西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院

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疾?。? 子宮內(nèi)膜癌
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什么是子宮內(nèi)膜癌子宮內(nèi)膜癌是發(fā)生于子宮內(nèi)膜的上皮性惡性腫瘤。好發(fā)于圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性。?主要臨床癥狀：?陰道流血：絕經(jīng)后陰道流血及月經(jīng)紊亂。?陰道異常排液。?疼痛：多為下腹隱痛不適。?晚期患者可有貧血、消瘦、發(fā)熱、惡病質(zhì)等全身衰竭表現(xiàn)。?檢查：?B超檢查：最常規(guī)的檢查方法。?分段診刮：確診子宮內(nèi)膜癌最常用、最有價(jià)值的方法。還可以起到止血的作用。?宮腔鏡檢查：直接觀察宮腔及宮頸管有無癌灶存在，癌灶部位、大小、病變范圍。?磁共振成像（MRI）：能較準(zhǔn)確估計(jì)腫瘤分期。?腫瘤標(biāo)志物CA125：檢測病情進(jìn)展和治療效果。?治療：?手術(shù)：子宮內(nèi)膜癌最主要的治療方法。?放療：是治療子宮內(nèi)膜癌有效的方法之一。?化療：化療很少單獨(dú)應(yīng)用于子宮內(nèi)膜癌的治療，多用于特殊類型的子宮內(nèi)膜癌，如漿液性、透明細(xì)胞癌等；或是復(fù)發(fā)病例；或是具有復(fù)發(fā)高危因素的手術(shù)后患者。?激素治療：對于癌前病變（不典型增生）或早期子宮內(nèi)膜樣腺樣腺癌患者中，符合保留生育功能的條件者，可以選擇孕激素治療，需謹(jǐn)記這類患者定期要行病理學(xué)檢查。?
子宮內(nèi)膜癌管理進(jìn)展——癌前病變管理近期，國際知名期刊《英國醫(yī)學(xué)雜志》（BMJ）發(fā)表了一篇最新綜述，系統(tǒng)闡述了子宮內(nèi)膜癌的管理進(jìn)展，重點(diǎn)介紹了高危人群、分子分型和現(xiàn)代治療策略，并分享子宮內(nèi)膜癌的流行病學(xué)、種族差異及癌前病變的管理。一、前言女性一生中患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)為3.1%，患者5年總生存率為81%?；颊咧形辉\斷年齡為64歲，幸運(yùn)的是，由于絕經(jīng)后出血等早期癥狀，該病通常局限于子宮內(nèi)時(shí)可以被發(fā)現(xiàn)。若為局限性疾病且經(jīng)手術(shù)切除，5年生存率可達(dá)95%；而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的5年生存率僅為18%。子宮內(nèi)膜癌的主要治療方式為手術(shù)、放療和藥物治療。近年來，藥物治療方面取得了顯著進(jìn)展，尤其是免疫療法對治療建議產(chǎn)生了重大影響，同時(shí)對腫瘤分子特征和靶向治療反應(yīng)的理解也使我們能夠?yàn)榛颊咛峁└鼮楹线m的治療方案。本文將回顧子宮內(nèi)膜癌的最新治療進(jìn)展，重點(diǎn)關(guān)注風(fēng)險(xiǎn)人群、分子分型和現(xiàn)代治療策略。二、流行病學(xué)現(xiàn)狀子宮內(nèi)膜癌是女性第4大常見癌癥（僅次于乳腺癌、肺癌和結(jié)直腸癌），也是女性第6大癌癥死因。在50歲以上且保留子宮的人群中，它是第二常見惡性腫瘤。盡管對子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素、分子亞型和治療選擇的了解取得了進(jìn)展，但其發(fā)病率在美國和全球范圍內(nèi)仍在上升。據(jù)估計(jì)，每年有超過40萬例病例發(fā)生，其中北美、歐洲、密克羅尼西亞/波利尼西亞和澳大利亞/新西蘭的發(fā)病率最高。日本、菲律賓、白俄羅斯、新加坡、哥斯達(dá)黎加和新西蘭等國家經(jīng)歷了快速的社會(huì)經(jīng)濟(jì)轉(zhuǎn)型，其子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率顯著上升。過去20年中，所有年齡段的發(fā)病率升高了多達(dá)20倍，該病在歐洲和北美比低收入國家更為突出。這些國家和全球趨勢的原因是多方面的，尚未完全了解。超過80%的子宮內(nèi)膜癌與雌激素受體陽性相關(guān)，與肥胖、不孕、晚絕經(jīng)、早初潮和絕經(jīng)后雌激素補(bǔ)充等雌激素相關(guān)危險(xiǎn)因素有關(guān)。生育率和生殖因素的變化，如妊娠減少和不孕，在某些經(jīng)歷了社會(huì)經(jīng)濟(jì)轉(zhuǎn)型的國家可能促成了子宮內(nèi)膜癌的快速增長。此外，肥胖在全球范圍內(nèi)增加，可能促成了這一趨勢。其他需要考慮的因素包括圍絕經(jīng)期激素使用的改變、糖尿病的增加、吸煙率的下降、避孕模式的變化以及子宮切除率的變化。三、種族和民族差異的影響在美國，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率和死亡率存在顯著的種族差異。與白人相比，非裔子宮內(nèi)膜癌的患病率和死亡率更高。盡管早期報(bào)告顯示非裔子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率較低，但子宮切除率的差異可能混淆了這一觀察結(jié)果。在對子宮切除率進(jìn)行校正后，大多數(shù)種族差異得以減弱，自二十一世紀(jì)初以來，非裔的總發(fā)病率一直較高。此外，自2005年以來，美國非裔患者中子宮癌死亡的人數(shù)已超過卵巢癌死亡人數(shù)。關(guān)于子宮內(nèi)膜癌結(jié)局種族差異的絕大多數(shù)研究數(shù)據(jù)來自美國，而來自非洲、加勒比和歐洲國家的數(shù)據(jù)資源有限。然而，來自英格蘭和威爾士的最新數(shù)據(jù)同樣顯示，與其他族裔相比，非裔的子宮癌患者死亡率更高。數(shù)據(jù)始終顯示，非裔患者子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)和死亡率更高。生存差異的原因是多方面的。非裔中高風(fēng)險(xiǎn)組織學(xué)亞型的比例較高，尤其是非子宮內(nèi)膜樣癌（包括漿液性癌和癌肉瘤）在非裔患者中更為常見。然而，無論分期或組織學(xué)亞型如何，非裔的5年相對生存率顯著較低，這提示生存差異可能與生物學(xué)和/或醫(yī)療相關(guān)因素有關(guān)。例如，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，非裔和白人子宮內(nèi)膜癌患者的微生物譜存在差異，非裔患者腫瘤中的微生物多樣性更高，且具有獨(dú)特的微生物譜。腫瘤分型研究人員將子宮內(nèi)膜癌分為四種不同的分子亞型：DNA聚合酶ε（POLE，超突變）、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI，高突變）、低拷貝數(shù)和高拷貝數(shù)。低拷貝數(shù)組通常描述為無特定分子譜（NSMP），而高拷貝數(shù)組通常根據(jù)p53蛋白的存在與否，被劃分為TP53異常。盡管腫瘤分型研究在分子數(shù)據(jù)方面非常豐富，但在種族定義和報(bào)告方面往往存在局限性。四、癌前病變的管理子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變（EIN）是子宮內(nèi)膜的癌前病變。EIN定義為伴有異型性的增生，取代了之前將增生分為四類（簡單或復(fù)雜、伴或不伴異型性）的分類系統(tǒng)。在這些類別中，子宮內(nèi)膜癌的并發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)差異很大，從簡單增生的1%到復(fù)雜增生伴異型性的43%。子宮內(nèi)膜樣癌的發(fā)展是從無異型性增生到伴異型性增生再到癌的逐步過程。認(rèn)為無對抗的雌激素信號(hào)在EIN的發(fā)生及其進(jìn)展為子宮內(nèi)膜樣癌的過程中起驅(qū)動(dòng)作用。1、手術(shù)手術(shù)是EIN的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，根據(jù)絕經(jīng)狀態(tài)考慮是否進(jìn)行雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)。這一建議主要基于GOG167前瞻性隊(duì)列研究。該研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前診斷非典型增生的女性中，有42.7%同時(shí)存在癌。然而，隨著肥胖流行的加劇，尤其是在年輕人中，以及更高的晚育率，對保留生育功能治療的選擇越來越關(guān)注。此外，隨著人口老齡化和合并癥的增加，更多患者可能無法接受手術(shù)，需要替代的非手術(shù)治療方案。最后，一些患者可能因各種原因不同意接受子宮切除術(shù)，更傾向于非手術(shù)治療。2、孕激素治療孕激素可誘導(dǎo)細(xì)胞分化，是治療EIN的活性激素干預(yù)手段。由于選擇非手術(shù)治療的患者相對較少，臨床管理指南中孕激素藥物的劑量和方案尚未標(biāo)準(zhǔn)化。關(guān)于EIN的非激素治療數(shù)據(jù)有時(shí)難以解讀，因?yàn)镋IN和1級(jí)子宮內(nèi)膜癌通常被一起納入分析，使得難以明確EIN患者的具體預(yù)期緩解率。一項(xiàng)回顧性人群隊(duì)列研究評估了50例45歲以下的EIN或1級(jí)子宮內(nèi)膜癌患者，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過6個(gè)月的孕激素治療后，58%的患者疾病持續(xù)存在，僅23%的患者在最后一次隨訪（中位23個(gè)月）時(shí)病情完全緩解。值得注意的是，在接受子宮切除術(shù)的患者中，絕大多數(shù)患有局限在子宮內(nèi)膜的低風(fēng)險(xiǎn)疾?。◤?fù)雜性非典型增生或1級(jí)子宮內(nèi)膜癌），這表明在不惡化腫瘤學(xué)結(jié)局的情況下，有可能通過藥物而非手術(shù)治療。這與更大規(guī)模的子宮內(nèi)膜癌患者人群的數(shù)據(jù)一致，顯示對于某些女性，早期、低級(jí)別子宮內(nèi)膜癌患者保留生育功能治療是安全有效的。一項(xiàng)針對孕激素治療EIN的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，86%的患者實(shí)現(xiàn)完全緩解，16%的緩解者最終復(fù)發(fā)。體重指數(shù)＜35的絕經(jīng)前EIN患者與接受孕激素治療的更高緩解率相關(guān)。在子宮內(nèi)膜癌患者中，體重指數(shù)＜25、維持治療和妊娠均與長期腫瘤學(xué)結(jié)局改善相關(guān)。EIN的非手術(shù)治療選擇包括孕激素治療，即左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育器、口服孕激素、肌內(nèi)注射或陰道用孕激素。醋酸甲羥孕酮是治療EIN的首選口服孕激素，劑量為80mgbid；之前關(guān)于更高劑量孕激素的研究未顯示益處?？诜屑に氐母弊饔冒w重增加、腹脹、惡心和靜脈血栓栓塞。由于這些副作用以及對每日服藥方案的依從性問題，含孕激素的宮內(nèi)節(jié)育器已成為EIN非手術(shù)治療的首選。在一項(xiàng)對超過300例非典型增生患者的研究中，宮內(nèi)節(jié)育器治療患者的緩解率（95%）高于口服孕激素治療患者（84%）。最近一項(xiàng)針對57例子宮內(nèi)膜癌和非典型增生患者的前瞻性2期研究顯示，宮內(nèi)節(jié)育器治療的緩解率達(dá)91%，5.5%的患者出現(xiàn)進(jìn)展?？傮w而言，9.5%的患者在初始緩解后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。因此，選擇保守治療的患者需要仔細(xì)監(jiān)測，通常每3~6個(gè)月進(jìn)行一次子宮內(nèi)膜活檢，持續(xù)一到兩年。對孕激素治療的緩解預(yù)計(jì)在開始治療后的6~12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，因此在3個(gè)月活檢時(shí)未見緩解并不罕見。在完成生育后，建議進(jìn)行手術(shù)，即完成子宮切除術(shù)，根據(jù)情況可選擇是否進(jìn)行雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)。3、新療法的探索由于孕激素治療的緩解率低于100%，需要探索新療法以改善這些病變的治療效果。二甲雙胍是一種潛在策略，它具有抗增殖作用，并能增強(qiáng)子宮內(nèi)膜對孕激素的敏感性。一項(xiàng)初步研究將EIN患者隨機(jī)分為二甲雙胍聯(lián)合醋酸甲羥孕酮組、醋酸甲羥孕酮單藥治療組。聯(lián)合治療組的緩解率更高（75%vs.25%），非緩解者更少（25%vs.50%）；然而，結(jié)果沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能是因?yàn)闃颖玖啃。▋H16例患者）。最近的體外和體內(nèi)證據(jù)顯示，二甲雙胍和孕激素聯(lián)合使用具有協(xié)同作用，添加二甲雙胍對子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的抑制作用大于單用二甲雙胍或孕激素。多項(xiàng)綜述表明，二甲雙胍可能有助于提高EIN對孕激素的緩解率，但數(shù)據(jù)并不一致。
BMJ綜述：子宮內(nèi)膜癌的最新進(jìn)展近年來，子宮內(nèi)膜癌（endometrialcancer）已成為全球范圍內(nèi)女性最常見的婦科惡性腫瘤之一，并且在某些地區(qū)其發(fā)病率和死亡率呈顯著上升趨勢。傳統(tǒng)上，子宮內(nèi)膜癌的治療方式主要包括手術(shù)、放療和化療。然而，伴隨對疾病分子機(jī)制理解的不斷深入，基于腫瘤分子分型的個(gè)體化治療逐漸興起，為患者帶來了新的希望。BritishMedicalJournal近日發(fā)表了名為Advancesinthemanagementofendometrialcancer的綜述，簡要介紹如下（文末掃碼可下載中英文對照版本）：一、流行病學(xué)與疾病負(fù)擔(dān)1、全球發(fā)病率與死亡率持續(xù)上升子宮內(nèi)膜癌是全球女性第四大常見癌癥，其發(fā)病率在一些發(fā)達(dá)國家和經(jīng)濟(jì)轉(zhuǎn)型迅速的地區(qū)快速攀升。在部分人群中，子宮內(nèi)膜癌導(dǎo)致的死亡已超過卵巢癌，成為最致命的婦科惡性腫瘤之一。2、高危因素主要高危因素包括肥胖、不良代謝狀態(tài)（如糖尿?。?、雌激素暴露（如絕經(jīng)后長期單一雌激素補(bǔ)充）及不良生活方式。隨著這些因素在社會(huì)人群中日益普遍，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病不斷增長。3、種族與社會(huì)經(jīng)濟(jì)差異研究顯示，子宮內(nèi)膜癌在某些種族群體（如非裔、部分亞裔/太平洋島裔）中發(fā)病率及死亡率顯著上升，腫瘤生物學(xué)差異、醫(yī)療資源可及性及早診篩查不足等均可能導(dǎo)致這些差異。減少診斷延誤、優(yōu)化治療方案對于提高整體預(yù)后具有重要意義。二、癌前病變（EIN）及預(yù)防管理1、EIN（子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變）過去常稱為“子宮內(nèi)膜增生伴異型增生”，是一種公認(rèn)的子宮內(nèi)膜癌癌前病變。EIN若未及時(shí)干預(yù)，約有40%以上風(fēng)險(xiǎn)會(huì)進(jìn)展或合并為子宮內(nèi)膜癌。2、標(biāo)準(zhǔn)治療：手術(shù)切除對確診為EIN且無保留生育要求的患者而言，最安全徹底的方式是行子宮全切除術(shù)，有時(shí)根據(jù)情況需同時(shí)切除雙側(cè)卵巢輸卵管。手術(shù)可有效預(yù)防進(jìn)一步惡變或發(fā)現(xiàn)早期癌灶。3、保留生育功能的藥物治療對年輕或有生育需求及不宜手術(shù)的患者，可考慮采用高劑量孕激素（如口服或?qū)m內(nèi)節(jié)育器釋放孕激素）的方式進(jìn)行保守治療，并需定期進(jìn)行子宮內(nèi)膜活檢復(fù)查。部分研究顯示，與口服藥物相比，宮內(nèi)放置左炔諾孕酮系統(tǒng)（LNG-IUD）可獲得較高緩解率，且全身副作用更少。4、生活方式及預(yù)防肥胖與超重常導(dǎo)致更高的循環(huán)雌激素水平，是子宮內(nèi)膜癌及其癌前病變的重要危險(xiǎn)因素。通過體重管理、控制血糖血脂和合理使用激素，有望降低EIN的發(fā)生并延緩其進(jìn)展。三、分子分型與精準(zhǔn)診斷1、四大分子亞型基于基因組學(xué)和分子特征，目前普遍認(rèn)可子宮內(nèi)膜癌可分為以下四大類型：①POLE超突變型（Polε突變）：具有極高的突變負(fù)荷，往往預(yù)后較好。②MSI-H/MMRd型（高微衛(wèi)星不穩(wěn)定或錯(cuò)配修復(fù)缺陷）：對免疫治療（PD?1/PD?L1抑制劑）常有良好響應(yīng)。③NSMP型（無特異分子譜）：占比最高，病程和預(yù)后差異較大，需要結(jié)合其他風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)進(jìn)一步評估。④p53突變/拷貝數(shù)高型：惡性程度較高，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大，往往需更強(qiáng)化的綜合治療。2、臨床意義分子分型有助于指導(dǎo)輔助治療策略，例如POLE突變型患者往往無需強(qiáng)化化療，MSI-H/MMRd型?？蓮拿庖咧委熤酗@著獲益，而p53突變型更適合化療或聯(lián)合治療方案。精準(zhǔn)分型為個(gè)體化醫(yī)療奠定了基礎(chǔ)。四、綜合治療策略的新進(jìn)展1、手術(shù)早期手術(shù)對于早期子宮內(nèi)膜癌，微創(chuàng)手術(shù)（腹腔鏡或機(jī)器人）是首選，不僅能實(shí)現(xiàn)有效切除，也能減少術(shù)后并發(fā)癥并加快患者恢復(fù)。手術(shù)范圍晚期或復(fù)發(fā)病例中，需根據(jù)病灶分布做個(gè)體化決策，包括是否行盆腔淋巴結(jié)或腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃、是否切除其他累及臟器等。2、放射治療術(shù)后放療分層通過整合傳統(tǒng)病理和分子分型，可更準(zhǔn)確地判斷是否需追加放療，以及選擇外照射、腔內(nèi)近距離放療或二者結(jié)合來減少局部復(fù)發(fā)。精準(zhǔn)放射術(shù)后如發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)病變或復(fù)發(fā)病灶，基于圖像引導(dǎo)及強(qiáng)度調(diào)控的放療（IMRT）可精準(zhǔn)覆蓋腫瘤區(qū)域并降低周圍正常組織損傷。3、化療一線方案卡鉑+紫杉醇仍是復(fù)發(fā)/進(jìn)展期子宮內(nèi)膜癌的一線化療基石，適用于絕大部分有指征的患者。二線或后續(xù)方案包括多柔比星或紫杉醇單藥、口服氟尿嘧啶等，但療效有限，更多研究正探索將化療與新型藥物聯(lián)合以提高緩解率。4、免疫治療單藥治療PD?1/PD?L1抑制劑（如Pembrolizumab、Dostarlimab）在MSI-H/MMRd患者中療效顯著，臨床研究顯示高緩解率并延長生存期。聯(lián)合用藥對于錯(cuò)配修復(fù)功能正常（pMMR）或病情進(jìn)展患者，PD?1/PD?L1抑制劑聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑（如Lenvatinib）或與化療同步使用，已成為新的臨床標(biāo)準(zhǔn)之一。一線免疫+化療的成功，為部分高級(jí)別或晚期患者帶來了明顯的預(yù)后改善。5、分子靶向與內(nèi)分泌治療內(nèi)分泌治療對于ER/PR陽性、低級(jí)別子宮內(nèi)膜癌，孕激素、芳香化酶抑制劑或序貫性雌激素受體調(diào)控劑均可視病情選用，療效與安全性兼具。mTOR/CDK4/6抑制劑聯(lián)合通過抑制PI3K/AKT/mTOR通路或細(xì)胞周期調(diào)控，與內(nèi)分泌治療聯(lián)合使用可進(jìn)一步提升療效，并延緩耐藥的發(fā)生。其他創(chuàng)新療法抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗）在部分亞型中有一定活性；PARP抑制劑及其他新靶點(diǎn)藥物也在積極探索中，尤其是與免疫治療或化療聯(lián)合，為高復(fù)發(fā)或治療抵抗病例開辟更多希望。五、結(jié)語與展望1、多學(xué)科協(xié)作子宮內(nèi)膜癌的診治日益依賴多學(xué)科團(tuán)隊(duì)，包括婦科腫瘤科、放療科、病理與分子診斷、腫瘤內(nèi)科及營養(yǎng)管理等，形成“個(gè)體化精準(zhǔn)診療”的綜合模式。2、個(gè)體化治療時(shí)代分子分型與基因組學(xué)檢測的成熟，使得臨床醫(yī)生能對腫瘤分子特征“按方抓藥”，顯著提升療效并減少不必要的毒副作用。3、健康管理與預(yù)防癌前病變（EIN）的早期識(shí)別和干預(yù)，對阻斷子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生或延緩進(jìn)展具有關(guān)鍵價(jià)值。此外，推動(dòng)體重管理、合理激素使用及改善代謝健康，均可在源頭上降低子宮內(nèi)膜癌及其癌前病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。4、臨床試驗(yàn)和新藥研發(fā)未來，多種聯(lián)合治療（如免疫+靶向+化療或免疫+內(nèi)分泌+新型小分子抑制劑）將進(jìn)一步刷新治療格局，臨床試驗(yàn)也將不斷推進(jìn)子宮內(nèi)膜癌診治向更高水平邁進(jìn)。掃碼閱讀全文張翔醫(yī)生團(tuán)隊(duì)將持續(xù)為大家提供優(yōu)質(zhì)高效的醫(yī)療，盡可能的為大家提供幫助，幫您解決相應(yīng)問題，感謝各位患友的關(guān)注！