xì)胞中性粒細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞等，其中庫普弗細(xì)胞在肝臟炎癥中起著關(guān)鍵作用感受細(xì)胞上主要存在三種PPRs：TLR主要識(shí)別PAMPs，它可啟動(dòng)獲得性免疫和固有免疫，激活巨噬細(xì)胞；NOD樣受體（Nodlike receptors，NLRs）是模式識(shí)別受體家族的成員，可識(shí)別細(xì)胞內(nèi)DAMPs，有20多種蛋白質(zhì)，可組成一個(gè)蛋白復(fù)合體，稱為炎癥小體（inflammasome）；此外，還有RIG-I樣受體，主要識(shí)別病毒分子其中，炎癥小體是在肝實(shí)質(zhì)及非實(shí)質(zhì)細(xì)胞內(nèi)表達(dá)的多蛋白復(fù)合物，可對(duì)細(xì)胞損傷信號(hào)產(chǎn)生反應(yīng)，激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶1（caspase-1），并釋放白細(xì)胞介素（IL）-1βIL-18及IL-33四種主要的炎癥小體原型是NLRP1NLRP3NLRC4及AIM2，有不同的識(shí)別位點(diǎn)及特異性配體，并在caspase1活化時(shí)終止[27]研究發(fā)現(xiàn)，炎癥小體活化包括信號(hào)1及信號(hào)2，前者（大部分來自TLR激活）下調(diào)炎癥小體表達(dá)；后者通過炎癥小體配體觸發(fā)功能性炎癥小體活化[28]炎癥反應(yīng)涉及很多介質(zhì)和細(xì)胞信號(hào)通路，如各種細(xì)胞因子生物活性物質(zhì)生長(zhǎng)因子的通路等其中，涉及的信號(hào)通路有c-jun氨基端激酶（JNK）絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）蛋白激酶C（PKC）蛋白激酶B（AKT）IκB激酶（IKK）胸苷激酶（TK）等，可通過激活蛋白-1（AP-1）干擾素調(diào)節(jié)因子（IRF）核因子κB（NF-κB）等多種轉(zhuǎn)錄因子，啟動(dòng)和促進(jìn)各種炎癥基因的表達(dá)，其中NF-κB起主導(dǎo)作用在炎癥介質(zhì)中，腫瘤壞死因子（TNF）-α及IL-1是介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的兩個(gè)重要細(xì)胞因子，二者均可誘導(dǎo)NF-κB的表達(dá)，促進(jìn)更多炎癥介質(zhì)生成TNFα在肝臟中主要由庫普弗細(xì)胞產(chǎn)生，促使更多炎癥細(xì)胞募集，活性增強(qiáng)，從而啟動(dòng)瀑布式炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)在炎癥反應(yīng)中，磷脂酶A2作為細(xì)胞內(nèi)信使，將炎癥細(xì)胞脂類炎癥介質(zhì)細(xì)胞因子損傷因素等細(xì)胞有形成分和可溶分子物質(zhì)聯(lián)系起來，成為該體系中極其關(guān)鍵的活性酶，因此也被稱為花生四烯酸炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)瀑布的“閘門”[29]2.3 不同病因所致肝病的肝臟炎癥發(fā)生機(jī)制 盡管“炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)”是肝臟炎癥的共同特征，但不同病因的肝臟炎癥其發(fā)生機(jī)制及病理改變?nèi)源嬖诓町惉F(xiàn)就常見病因的肝臟炎癥發(fā)生機(jī)制進(jìn)行簡(jiǎn)述2.3.1 免疫反應(yīng)介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷是乙型肝炎和丙型肝炎發(fā)病的主要機(jī)制成年期感染HBV主要表現(xiàn)為急性肝臟炎癥，嬰幼兒期特別是母嬰傳播所致感染則主要表現(xiàn)為慢性肝臟炎癥；HCV感染亦主要表現(xiàn)為慢性肝臟炎癥這種臨床發(fā)病的差異，主要與兩種病毒本身的生物學(xué)特性及宿主免疫應(yīng)答相關(guān)2.3.2 藥物所致肝臟炎癥可分為免疫性損傷和非免疫性損傷 免疫性損傷主要系因藥物與機(jī)體成分結(jié)合成為具有抗原性的新成分，在部分人群引起過敏反應(yīng)，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞受損非免疫性損傷可分為特異性肝損傷和藥物過量引起的中毒性肝臟損傷，特異性藥物損傷即部分人群缺少代謝藥物的某些組分，從而攝入少量藥物即引起嚴(yán)重的肝細(xì)胞損傷；中毒性藥物肝損傷系因誤服過量肝損傷藥物或自殺等原因，導(dǎo)致藥物攝入量超過肝臟的代謝能力，嚴(yán)重干擾肝臟正常代謝而引起的肝細(xì)胞損傷2.3.3 酒精所致肝臟損傷主要與酒精在機(jī)體代謝過程中產(chǎn)生大量的還原型輔酶I改變了肝細(xì)胞內(nèi)的氧化還原狀態(tài)，從而使肝細(xì)胞受損有關(guān)；另一方面，酒精在代謝過程中產(chǎn)生的中間產(chǎn)物乙醛，生理情況下也可與多種蛋白質(zhì)結(jié)合，影響肝細(xì)胞功能，導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪變性2.3.4 NAFLD的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，肝內(nèi)的固有免疫細(xì)胞與NAFLD的發(fā)病相關(guān)，氧應(yīng)激脂質(zhì)過氧化損傷為導(dǎo)致脂肪變的肝細(xì)胞炎癥壞死的重要機(jī)制之一2.3.5 AILD是在遺傳易感性的基礎(chǔ)上，因誘發(fā)因素作用，如病毒感染或藥物誘導(dǎo)等，機(jī)體免疫耐受機(jī)制破壞，引起針對(duì)肝臟自身抗原的免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致免疫反應(yīng)介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷2.4 肝臟炎癥的病理學(xué)改變 肝臟活體組織病理學(xué)檢查是診斷肝臟疾病的重要手段，也是肝臟炎癥程度纖維化程度抗炎保肝類藥物療效判斷的重要標(biāo)準(zhǔn)之一依據(jù)肝臟活體組織病理學(xué)檢查，肝臟炎癥的病理改變可分為急性病理學(xué)改變和慢性病理學(xué)改變急性病理學(xué)改變主要表現(xiàn)為在不同程度的肝細(xì)胞壞死變性的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)明顯的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)慢性肝臟炎癥主要表現(xiàn)為在不同程度肝臟纖維化的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)不同程度的肝細(xì)胞壞死炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，可依據(jù)肝臟炎癥程度和纖維化程度分別對(duì)慢性肝臟炎癥進(jìn)行分級(jí)（grade，G）及分期（stage，S）診斷當(dāng)前病理學(xué)分級(jí)分期多以CHB患者為研究對(duì)象，根據(jù)匯管區(qū)及小葉內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及肝細(xì)胞壞死特點(diǎn)將肝組織炎癥分為5級(jí)（G0~4），典型病變?yōu)樗樾紭訅乃兰皹蚪訕訅乃溃桓鶕?jù)纖維化的范圍和形態(tài)，將其分為5期（S0~4）有研究顯示，慢性丙型肝炎（CHC）主要病變與之相似，但有較明顯的大泡狀脂肪變性小膽管損害及匯管區(qū)淋巴濾泡形成等[30]；纖維化分期中S1可見匯管區(qū)膨大伴周圍纖維化，并易見竇周纖維化ALD和NAFLD的病理診斷除了肝組織炎癥分級(jí)和纖維化分期外，均需檢測(cè)肝脂肪變程度，分為5度（F0~4）在病理特征中突出了肝腺泡3區(qū)大泡性或以大泡為主的混合性肝細(xì)胞脂肪變，伴或不伴有肝細(xì)胞氣球樣變小葉內(nèi)混合性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)以及竇周纖維化在纖維化指標(biāo)方面，與其他慢性肝炎類似，但強(qiáng)調(diào)肝腺泡3區(qū)纖維化的診斷意義推薦意見3：肝臟炎癥及其所致的肝纖維化肝硬化及肝衰竭等是肝臟疾病進(jìn)展的主要病理生理學(xué)和病理組織學(xué)基礎(chǔ)（Ⅰ）3 臨床檢查分型及診斷3.1 肝臟炎癥的輔助檢查3.1.1 肝臟生物化學(xué)檢查 大量的生化學(xué)檢查可用來評(píng)估肝臟的多種功能及潛在的或已經(jīng)存在的肝病這些檢測(cè)指標(biāo)被統(tǒng)稱為“肝功能檢查”然而，目前認(rèn)為，“肝功能檢查”這一術(shù)語不夠準(zhǔn)確，因?yàn)樽畛Ｓ玫臋z測(cè)指標(biāo)如丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）及γ-谷氨酰轉(zhuǎn)酞酶（GGT）常不能確切地反映肝臟的合成代謝與排泄功能，更多的是反映肝臟損傷或肝臟炎癥程度盡管“肝功能檢查”被廣泛應(yīng)用于多種文獻(xiàn)及日常生活中，但稱之為“肝生化學(xué)檢查”似更為恰當(dāng)目前，肝臟生物化學(xué)檢查包括血清ALTAST總膽紅素（TBil）直接膽紅素間接膽紅素白蛋白（Alb）球蛋白膽堿酯酶GGT堿性磷酸酶（ALP）等，可了解肝臟損傷程度可將目前常用的肝臟生化指標(biāo)歸類：（1）反映肝細(xì)胞損傷指標(biāo)：如ALT和AST升高；（2）提示膽汁淤積指標(biāo)：血清ALP升高；（3）監(jiān)測(cè)肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)有機(jī)陰離子和清除循環(huán)內(nèi)源性或外源性物質(zhì)的能力的指標(biāo)：如血清TBil；（4）反映肝臟合成功能的指標(biāo)：如血清Alb水平和凝血酶原時(shí)間；（5）新出現(xiàn)的能直接或間接評(píng)估肝損傷嚴(yán)重程度以及是否可逆的指標(biāo)此外，進(jìn)行生化學(xué)或血清學(xué)檢查可明確異常肝臟生化學(xué)指標(biāo)的原因研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)肝炎患者血清ALT和AST升高的水平與肝細(xì)胞受損程度呈正相關(guān)[31]，其中ALT被WHO推薦為肝損害最敏感的檢測(cè)指標(biāo)ALT居高不下是CHB嚴(yán)重不良預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素[32]，且ALT輕度增高（15~44IU/L）或反復(fù)波動(dòng)亦為疾病進(jìn)展的重要標(biāo)志[32-33]但應(yīng)用ALT評(píng)價(jià)肝臟炎癥時(shí)應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：（1）ALT的正常參考值受年齡性別體重指數(shù)（BMI）飲食習(xí)慣等多種因素的影響（2）不同個(gè)體ALT基線值差異較大，故同一個(gè)體前后比較更有意義（3）目前國內(nèi)各地區(qū)各單位所采用的ALT正常上限值（ULN）存在差異，多為40~50IU/L（4）2002年意大利米蘭一項(xiàng)涉及6835例健康獻(xiàn)血員的大樣本回顧性研究提出，新的ALT正常值范圍可定為男性<30IU/L，女性<19IU/L，從而將ALT正常上限值下移[34]；這對(duì)檢測(cè)青少年早期肝病可能具有更高的敏感度，對(duì)臨床實(shí)踐具有一定的指導(dǎo)意義[35]，但同時(shí)也可能降低肝病診斷的特異性（5）部分肝病時(shí)即使ALT在正常參考范圍內(nèi)，肝臟也可能存在炎癥，據(jù)報(bào)道在ALT水平正常的慢性HBV 感染者中≥ G2占13.2％ ~44.4％[36]（6）急性亞急性或慢加急性肝衰竭時(shí)，ALT明顯下降甚至正常，而TBil進(jìn)行性上升，呈“酶膽分離”現(xiàn)象，是肝細(xì)胞大量壞死的重要表現(xiàn)（7）心腦腎等其他組織器官損傷或炎癥時(shí)，亦可見ALT升高3.1.2 凝血酶原時(shí)間（PT）及凝血酶原活動(dòng)度 （PTA） PT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標(biāo)，PTA是PT測(cè)定值的常用表示方法，對(duì)判斷疾病進(jìn)展及預(yù)后有較大價(jià)值，近期內(nèi)PTA進(jìn)行性降至40％以下為肝衰竭的重要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，小于20％者提示預(yù)后不良亦有采用國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）來表示此項(xiàng)指標(biāo)者，INR值升高與PTA值下降意義大致相同，但各有利弊，故建議聯(lián)合應(yīng)用3.1.3 肝炎病毒學(xué)指標(biāo) 包括HBV標(biāo)志物抗-HCV等，了解有無肝炎病毒感染3.1.4 腫瘤標(biāo)志 如甲胎蛋白（AFP）甲胎蛋白異質(zhì)體（如AFP-L3AFP-mRNA）脫羧凝血酶原（DCP）α-L-巖藻糖苷酶（AFU）高爾基體蛋白73（GP73）磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（GPC3）骨橋蛋白（OPN）等，有助于早期發(fā)現(xiàn)肝癌3.1.5 影像學(xué)檢查 主要采用腹部肝膽脾超聲，以了解肝臟有無慢性損傷以及早期篩查肝癌，必要時(shí)行腹部增強(qiáng)CT或核磁共振（MRI），以了解肝臟損傷程度近年在我國開展的磁共振肝腫瘤特異性檢測(cè)（普美顯對(duì)比造影）主要用于檢測(cè)定性肝臟局灶性病變；與傳統(tǒng)的MRI檢查相比，肝臟病灶檢出率明顯增高，能發(fā)現(xiàn)小于1cm的病灶，同時(shí)在肝臟診斷及膽道的功能成像（如膽漏Oddi括約肌失能等）方面也具有重要價(jià)值[37-38]3.1.6 肝臟瞬時(shí)彈性掃描（Fibroscan） 目前常簡(jiǎn)稱為肝纖維化掃描近年本技術(shù)逐漸廣泛用于評(píng)價(jià)肝臟彈性（硬度）這種無創(chuàng)性檢查的測(cè)定值受到肝臟炎癥程度纖維化程度及是否有脂肪變性等多種因素的影響3.1.7 肝臟活體組織檢查仍然是評(píng)估肝損害程度的金標(biāo)準(zhǔn)，包括炎癥分級(jí)與纖維化分期兩個(gè)方面推薦意見4：應(yīng)當(dāng)通過全面的輔助檢查對(duì)肝臟炎性損害的程度進(jìn)行評(píng)估血清ALT升高是反映肝臟炎性損害的常用指標(biāo)，但目前對(duì)血清ALT的ULN意見尚未統(tǒng)一建議臨床醫(yī)生針對(duì)不同病情年齡及性別加以區(qū)別對(duì)待（Ⅰ）3.2 分型及診斷3.2.1 臨床分型 各種嗜肝病毒感染藥物中毒酒精等均可能導(dǎo)致不同程度的肝損害，根據(jù)病程長(zhǎng)短，疾病嚴(yán)重程度，是否有黃疸，肝炎的臨床分型主要有：（1）急性肝炎；（2）慢性肝炎（分為輕中重度）；（3）重型肝炎（急性重型亞急性重型慢性重型）；（4）淤膽型肝炎；（5）肝炎肝硬化急性肝炎病程不超過半年，而慢性肝炎為發(fā)生炎癥及肝細(xì)胞壞死持續(xù)6個(gè)月以上重型肝炎系以大量肝細(xì)胞炎性壞死為主要病理表現(xiàn)的一種嚴(yán)重肝臟疾病，可引起急性肝衰竭亞急性肝衰竭或慢加急性肝衰竭而危及生命各種臨床分型的肝炎可由各種不同原因引起，因此不是一個(gè)單一的病種，而是一個(gè)臨床和病理學(xué)的綜合征3.2.2 診斷 由于各類肝臟炎癥的臨床表現(xiàn)非常復(fù)雜，因此切忌主觀片面地只依靠某一項(xiàng)或某一次檢查即作出診斷，應(yīng)根據(jù)流行病學(xué)史臨床癥狀和體征實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果，并結(jié)合患者疾病具體情況及動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行綜合分析，做好鑒別對(duì)于病毒性肝炎患者還需根據(jù)血清學(xué)及病原學(xué)方法檢測(cè)結(jié)果作出病原學(xué)診斷，以達(dá)到最后確診的目的[5]其中，血清學(xué)檢查主要用已知抗原檢測(cè)患者體內(nèi)的特異性抗體，或用特異性抗體檢測(cè)相關(guān)抗原，目前常用的檢查方法有酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）及時(shí)間分辨熒光法，較為先進(jìn)的方法則為（電）化學(xué)發(fā)光法不同儀器及不同的方法敏感性和檢出率有不同程度的差異，從而產(chǎn)生一定的假陽性或假陰性，導(dǎo)致不同醫(yī)院的檢查結(jié)果可能不完全一致因此，建議在不能明確或關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)（如用藥前或停藥前）采用高精度方法進(jìn)行判斷結(jié)合病史臨床表現(xiàn)及上述檢查，經(jīng)病原學(xué)或血清學(xué)特異方法確定為某一型的肝炎時(shí)即可確診通常建議病理診斷應(yīng)包括病因分類組織學(xué)改變的分級(jí)分期如：病毒性肝炎，丙型，慢性，中度，炎癥3級(jí)纖維化2期（G3S2）[5]4 肝臟炎癥的治療4.1 病因治療 肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化和（或）肝硬化是肝病進(jìn)展的主要病理學(xué)基礎(chǔ)如能找出病因，在對(duì)因治療的基礎(chǔ)上有效控制肝臟炎癥，可減少肝細(xì)胞破壞和延緩肝纖維化的發(fā)展針對(duì)慢性乙型及丙型肝炎，各指南等均著重強(qiáng)調(diào)抗病毒的作用，即從病原學(xué)控制的角度阻止病毒性肝炎肝組織炎癥的發(fā)生對(duì)于CHB，當(dāng)前臨床上公認(rèn)的抗病毒藥物為干擾素（IFN）?α類及核苷（酸）類似物（NUCs）治療主要考慮患者血清病毒載量血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平組織學(xué)分級(jí)與分期三個(gè)方面對(duì)于達(dá)到抗病毒用藥指征的患者，應(yīng)按照相關(guān)指南，針對(duì)性地進(jìn)行抗病毒治療[5]對(duì)于CHC，當(dāng)前臨床公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療為聚乙二醇干擾素（Peg?IFNα）+利巴韋林（RBV），但二者的劑量以及療程的確定依賴于患者的基因型等基線特征，以及治療過程中的病毒學(xué)應(yīng)答情況CHC患者符合抗病毒治療適應(yīng)證的，需參照相應(yīng)指南進(jìn)行抗病毒治療對(duì)于藥物性（中毒性）肝炎，需立即停用可疑藥物（毒物），酒精性肝病需戒酒和營(yíng)養(yǎng)支持，以減輕酒精性肝病的嚴(yán)重程度[7]而非酒精性肝病則需要改善生活方式，調(diào)整飲食及加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)等基礎(chǔ)治療[9]AIH有免疫抑制應(yīng)用指征的患者應(yīng)進(jìn)行免疫抑制治療，單用腎上腺皮質(zhì)激素或與硫唑嘌呤聯(lián)用是當(dāng)前治療AIH的標(biāo)準(zhǔn)療法[11-12]推薦意見5：抗炎保肝治療是肝臟炎癥綜合治療的一部分，不能取代抗病毒等病因治療；反之，抗病毒等病因治療在病因控制前（一部分患者甚至在病因控制后）亦不能取代抗炎保肝治療（Ⅰ）4.2 應(yīng)用抗炎保肝藥物的意義4.2.1 尚無有效病因治療的肝病 對(duì)于此類疾病，祛除病因是治療的關(guān)鍵NAFLD病因和誘因復(fù)雜，眾多問題尚不清楚，故其病因治療較為困難，重點(diǎn)在于基礎(chǔ)治療，包括改變不良生活方式和行為運(yùn)動(dòng)控制飲食，減少體重及腰圍等ALD必須首先戒酒；DILI必須首先停止使用可疑藥物；針對(duì)病毒性肝炎，抗病毒治療系從病原學(xué)控制的角度阻止肝組織炎癥的發(fā)生遺憾的是，某些肝病目前缺乏病因治療方法，如AIH等自身免疫性肝病無法消除病因，某些先天性肝病也不能對(duì)因治療[39]對(duì)于上述疾病，抗炎保肝治療已成為主要治療方法推薦意見6：對(duì)于肝臟炎癥，無論是否存在有效的病因療法，均應(yīng)考慮實(shí)施抗炎保肝治療（Ⅲ）對(duì)于缺乏有效病因治療或暫不能進(jìn)行病因治療的部分患者，更應(yīng)考慮抗炎保肝治療（Ⅰ）4.2.2 病因治療不能及時(shí)有效控制肝臟炎癥的疾病 對(duì)于慢性病毒性肝炎并非所有患者均符合抗病毒治療適應(yīng)證，而在實(shí)施抗病毒治療過程中，有關(guān)抗炎保肝的重要性如下：（1）病毒只是病理生理過程中的一個(gè)重要啟動(dòng)因子，炎癥經(jīng)長(zhǎng)期和反復(fù)啟動(dòng)后，形成了后續(xù)效應(yīng)（瀑布效應(yīng)）；（2）NUCs抗病毒治療主要控制病毒復(fù)制，而IFN類主要通過免疫調(diào)節(jié)抗病毒，二者并無直接抗炎作用；（3）HBV和（或）HCV被抑制后仍常見ALT增高[40]；（4）NUCs抗病毒治療之所以須長(zhǎng)期進(jìn)行，是因?yàn)楦渭?xì)胞內(nèi)HBV共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）難以被清除，宿主常缺乏持續(xù)有效的免疫應(yīng)答；（5）近年在酒精性中毒性肝病研究中發(fā)現(xiàn)，在戒酒的前3周常見炎癥反應(yīng)加重，提示與失去酒精的免疫抑制作用有關(guān)[41]；（6）肝纖維化掃描結(jié)果在炎癥時(shí)明顯增高，且常持續(xù)一定時(shí)間，提示炎癥可使肝臟硬度增加；（7）存在其他肝病相關(guān)問題（脂肪肝肝纖維化等）；（8）脂肪性肝病目前通過基礎(chǔ)治療（如改變生活方式控制飲食減肥等）和一些藥物（如胰島素增敏劑等）治療，其肝臟炎癥和纖維化的改善并不理想[42]上述結(jié)果充分證明病因治療并不能代替抗炎保肝療法[2]最近研究還發(fā)現(xiàn)，抗炎保肝能為抗病毒治療提供良好的內(nèi)環(huán)境，通過控制炎癥因子和免疫性因子發(fā)揮抗炎作用，以及刺激單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)誘生干IFN-γ并增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞活性，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能且已證明甘草酸類具有一定的免疫調(diào)節(jié)（雙向調(diào)節(jié)）作用[43]，但仍需進(jìn)一步研究藥物性肝病在停止應(yīng)用肝損傷藥物之后，可能在相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)血清轉(zhuǎn)氨酶不能復(fù)常膽紅素持續(xù)異常，需要適當(dāng)使用保肝藥物，以減輕肝臟損傷急性酒精性肝炎往往伴有短暫的肝細(xì)胞損害，也有必要進(jìn)行保肝治療[39]推薦意見7：雖然抗病毒治療對(duì)于CHB及CHC等具有極為重要的作用，但并不能及時(shí)直接和充分控制肝臟炎癥反應(yīng)，包括ALT增高的問題，故應(yīng)同時(shí)適當(dāng)予以抗炎保肝治療（Ⅰ）4.3 抗炎保肝藥物的分類 抗炎保肝藥是指具有改善肝臟功能促進(jìn)肝細(xì)胞再生和（或）增強(qiáng)肝臟解毒功能等作用的藥物其分類尚無統(tǒng)一認(rèn)識(shí)4.3.1 抗炎類藥物 甘草酸類制劑具有類似GC的非特異性抗炎作用而無抑制免疫功能的不良反應(yīng)，可改善肝功能[44]目前甘草酸類制劑發(fā)展到了第四代，代表藥物為異甘草酸鎂注射液甘草酸二銨腸溶膠囊藥理實(shí)驗(yàn)證明，該類藥品可針對(duì)炎癥通路，廣泛抑制各種病因介導(dǎo)的相關(guān)炎癥反應(yīng)，減輕肝臟的病理損害，改善受損的肝細(xì)胞功能[45-46]可抑制由炎癥刺激誘導(dǎo)的磷脂酶A2/花生四烯酸（PLA2/AA）NF-κB及MAPK/AP-1關(guān)鍵炎性反應(yīng)信號(hào)在起始階段的代謝水平，抑制三條炎癥通路相關(guān)炎性反應(yīng)信號(hào)的活性，下調(diào)炎癥通路上游相關(guān)促炎性細(xì)胞因子，包括TNFαIL-8IL-1βIL-6相關(guān)趨化因子以及環(huán)加氧酶（COX）的表達(dá)，阻斷炎癥通路下游，包括一氧化氮（NO）前列腺素（PG）和活性氧（ROS）的生成[47-48]具有刺激單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)誘生IFN-γ并增強(qiáng)NK細(xì)胞活性，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能[49]還兼具抗過敏抑制鈣離子內(nèi)流等作用[50]臨床研究證明，該類藥品可改善各類肝炎所致的血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高等生化異常，明顯減輕肝臟病理害[51]，改善受損的肝細(xì)胞功能，對(duì)慢性肝炎藥物性肝損傷均有較好作用（Ⅰ）；治療病毒性肝炎時(shí)可與抗病毒制劑聯(lián)用；治療AIH也可與免疫抑制藥物聯(lián)用，適用于部分不宜使用GC等免疫抑制劑的患者[52]（Ⅱ-1Ⅱ-2）4.3.2 肝細(xì)胞膜修復(fù)保護(hù)劑 代表藥物為多烯磷脂酰膽堿，多元不飽和磷脂膽堿是肝細(xì)胞膜的天然成分，可進(jìn)入肝細(xì)胞，并以完整的分子與肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜相結(jié)合，增加膜的完整性穩(wěn)定性和流動(dòng)性，使受損肝功能和酶活性恢復(fù)正常，調(diào)節(jié)肝臟的能量代謝，促進(jìn)肝細(xì)胞的再生，并將中性脂肪和膽固醇轉(zhuǎn)化成容易代謝的形式還具有減少氧應(yīng)激與脂質(zhì)過氧化，抑制肝細(xì)胞凋亡，降低炎癥反應(yīng)和抑制肝星狀細(xì)胞活化防治肝纖維化等功能，從多個(gè)方面保護(hù)肝細(xì)胞免受損害4.3.3 解毒類藥物 代表藥物為谷胱甘肽（GSH）N-乙酰半胱氨酸（NAC）及硫普羅寧等，分子中含有巰基，可從多方面保護(hù)肝細(xì)胞[53]可參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)及糖代謝，激活多種酶，從而促進(jìn)糖脂肪及蛋白質(zhì)代謝，并能影響細(xì)胞的代謝過程，可減輕組織損傷，促進(jìn)修復(fù)GSH能改善肝臟的合成，有解毒滅活激素等功能，并促進(jìn)膽酸代謝，有利于消化道吸收脂肪及脂溶性維生素適時(shí)補(bǔ)充外源性GSH可以預(yù)防減輕及終止組織細(xì)胞的損傷，改變病理生理過程，還發(fā)現(xiàn)具有一定的抗病毒療效[54-56]NAC能刺激GSH合成，促進(jìn)解毒以及對(duì)氧自由基反應(yīng)的直接作用，維持細(xì)胞內(nèi)膜性結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定，提高細(xì)胞內(nèi)GSH的生物合成促進(jìn)收縮的微循環(huán)血管擴(kuò)張，有效增加血液對(duì)組織氧輸送和釋放，糾正組織缺氧，防止細(xì)胞進(jìn)一步壞死NAC能保護(hù)GSH缺失時(shí)的肝損傷，而且能維護(hù)缺血-再灌注損傷時(shí)肝臟的完整性[57]4.3.4 抗氧化類藥物 代表藥物主要為水飛薊素類和雙環(huán)醇水飛薊素對(duì)CCl4等毒物引起的各類肝損傷具有不同程度的保護(hù)和治療作用還能增強(qiáng)細(xì)胞核仁內(nèi)多聚酶A的活性，刺激細(xì)胞內(nèi)的核糖體核糖核酸，增加蛋白質(zhì)的合成有研究表明，水飛薊素可通過抗氧化和直接抑制各種細(xì)胞因子對(duì)肝星狀細(xì)胞的激活，從而達(dá)到抗纖維化的作用水飛薊賓以解毒作用為主，常用于毒蕈中毒所致肝衰竭等[58]新近研究顯示，水飛薊素同時(shí)具有抗病毒作用[59]雙環(huán)醇具有抗脂質(zhì)過氧化抗線粒體損傷促進(jìn)肝細(xì)胞蛋白質(zhì)合成抗肝細(xì)胞凋亡等多種作用機(jī)制臨床可快速降低ALTAST，尤其是ALT有研究表明，雙環(huán)醇可顯著抑制CCl3與肝微粒體蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的共價(jià)結(jié)合，有效清除自由基；也能改善CHBNAFLD及ALD患者的肝組織炎癥[60-62]此外，抗纖維化藥物特別是中藥如扶正化瘀膠囊復(fù)方鱉甲軟肝片安絡(luò)化纖丸等具有抑制脂質(zhì)過氧化和氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用，在一定程度上可以阻止肝臟炎性反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展[63-65]4.3.5 利膽類藥物 本類主要有S-腺苷蛋氨酸（SAMe）及熊脫氧膽酸（UDCA）SAMe有助于肝細(xì)胞恢復(fù)功能，促進(jìn)肝內(nèi)淤積膽汁的排泄，從而達(dá)到退黃降酶及減輕癥狀的作用，多用于伴有肝內(nèi)膽汁淤積的各種肝病對(duì)于膽汁代謝障礙及淤膽型肝損傷可選用SAMeUDCA可促進(jìn)內(nèi)源性膽汁酸的代謝，抑制其重吸收，取代疏水性膽汁酸成為總膽汁酸的主要成分，提高膽汁中膽汁酸和磷脂的含量，改變膽鹽成分，從而減輕疏水性膽汁酸的毒性，起到保護(hù)肝細(xì)胞膜和利膽作用?；切苋パ跄懰崾亲钚碌牡谌诜懼?，是UDCA與?；撬岬墓曹楏w，是UDCA的生理活性形式，是一種安全高效的可取代UDCA的治療藥物與UDCA相比，其特點(diǎn)是具有更高的安全性和生物利用度，分泌和轉(zhuǎn)運(yùn)更快，水溶性更好，毒性更低，能更有效地保護(hù)肝細(xì)胞[66]，但臨床應(yīng)用證據(jù)尚不夠充分推薦意見8：抗炎保肝藥物的藥理作用存在差異，各有特點(diǎn)，值得進(jìn)一步研究應(yīng)結(jié)合各種病因肝臟炎癥的特點(diǎn)和不同藥物的功能特性進(jìn)行適當(dāng)選擇（Ⅱ）4.4 抗炎保肝藥物應(yīng)用指征 臨床肝臟炎癥治療應(yīng)用抗炎保肝藥物尚無明確的適應(yīng)證規(guī)定，其具體的臨床作用尚缺乏有效的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為下列情況為應(yīng)用指征[4]4.4.1 病毒性肝炎 抗病毒聯(lián)合合理的抗炎保肝治療在目前是作為病毒性肝炎治療的重要選擇，二者聯(lián)合可通過抑制病毒復(fù)制減輕肝臟炎癥反應(yīng)而最大限度地提高療效[4]（Ⅱ-2）研究顯示，阿德福韋酯聯(lián)合雙環(huán)醇片治療CHB患者，肝臟組織學(xué)和肝功能改善，明顯優(yōu)于單用阿德福韋酯組[61]歐洲一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究結(jié)果顯示，CHC應(yīng)用IFN-α治療失敗者，應(yīng)用甘草酸制劑治療后，肝臟組織學(xué)和肝功能改善明顯優(yōu)于安慰劑組[67]抗炎保肝的主要適應(yīng)證有：（1）應(yīng)用IFN-α類抗病毒治療時(shí)，ALT>10×ULN，TBil>50μmol/L的患者；或使用過程中ALT或AST繼續(xù)上升>10×ULN；（2）應(yīng)用NUCs過程中少數(shù)ALT持久波動(dòng)或ALT復(fù)升（除外耐藥因素）者（必要時(shí)尋找其他病因，相應(yīng)處置）；（3）使用抗病毒藥物正規(guī)治療中，ALTAST仍異常者（必要時(shí)尋找其他病因，相應(yīng)處置）；（4）ALTAST異常，但暫不宜應(yīng)用IFN-α及NUCs治療的CHBCHC肝硬化代償或失代償患者甘草酸制劑水飛薊素制劑多烯磷脂酰膽堿及雙環(huán)醇等，有不同程度的抗炎抗氧化保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用，臨床應(yīng)用可改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)[3]（Ⅱ-1Ⅱ-2）甘草酸二銨治療CHB具有改善癥狀和體征促進(jìn)肝功能恢復(fù)的效果[46]（Ⅰ）Meta分析顯示，異甘草酸鎂聯(lián)合NUCs對(duì)CHB的療效顯著優(yōu)于單用NUCs，其抗病毒及改善肝功能作用明顯提高[68]4.4.2 脂肪性肝病 對(duì)于輕度脂肪肝且肝功能異常者，如在增加運(yùn)動(dòng)鍛煉和調(diào)整飲食內(nèi)容的基礎(chǔ)上或在戒酒后仍有ALTAST及GGT升高，以及肝臟活體組織檢查證實(shí)病程呈慢性進(jìn)展性經(jīng)過者，可適當(dāng)選用抗炎保肝藥物可依藥物性能以及疾病活動(dòng)度和病期合理選用甘草酸制劑還原型GSH多烯磷脂酰膽堿雙環(huán)醇水飛薊素及UDCA等[7，9]（Ⅱ-1Ⅱ-2Ⅲ），但不宜同時(shí)應(yīng)用過多種類，以免增加肝臟負(fù)擔(dān)療程通常需要6~12個(gè)月以上[9]（Ⅲ）最新研究證實(shí)，二甲雙胍片聯(lián)合雙環(huán)醇片可安全有效的治療合并空腹血糖調(diào)節(jié)受損的非酒精性脂肪性肝病[69]4.4.3 藥物性肝病 在停藥的基礎(chǔ)上進(jìn)行抗炎保肝及預(yù)防肝纖維化治療保肝治療藥物不可停用太早，應(yīng)在ALTASTGGT均恢復(fù)正常后才開始緩慢減量，逐步停藥Meta分析顯示，甘草酸類具有較強(qiáng)的護(hù)肝退黃抗肝纖維化等作用，可有效治療藥物性肝損傷（Ⅰ）同時(shí)，GSH作為非特異性解毒保肝藥物，可有效治療藥物導(dǎo)致的非免疫性肝損傷（Ⅰ）多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，雙環(huán)醇在防治抗腫瘤藥物抗結(jié)核藥物抗精神病藥物他汀類藥物免疫抑制劑等導(dǎo)致的肝損傷中具有確切的抗炎保肝作用[70]（Ⅱ-1Ⅱ-2）NAC對(duì)乙酰氨基酚等所致的藥物性肝衰竭有效4.4.4 AILD 由于甘草酸制劑具有類固醇樣作用，使用相對(duì)安全，可用于不能耐受腎上腺皮質(zhì)激素或（和）硫唑嘌呤或治療無效的AIH患者不適宜應(yīng)用其他免疫抑制劑者，以及臨床癥狀輕微炎癥指標(biāo)輕度異常肝組織學(xué)改變輕度及有GC應(yīng)用禁忌證的AIH患者采用UDCA治療后肝酶仍未能復(fù)常的原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）患者也可加用上述相應(yīng)的抗炎保肝藥物治療其他抗炎保肝藥物也可選用[4]（Ⅲ）4.4.5 其他 多種病因誘發(fā)的系統(tǒng)性疾病發(fā)生肝臟損害時(shí)，首先應(yīng)治療原發(fā)病，同時(shí)可進(jìn)行抗炎保肝治療工業(yè)污染職業(yè)病環(huán)境中毒性肝病在針對(duì)病因處置后仍有肝功異常者，應(yīng)輔以適當(dāng)抗炎保肝治療對(duì)于原因不明的肝酶升高患者，在不影響檢查確診的同時(shí)，可適時(shí)適量選用有效的抗炎保肝治療[4]（Ⅲ）推薦意見9：對(duì)于各類急慢性肝臟炎癥，血清ALT水平顯著升高或肝組織學(xué)有明顯炎癥壞死者，在及時(shí)進(jìn)行病因治療的同時(shí)，應(yīng)給予適當(dāng)?shù)目寡妆８沃委煟á瘢┮訡HB為例，若血清ALT≥2×ULN，或病理組織學(xué)檢查證實(shí)存在明顯炎癥（分級(jí)≥G2），應(yīng)給予抗炎保肝治療（Ⅰ）推薦意見10：對(duì)于慢性HBV感染者，當(dāng)首次出現(xiàn)血清ALT輕度升高時(shí)，為了準(zhǔn)確判斷其是否進(jìn)入免疫清除期及進(jìn)行抗病毒治療，不建議過早進(jìn)行抗炎保肝治療，而應(yīng)監(jiān)測(cè)1~3個(gè)月（Ⅲ）推薦意見11：對(duì)于慢性HCV感染者，只要血清HCVRNA陽性，且無抗病毒治療的禁忌證，均應(yīng)給予規(guī)范的抗病毒治療其中，對(duì)于血清ALT升高或肝組織學(xué)顯示有明顯炎癥者，應(yīng)給予適當(dāng)?shù)目寡妆８沃委煟á螅?duì)于不能耐受IFN和利巴韋林聯(lián)合抗病毒治療的患者，應(yīng)長(zhǎng)期服用甘草酸制劑和（或）水飛薊素類制劑等保肝藥物推薦意見12：對(duì)于易引起藥物性損傷（DILI）的各種治療處理，例如應(yīng)用抗結(jié)核藥物及抗腫瘤藥物時(shí)，通常建議預(yù)防性應(yīng)用抗炎保肝藥物（Ⅰ）5 抗炎保肝藥物應(yīng)用方法及注意事項(xiàng)5.1 用藥原則 主要用藥原則有：（1）對(duì)于抗炎保肝藥應(yīng)按照循證醫(yī)學(xué)的原則選用，以提高療效如甘草酸及其衍生物具有腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，可輕度抑制免疫，抗炎保肝，在機(jī)體炎癥，免疫反應(yīng)較重時(shí)可考慮優(yōu)先使用（2）不宜同時(shí)應(yīng)用過多特別是同類抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及藥物間相互作用（3）大多數(shù)藥物以口服給入，但部分藥物僅有針劑，部分藥物則兼而有之，其中部分藥物如甘草酸藥類兩種途徑作用有一定差異，故肝衰竭時(shí)多以靜脈給藥為主，對(duì)肝炎突發(fā)患者常見靜脈滴注后改用口服的序貫療法（4）用藥期間應(yīng)定期觀察患者的癥狀體征和肝功能變化，必要時(shí)及時(shí)調(diào)整用藥方案（5）部分藥物有一定不良反應(yīng)，如硫普羅寧可致發(fā)熱皮疹等，用于肝衰竭時(shí)尤應(yīng)謹(jǐn)慎并注意鑒別，以免誤判誤診5.2 聯(lián)合用藥 不同藥物其作用機(jī)制和作用位點(diǎn)不同，合理搭配可望更好地起到保肝作用保肝藥物不是用得越多越好，而應(yīng)根據(jù)患者不同的病因病期和病情，針對(duì)性地選擇2~3種聯(lián)用如甘草酸類制劑和抗氧化劑分別作用于炎癥因子產(chǎn)生前后的各階段，兩藥配合使用一方面可減少炎癥因子的繼續(xù)產(chǎn)生，避免肝損傷的繼續(xù)加重；另一方面可中和已產(chǎn)生的炎癥因子，減輕已造成的損害抗炎藥（甘草酸類還原型GSH等）與細(xì)胞膜保護(hù)劑聯(lián)用可從不同環(huán)節(jié)起到保肝作用；而以膜損害為突出特征的ALD比較適合多烯磷脂酰膽堿等（Ⅲ）5.3 用藥療程 一般認(rèn)為，已取得療效者，應(yīng)根據(jù)病情逐漸減量維持治療，然后緩慢停藥，以免病情反復(fù)，尤其是應(yīng)用甘草酸類藥物時(shí)對(duì)于NAFLD，療程通常需要6~12個(gè)月以上[9]（Ⅲ）推薦應(yīng)用抗炎保肝藥物4~12周后根據(jù)肝功能監(jiān)測(cè)結(jié)果酌情調(diào)整用法劑量及療程（Ⅲ）推薦意見13：不同抗炎保肝藥物的聯(lián)合應(yīng)用有可能起到更理想的抗炎保肝效果，例如抗炎類保肝藥（甘草酸類制劑等）和非抗炎類保肝藥（如多烯磷脂酰膽堿等細(xì)胞膜穩(wěn)定修復(fù)劑）的聯(lián)合應(yīng)用（Ⅲ）推薦意見14：同時(shí)使用的抗炎保肝藥物種類一般不宜過多，通常選用1~2種抗炎保肝藥物，最多一般不超過3種，以免增加肝臟負(fù)擔(dān)；且通常不推薦選用主要成分相同或相似的藥物進(jìn)行聯(lián)用用藥期間注意定期隨訪監(jiān)測(cè)，及時(shí)調(diào)整治療方案（Ⅲ）推薦意見15：用藥療程應(yīng)根據(jù)不同病因及病情而定甘草酸制劑等藥物應(yīng)注意逐漸減量維持治療，然后緩慢停藥，以減少或避免病情反復(fù)（Ⅲ）停藥后仍應(yīng)注意監(jiān)測(cè)病情5.4 其他注意事項(xiàng) 除上述藥物治療外，同時(shí)還需注意以下幾項(xiàng)：（1）適當(dāng)休息：急性肝炎尤其是有重癥化傾向者早期應(yīng)臥床休息，癥狀減輕后可少量活動(dòng)但要控制活動(dòng)量最好在飯后能安靜休息1~2h，使血液集中于胃肝腸部，以利于肝臟血液循環(huán)已婚的患者要酌情控制性生活頻度，育齡婦女不宜懷孕，以利肝臟恢復(fù)肝功能基本正常后，可適當(dāng)增加活動(dòng)（2）合理飲食：食欲不佳時(shí)飲食應(yīng)以清淡為主，不宜吃進(jìn)食高脂肪高蛋白及高糖食物，因其對(duì)于重癥患者不但不能達(dá)到提供營(yíng)養(yǎng)的目的，反而易產(chǎn)生有害代謝物質(zhì)，增加肝臟負(fù)擔(dān)慢性肝炎患者應(yīng)注意補(bǔ)充高質(zhì)量蛋白質(zhì)，以利于肝臟修復(fù)，但每次量不要太多，各類維生素也要保證供給過去曾認(rèn)為慢性肝炎患者應(yīng)大量補(bǔ)充糖類，當(dāng)前則認(rèn)為此類患者多見糖耐受不佳，有糖尿病趨向者易誘發(fā)糖尿?。?）保持良好生活方式：應(yīng)避免酗酒和濫用藥物（4）積極預(yù)防病毒性肝炎：應(yīng)當(dāng)加大對(duì)各類病毒性肝炎的預(yù)防意識(shí)，特別是對(duì)CHB和CHC的預(yù)防，控制病毒性肝炎在健康人群中傳播（Ⅲ）推薦意見16：適當(dāng)休息，合理飲食，養(yǎng)成良好生活方式，控制或避免各類肝損害因素的刺激，定期體檢和發(fā)現(xiàn)肝臟病情變化，上述措施對(duì)于防治各類肝臟炎癥促進(jìn)肝臟恢復(fù)具有重要意義（Ⅲ）6 展望總之，鑒于肝臟炎癥病因眾多，流行因素發(fā)病機(jī)制及診斷指標(biāo)各異，且長(zhǎng)期以來認(rèn)識(shí)不足，有關(guān)研究仍處于較為初級(jí)的階段，尤其表現(xiàn)在抗炎護(hù)肝方法尚不十分成熟今后可望加強(qiáng)以下方面的研究：（1）通過深入研究肝臟炎癥機(jī)制特別是包括炎癥介質(zhì)在內(nèi)的炎癥小體等，探討其防治新途徑（包括藥物的改進(jìn)等）；（2）探討反映肝臟炎癥的指標(biāo)，包括關(guān)于新的肝生化指標(biāo)及肝纖維化掃描等對(duì)于炎癥判斷的意義；（3）不同人群ALT正常上限值的重新調(diào)查及確定；（4）通過進(jìn)一步有關(guān)抗炎保肝藥物作用機(jī)制的研究，探討用藥適應(yīng)證原則及療程等；（5）深入開展有關(guān)肝臟炎癥防治的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究；⑥探討抗炎保肝聯(lián)合用藥的必要性及其方案的優(yōu)化等專家委員會(huì)（按姓氏筆畫排序）：丁惠國于樂成王江濱王宇明王貴強(qiáng)王炳元王慧芬韋嘉?？∑嫣锏掠籽┓绍娙稳f華任紅劉玉蘭江建寧江家驥李佳李太生李用國李蘭娟李智偉楊益大張大志張文宏張躍新陸偉陳成偉武淑環(huán)范學(xué)工茅益民尚佳羅光漢周新民孟慶華趙龍鳳趙偉趙連三南月敏段鐘平侯金林高志良袁平戈賈戰(zhàn)生徐小元翁心華唐紅唐承薇黃祖瑚曹武奎盛吉芳董蕾韓濤程明亮謝青甄真譚德明繆曉輝潘晨執(zhí)筆：王宇明，于樂成

反流性食管炎（refluxesophagitis，RE）是指胃內(nèi)容物（包括十二指腸液）反流入食管，其內(nèi)酸性物質(zhì)導(dǎo)致食管黏膜破損引起的慢性炎癥，可導(dǎo)致食管潰瘍、狹窄甚至癌變。反流性食管炎屬于胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)的范疇，約1/3的GERD患者存在RE。RE是一種常見病、多發(fā)病，據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，我國北京、上海兩地RE的發(fā)病率達(dá)1.92%。自2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胃腸動(dòng)力組在西安提出“胃食管反流病治療共識(shí)意見”以來,RE亦受到了廣泛的關(guān)注，近年來RE已經(jīng)成為國內(nèi)外專家學(xué)者研究的熱點(diǎn)，并在RE的病因、發(fā)病機(jī)制、診斷、治療等各領(lǐng)域取得了長(zhǎng)足的發(fā)展，現(xiàn)綜述如下。病因和發(fā)病機(jī)制RE作為GERD的一種類型，其病因及發(fā)病機(jī)制均是由于食管對(duì)胃、十二指腸內(nèi)容物反流的防御機(jī)制下降，引起攻擊因子胃酸、胃蛋白酶以及膽鹽、胰酶等對(duì)食管黏膜攻擊作用的結(jié)果。其病理生理機(jī)制主要是由于抗反流防御機(jī)制下降和反流物對(duì)食管黏膜攻擊作用增強(qiáng)的結(jié)果?？狗戳魑锓烙鶛C(jī)制減弱下食管括約肌壓(LESP)低下和膈肌功能減弱、一過性食管括約機(jī)松弛(TLESR)、食管裂孔疝等因素使食管抗反流屏障受到破壞：食管蠕動(dòng)收縮減弱、唾液分泌減少（如干燥綜合征）使食管清除能力下降；食管壁對(duì)反流物的抵抗力下降（如吸煙、飲酒等）、返端胃擴(kuò)張及胃排空延緩均會(huì)導(dǎo)致抗返機(jī)制減弱。反流物的攻擊作用在上述防御機(jī)制減弱的基礎(chǔ)上．反流物刺激、損傷黏膜．黏膜受損程度與反流物的質(zhì)與量有關(guān)，也和黏膜接觸時(shí)間有關(guān)，其中損害食管黏膜能力最強(qiáng)的是胃酸和胃蛋白酶。其他近年來有學(xué)者提出RE的發(fā)病亦可能與自主神經(jīng)功能失調(diào)、心理因素等有關(guān)。如焦慮、抑郁、強(qiáng)迫癥的人群RE的發(fā)病率顯著升高，可能是由于內(nèi)源性身心因素導(dǎo)致胃腸敏感性增加，以及免疫和內(nèi)分泌系統(tǒng)激活有關(guān)，相關(guān)機(jī)制有待進(jìn)一步研究。國內(nèi)較理想的反流性食管炎動(dòng)物模型的成功制備有望對(duì)RE的發(fā)病機(jī)制研究開辟新的途徑。臨床表現(xiàn)RE的臨床表現(xiàn)多樣、輕重不一，主要有以下四個(gè)方面的表現(xiàn)。反流癥狀反酸、反食、反胃、噯氣等，多于餐后明顯或加重，平臥或軀體前傾時(shí)容易出現(xiàn)。食管刺激癥狀燒心、胸痛、吞咽困難等，燒心常于餐后1h出現(xiàn)，彎腰、臥位或腹壓增高時(shí)可加重。食管外刺激癥狀咳嗽、哮喘、咽喉炎等。Galli等對(duì)34例咽喉炎患者進(jìn)行食管pH檢測(cè)，結(jié)果顯示67.7%的患者具有病理性反流。有研究指出，在慢性持續(xù)不愈的咽喉炎患者中，患GERD者達(dá)三分之一，但同時(shí)伴有反酸、上腹燒灼感等典型癥狀者小于10%。另外，GERD可能是哮喘的一個(gè)激發(fā)因素，說明食管外刺激癥狀在RE患者中亦不少見。并發(fā)癥表現(xiàn)常見的并發(fā)癥有食管狹窄、上消化道出血、Berrett食管。近年來除了RE典型癥狀外，對(duì)RE的非典型癥狀的研究亦成為關(guān)注的焦點(diǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，于耳鼻喉科就診的患者中，40%-10%的患者癥狀與GERD相關(guān)。輔助檢查食管滴酸試驗(yàn)此試驗(yàn)并不能直接證明RE的存在．因?yàn)樗崤cRE的典型癥狀相關(guān)，但兩者并不一定同時(shí)存在，故其診斷價(jià)值有限。內(nèi)窺鏡檢查內(nèi)窺鏡是診斷RE的主要方法。有研究表明，通過內(nèi)鏡可明確RE的發(fā)病情況并對(duì)藥物療效的評(píng)估提供客觀依據(jù)。目前內(nèi)鏡下對(duì)RE的分類超過30多種，但尚無統(tǒng)一滿意的分類方法，國內(nèi)多采用Los Angeles分類法，分為A-D四級(jí)：A:黏膜破損局限于食管黏膜皺襞，長(zhǎng)徑<0.5cm；B：黏膜破損局限于食管黏膜皺襞，相互不融合，但長(zhǎng)徑>0.5cm；C：破損病灶在黏膜頂部有融合，但范圍小于食管環(huán)周的75%；D:破損融合，且范圍大于食管環(huán)周的75%。放射學(xué)檢查(1)食管吞鋇X線檢查：該檢查敏感性僅為30.3%，因此認(rèn)為該法敏感性較低，不宜作為常規(guī)診斷手段。(2)核素胃食管反流檢測(cè)：該方法目前尚未普及，且實(shí)施方法不一，其特異性和敏感性尚存在爭(zhēng)議，但可作為以后研究RE診斷方法的一個(gè)方向。24h食管pH測(cè)定此測(cè)定具有敏感性、特異性高的特點(diǎn)。無線pH監(jiān)測(cè)是通過內(nèi)鏡將Bravo膠囊固定于遠(yuǎn)端食管，監(jiān)測(cè)食管pH值的變化，是新近研發(fā)的成果。這種方法更加符合消化道生理，可能成為食管pH監(jiān)測(cè)的一個(gè)趨勢(shì)。食管膽汁反流監(jiān)測(cè)十二指腸內(nèi)容物主要為膽汁酸和胰蛋白酶，此方法對(duì)酸反流無法作出監(jiān)測(cè)，故與pH監(jiān)測(cè)同步進(jìn)行可以提高診斷水平。B超檢查屬于一種實(shí)時(shí)、直觀的圖像檢查手段，可了解食管的病理生理變化，對(duì)其發(fā)病機(jī)制的研究有一定價(jià)值。腔內(nèi)多點(diǎn)阻抗監(jiān)測(cè)不但可以了解食管傳遞時(shí)間，而且可以監(jiān)測(cè)食團(tuán)通過食管時(shí)的特點(diǎn)，有望成為臨床上廣泛應(yīng)用的診斷措施．特別是用于對(duì)治療后仍有癥狀者的病情評(píng)估。診斷有國外學(xué)者認(rèn)為只要有典型反流性食管炎的癥狀則可考慮診斷為RE，并可用質(zhì)子泵抵制劑(PPI)作試驗(yàn)性治療，如效果明顯則診斷成立。國內(nèi)學(xué)者也普遍認(rèn)為應(yīng)重視癥狀特別是典型癥狀在診斷RE中的作用，但RF中須與其他病因的食管炎、消化性潰瘍等病相鑒別，故RE的診斷還有賴于臨床表現(xiàn)和輔助檢查的綜合判斷。既往一直認(rèn)為內(nèi)鏡檢查和24h食管pH監(jiān)測(cè)是診斷RE的“金標(biāo)準(zhǔn)”，近年來隨著研究的不斷深入和新的檢查方法的不斷涌現(xiàn)使之受到挑戰(zhàn)，但仍被認(rèn)為是診斷RE的最佳檢查組合，而PPI試驗(yàn)性治療是診斷RE的重要手段。治療2005年美國胃腸病學(xué)會(huì)更新發(fā)表的GRED的診治指南和2007年中華醫(yī)學(xué)分會(huì)提出的GERD治療共識(shí)意見均提出了GERD的治療目標(biāo)：緩解癥狀，治愈食管炎，提高生活質(zhì)量，預(yù)防復(fù)發(fā)及并發(fā)癥。基于以上診治指南及相關(guān)研究，RE的治療主要有以下幾方面。基礎(chǔ)治療如抬高床頭、睡前3h不再進(jìn)食、避免高脂飲食、戒煙酒、減少進(jìn)食使LES壓降低的食物（巧克力、咖啡、濃茶等）。吸煙會(huì)顯著增加酸反流發(fā)生率，并降低唾液分泌功能，導(dǎo)致食管接觸酸時(shí)間增加和酸清除時(shí)間延長(zhǎng)，故戒煙也是RE的治療手段之一。但通過改變生活方式治療RE的療效仍需進(jìn)一步研究才能確定。藥物治療目前藥物治療RE仍是主要手段，主要藥物有：(l)制酸劑：如氫氧化鋁、氧化鎂、樂治胃、胃必治等；(2)黏膜保護(hù)劑：如硫糖鋁、膠體枸櫞酸鉍鹽等；(3)抑制胃酸分泌的藥物：H2受體拈抗劑和PPI類；(4)促胃腸動(dòng)力藥：如嗎丁啉、西沙必利、胃復(fù)安等；(5)中藥制劑：如半夏、厚樸湯。其中抑制胃酸分泌藥物在治療RE中效果最為顯著。劉德遠(yuǎn)等報(bào)道，可按以下方案選擇藥物：對(duì)反流癥狀較輕及輕度RE患者單一選用H2受體拮抗劑可有效緩解癥狀；對(duì)中、重度RE，PPI類藥物可滿意控制癥狀；對(duì)伴有動(dòng)力障礙的RE促胃腸動(dòng)力藥物可取得較好效果。劉萬平通過對(duì)56例RE患者進(jìn)行分組治療研究后指出．H2受體拮抗劑或PPI類與促胃腸動(dòng)力藥合用?？蛇_(dá)到協(xié)同作用，增加療效。隨著中醫(yī)藥治療RE研究的增多，不少學(xué)者指出中藥在改善癥狀、調(diào)節(jié)食管下段括約肌(LES)功能、抑制反流、促進(jìn)食管受損黏膜的修復(fù)等方面均有良好療效。內(nèi)鏡下治療內(nèi)鏡下治療是新近興起的治療技術(shù)，主要包括GERD防反流治療、賁門縫扎術(shù)、黏膜下注射藥物、射頻能量、熱損傷等方式。作為一種新的治療技術(shù)，內(nèi)鏡下治療具有創(chuàng)傷小、副作用少、恢復(fù)快等特點(diǎn)，但其長(zhǎng)期療效及并發(fā)癥有待進(jìn)一步研究證實(shí)。外科手術(shù)治療對(duì)于食管狹窄擴(kuò)張治療無效、返流癥狀嚴(yán)重且內(nèi)科治療3個(gè)月無效、不能治愈的食管潰瘍出血、中度以上異型增生等患者，宜選用外科手術(shù)治療，術(shù)式主要有外科抗反流術(shù)、腹腔鏡下胃底折疊術(shù)等。