子宮內(nèi)膜癌

近期，國際知名期刊《英國醫(yī)學(xué)雜志》（BMJ）發(fā)表了一篇最新綜述，系統(tǒng)闡述了子宮內(nèi)膜癌的管理進(jìn)展，重點(diǎn)介紹了高危人群、分子分型和現(xiàn)代治療策略，并分享子宮內(nèi)膜癌的流行病學(xué)、種族差異及癌前病變的管理。一、前言女性一生中患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險為3.1%，患者5年總生存率為81%。患者中位診斷年齡為64歲，幸運(yùn)的是，由于絕經(jīng)后出血等早期癥狀，該病通常局限于子宮內(nèi)時可以被發(fā)現(xiàn)。若為局限性疾病且經(jīng)手術(shù)切除，5年生存率可達(dá)95%；而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的5年生存率僅為18%。子宮內(nèi)膜癌的主要治療方式為手術(shù)、放療和藥物治療。近年來，藥物治療方面取得了顯著進(jìn)展，尤其是免疫療法對治療建議產(chǎn)生了重大影響，同時對腫瘤分子特征和靶向治療反應(yīng)的理解也使我們能夠?yàn)榛颊咛峁└鼮楹线m的治療方案。本文將回顧子宮內(nèi)膜癌的最新治療進(jìn)展，重點(diǎn)關(guān)注風(fēng)險人群、分子分型和現(xiàn)代治療策略。二、流行病學(xué)現(xiàn)狀子宮內(nèi)膜癌是女性第4大常見癌癥（僅次于乳腺癌、肺癌和結(jié)直腸癌），也是女性第6大癌癥死因。在50歲以上且保留子宮的人群中，它是第二常見惡性腫瘤。盡管對子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病機(jī)制、危險因素、分子亞型和治療選擇的了解取得了進(jìn)展，但其發(fā)病率在美國和全球范圍內(nèi)仍在上升。據(jù)估計，每年有超過40萬例病例發(fā)生，其中北美、歐洲、密克羅尼西亞/波利尼西亞和澳大利亞/新西蘭的發(fā)病率最高。日本、菲律賓、白俄羅斯、新加坡、哥斯達(dá)黎加和新西蘭等國家經(jīng)歷了快速的社會經(jīng)濟(jì)轉(zhuǎn)型，其子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率顯著上升。過去20年中，所有年齡段的發(fā)病率升高了多達(dá)20倍，該病在歐洲和北美比低收入國家更為突出。這些國家和全球趨勢的原因是多方面的，尚未完全了解。超過80%的子宮內(nèi)膜癌與雌激素受體陽性相關(guān)，與肥胖、不孕、晚絕經(jīng)、早初潮和絕經(jīng)后雌激素補(bǔ)充等雌激素相關(guān)危險因素有關(guān)。生育率和生殖因素的變化，如妊娠減少和不孕，在某些經(jīng)歷了社會經(jīng)濟(jì)轉(zhuǎn)型的國家可能促成了子宮內(nèi)膜癌的快速增長。此外，肥胖在全球范圍內(nèi)增加，可能促成了這一趨勢。其他需要考慮的因素包括圍絕經(jīng)期激素使用的改變、糖尿病的增加、吸煙率的下降、避孕模式的變化以及子宮切除率的變化。三、種族和民族差異的影響在美國，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率和死亡率存在顯著的種族差異。與白人相比，非裔子宮內(nèi)膜癌的患病率和死亡率更高。盡管早期報告顯示非裔子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率較低，但子宮切除率的差異可能混淆了這一觀察結(jié)果。在對子宮切除率進(jìn)行校正后，大多數(shù)種族差異得以減弱，自二十一世紀(jì)初以來，非裔的總發(fā)病率一直較高。此外，自2005年以來，美國非裔患者中子宮癌死亡的人數(shù)已超過卵巢癌死亡人數(shù)。關(guān)于子宮內(nèi)膜癌結(jié)局種族差異的絕大多數(shù)研究數(shù)據(jù)來自美國，而來自非洲、加勒比和歐洲國家的數(shù)據(jù)資源有限。然而，來自英格蘭和威爾士的最新數(shù)據(jù)同樣顯示，與其他族裔相比，非裔的子宮癌患者死亡率更高。數(shù)據(jù)始終顯示，非裔患者子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)和死亡率更高。生存差異的原因是多方面的。非裔中高風(fēng)險組織學(xué)亞型的比例較高，尤其是非子宮內(nèi)膜樣癌（包括漿液性癌和癌肉瘤）在非裔患者中更為常見。然而，無論分期或組織學(xué)亞型如何，非裔的5年相對生存率顯著較低，這提示生存差異可能與生物學(xué)和/或醫(yī)療相關(guān)因素有關(guān)。例如，一項研究發(fā)現(xiàn)，非裔和白人子宮內(nèi)膜癌患者的微生物譜存在差異，非裔患者腫瘤中的微生物多樣性更高，且具有獨(dú)特的微生物譜。腫瘤分型研究人員將子宮內(nèi)膜癌分為四種不同的分子亞型：DNA聚合酶ε（POLE，超突變）、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI，高突變）、低拷貝數(shù)和高拷貝數(shù)。低拷貝數(shù)組通常描述為無特定分子譜（NSMP），而高拷貝數(shù)組通常根據(jù)p53蛋白的存在與否，被劃分為TP53異常。盡管腫瘤分型研究在分子數(shù)據(jù)方面非常豐富，但在種族定義和報告方面往往存在局限性。四、癌前病變的管理子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變（EIN）是子宮內(nèi)膜的癌前病變。EIN定義為伴有異型性的增生，取代了之前將增生分為四類（簡單或復(fù)雜、伴或不伴異型性）的分類系統(tǒng)。在這些類別中，子宮內(nèi)膜癌的并發(fā)風(fēng)險和進(jìn)展風(fēng)險差異很大，從簡單增生的1%到復(fù)雜增生伴異型性的43%。子宮內(nèi)膜樣癌的發(fā)展是從無異型性增生到伴異型性增生再到癌的逐步過程。認(rèn)為無對抗的雌激素信號在EIN的發(fā)生及其進(jìn)展為子宮內(nèi)膜樣癌的過程中起驅(qū)動作用。1、手術(shù)手術(shù)是EIN的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，根據(jù)絕經(jīng)狀態(tài)考慮是否進(jìn)行雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)。這一建議主要基于GOG167前瞻性隊列研究。該研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前診斷非典型增生的女性中，有42.7%同時存在癌。然而，隨著肥胖流行的加劇，尤其是在年輕人中，以及更高的晚育率，對保留生育功能治療的選擇越來越關(guān)注。此外，隨著人口老齡化和合并癥的增加，更多患者可能無法接受手術(shù)，需要替代的非手術(shù)治療方案。最后，一些患者可能因各種原因不同意接受子宮切除術(shù)，更傾向于非手術(shù)治療。2、孕激素治療孕激素可誘導(dǎo)細(xì)胞分化，是治療EIN的活性激素干預(yù)手段。由于選擇非手術(shù)治療的患者相對較少，臨床管理指南中孕激素藥物的劑量和方案尚未標(biāo)準(zhǔn)化。關(guān)于EIN的非激素治療數(shù)據(jù)有時難以解讀，因?yàn)镋IN和1級子宮內(nèi)膜癌通常被一起納入分析，使得難以明確EIN患者的具體預(yù)期緩解率。一項回顧性人群隊列研究評估了50例45歲以下的EIN或1級子宮內(nèi)膜癌患者，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過6個月的孕激素治療后，58%的患者疾病持續(xù)存在，僅23%的患者在最后一次隨訪（中位23個月）時病情完全緩解。值得注意的是，在接受子宮切除術(shù)的患者中，絕大多數(shù)患有局限在子宮內(nèi)膜的低風(fēng)險疾病（復(fù)雜性非典型增生或1級子宮內(nèi)膜癌），這表明在不惡化腫瘤學(xué)結(jié)局的情況下，有可能通過藥物而非手術(shù)治療。這與更大規(guī)模的子宮內(nèi)膜癌患者人群的數(shù)據(jù)一致，顯示對于某些女性，早期、低級別子宮內(nèi)膜癌患者保留生育功能治療是安全有效的。一項針對孕激素治療EIN的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，86%的患者實(shí)現(xiàn)完全緩解，16%的緩解者最終復(fù)發(fā)。體重指數(shù)＜35的絕經(jīng)前EIN患者與接受孕激素治療的更高緩解率相關(guān)。在子宮內(nèi)膜癌患者中，體重指數(shù)＜25、維持治療和妊娠均與長期腫瘤學(xué)結(jié)局改善相關(guān)。EIN的非手術(shù)治療選擇包括孕激素治療，即左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育器、口服孕激素、肌內(nèi)注射或陰道用孕激素。醋酸甲羥孕酮是治療EIN的首選口服孕激素，劑量為80mgbid；之前關(guān)于更高劑量孕激素的研究未顯示益處。口服孕激素的副作用包括體重增加、腹脹、惡心和靜脈血栓栓塞。由于這些副作用以及對每日服藥方案的依從性問題，含孕激素的宮內(nèi)節(jié)育器已成為EIN非手術(shù)治療的首選。在一項對超過300例非典型增生患者的研究中，宮內(nèi)節(jié)育器治療患者的緩解率（95%）高于口服孕激素治療患者（84%）。最近一項針對57例子宮內(nèi)膜癌和非典型增生患者的前瞻性2期研究顯示，宮內(nèi)節(jié)育器治療的緩解率達(dá)91%，5.5%的患者出現(xiàn)進(jìn)展?？傮w而言，9.5%的患者在初始緩解后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。因此，選擇保守治療的患者需要仔細(xì)監(jiān)測，通常每3~6個月進(jìn)行一次子宮內(nèi)膜活檢，持續(xù)一到兩年。對孕激素治療的緩解預(yù)計在開始治療后的6~12個月內(nèi)出現(xiàn)，因此在3個月活檢時未見緩解并不罕見。在完成生育后，建議進(jìn)行手術(shù)，即完成子宮切除術(shù)，根據(jù)情況可選擇是否進(jìn)行雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)。3、新療法的探索由于孕激素治療的緩解率低于100%，需要探索新療法以改善這些病變的治療效果。二甲雙胍是一種潛在策略，它具有抗增殖作用，并能增強(qiáng)子宮內(nèi)膜對孕激素的敏感性。一項初步研究將EIN患者隨機(jī)分為二甲雙胍聯(lián)合醋酸甲羥孕酮組、醋酸甲羥孕酮單藥治療組。聯(lián)合治療組的緩解率更高（75%vs.25%），非緩解者更少（25%vs.50%）；然而，結(jié)果沒有統(tǒng)計學(xué)差異，可能是因?yàn)闃颖玖啃。▋H16例患者）。最近的體外和體內(nèi)證據(jù)顯示，二甲雙胍和孕激素聯(lián)合使用具有協(xié)同作用，添加二甲雙胍對子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的抑制作用大于單用二甲雙胍或孕激素。多項綜述表明，二甲雙胍可能有助于提高EIN對孕激素的緩解率，但數(shù)據(jù)并不一致。

近年來，子宮內(nèi)膜癌（endometrialcancer）已成為全球范圍內(nèi)女性最常見的婦科惡性腫瘤之一，并且在某些地區(qū)其發(fā)病率和死亡率呈顯著上升趨勢。傳統(tǒng)上，子宮內(nèi)膜癌的治療方式主要包括手術(shù)、放療和化療。然而，伴隨對疾病分子機(jī)制理解的不斷深入，基于腫瘤分子分型的個體化治療逐漸興起，為患者帶來了新的希望。BritishMedicalJournal近日發(fā)表了名為Advancesinthemanagementofendometrialcancer的綜述，簡要介紹如下（文末掃碼可下載中英文對照版本）：一、流行病學(xué)與疾病負(fù)擔(dān)1、全球發(fā)病率與死亡率持續(xù)上升子宮內(nèi)膜癌是全球女性第四大常見癌癥，其發(fā)病率在一些發(fā)達(dá)國家和經(jīng)濟(jì)轉(zhuǎn)型迅速的地區(qū)快速攀升。在部分人群中，子宮內(nèi)膜癌導(dǎo)致的死亡已超過卵巢癌，成為最致命的婦科惡性腫瘤之一。2、高危因素主要高危因素包括肥胖、不良代謝狀態(tài)（如糖尿病）、雌激素暴露（如絕經(jīng)后長期單一雌激素補(bǔ)充）及不良生活方式。隨著這些因素在社會人群中日益普遍，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病不斷增長。3、種族與社會經(jīng)濟(jì)差異研究顯示，子宮內(nèi)膜癌在某些種族群體（如非裔、部分亞裔/太平洋島裔）中發(fā)病率及死亡率顯著上升，腫瘤生物學(xué)差異、醫(yī)療資源可及性及早診篩查不足等均可能導(dǎo)致這些差異。減少診斷延誤、優(yōu)化治療方案對于提高整體預(yù)后具有重要意義。二、癌前病變（EIN）及預(yù)防管理1、EIN（子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變）過去常稱為“子宮內(nèi)膜增生伴異型增生”，是一種公認(rèn)的子宮內(nèi)膜癌癌前病變。EIN若未及時干預(yù)，約有40%以上風(fēng)險會進(jìn)展或合并為子宮內(nèi)膜癌。2、標(biāo)準(zhǔn)治療：手術(shù)切除對確診為EIN且無保留生育要求的患者而言，最安全徹底的方式是行子宮全切除術(shù)，有時根據(jù)情況需同時切除雙側(cè)卵巢輸卵管。手術(shù)可有效預(yù)防進(jìn)一步惡變或發(fā)現(xiàn)早期癌灶。3、保留生育功能的藥物治療對年輕或有生育需求及不宜手術(shù)的患者，可考慮采用高劑量孕激素（如口服或?qū)m內(nèi)節(jié)育器釋放孕激素）的方式進(jìn)行保守治療，并需定期進(jìn)行子宮內(nèi)膜活檢復(fù)查。部分研究顯示，與口服藥物相比，宮內(nèi)放置左炔諾孕酮系統(tǒng)（LNG-IUD）可獲得較高緩解率，且全身副作用更少。4、生活方式及預(yù)防肥胖與超重常導(dǎo)致更高的循環(huán)雌激素水平，是子宮內(nèi)膜癌及其癌前病變的重要危險因素。通過體重管理、控制血糖血脂和合理使用激素，有望降低EIN的發(fā)生并延緩其進(jìn)展。三、分子分型與精準(zhǔn)診斷1、四大分子亞型基于基因組學(xué)和分子特征，目前普遍認(rèn)可子宮內(nèi)膜癌可分為以下四大類型：①POLE超突變型（Polε突變）：具有極高的突變負(fù)荷，往往預(yù)后較好。②MSI-H/MMRd型（高微衛(wèi)星不穩(wěn)定或錯配修復(fù)缺陷）：對免疫治療（PD?1/PD?L1抑制劑）常有良好響應(yīng)。③NSMP型（無特異分子譜）：占比最高，病程和預(yù)后差異較大，需要結(jié)合其他風(fēng)險指標(biāo)進(jìn)一步評估。④p53突變/拷貝數(shù)高型：惡性程度較高，復(fù)發(fā)風(fēng)險大，往往需更強(qiáng)化的綜合治療。2、臨床意義分子分型有助于指導(dǎo)輔助治療策略，例如POLE突變型患者往往無需強(qiáng)化化療，MSI-H/MMRd型?？蓮拿庖咧委熤酗@著獲益，而p53突變型更適合化療或聯(lián)合治療方案。精準(zhǔn)分型為個體化醫(yī)療奠定了基礎(chǔ)。四、綜合治療策略的新進(jìn)展1、手術(shù)早期手術(shù)對于早期子宮內(nèi)膜癌，微創(chuàng)手術(shù)（腹腔鏡或機(jī)器人）是首選，不僅能實(shí)現(xiàn)有效切除，也能減少術(shù)后并發(fā)癥并加快患者恢復(fù)。手術(shù)范圍晚期或復(fù)發(fā)病例中，需根據(jù)病灶分布做個體化決策，包括是否行盆腔淋巴結(jié)或腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃、是否切除其他累及臟器等。2、放射治療術(shù)后放療分層通過整合傳統(tǒng)病理和分子分型，可更準(zhǔn)確地判斷是否需追加放療，以及選擇外照射、腔內(nèi)近距離放療或二者結(jié)合來減少局部復(fù)發(fā)。精準(zhǔn)放射術(shù)后如發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險病變或復(fù)發(fā)病灶，基于圖像引導(dǎo)及強(qiáng)度調(diào)控的放療（IMRT）可精準(zhǔn)覆蓋腫瘤區(qū)域并降低周圍正常組織損傷。3、化療一線方案卡鉑+紫杉醇仍是復(fù)發(fā)/進(jìn)展期子宮內(nèi)膜癌的一線化療基石，適用于絕大部分有指征的患者。二線或后續(xù)方案包括多柔比星或紫杉醇單藥、口服氟尿嘧啶等，但療效有限，更多研究正探索將化療與新型藥物聯(lián)合以提高緩解率。4、免疫治療單藥治療PD?1/PD?L1抑制劑（如Pembrolizumab、Dostarlimab）在MSI-H/MMRd患者中療效顯著，臨床研究顯示高緩解率并延長生存期。聯(lián)合用藥對于錯配修復(fù)功能正常（pMMR）或病情進(jìn)展患者，PD?1/PD?L1抑制劑聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑（如Lenvatinib）或與化療同步使用，已成為新的臨床標(biāo)準(zhǔn)之一。一線免疫+化療的成功，為部分高級別或晚期患者帶來了明顯的預(yù)后改善。5、分子靶向與內(nèi)分泌治療內(nèi)分泌治療對于ER/PR陽性、低級別子宮內(nèi)膜癌，孕激素、芳香化酶抑制劑或序貫性雌激素受體調(diào)控劑均可視病情選用，療效與安全性兼具。mTOR/CDK4/6抑制劑聯(lián)合通過抑制PI3K/AKT/mTOR通路或細(xì)胞周期調(diào)控，與內(nèi)分泌治療聯(lián)合使用可進(jìn)一步提升療效，并延緩耐藥的發(fā)生。其他創(chuàng)新療法抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗）在部分亞型中有一定活性；PARP抑制劑及其他新靶點(diǎn)藥物也在積極探索中，尤其是與免疫治療或化療聯(lián)合，為高復(fù)發(fā)或治療抵抗病例開辟更多希望。五、結(jié)語與展望1、多學(xué)科協(xié)作子宮內(nèi)膜癌的診治日益依賴多學(xué)科團(tuán)隊，包括婦科腫瘤科、放療科、病理與分子診斷、腫瘤內(nèi)科及營養(yǎng)管理等，形成“個體化精準(zhǔn)診療”的綜合模式。2、個體化治療時代分子分型與基因組學(xué)檢測的成熟，使得臨床醫(yī)生能對腫瘤分子特征“按方抓藥”，顯著提升療效并減少不必要的毒副作用。3、健康管理與預(yù)防癌前病變（EIN）的早期識別和干預(yù)，對阻斷子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生或延緩進(jìn)展具有關(guān)鍵價值。此外，推動體重管理、合理激素使用及改善代謝健康，均可在源頭上降低子宮內(nèi)膜癌及其癌前病變的發(fā)生風(fēng)險。4、臨床試驗(yàn)和新藥研發(fā)未來，多種聯(lián)合治療（如免疫+靶向+化療或免疫+內(nèi)分泌+新型小分子抑制劑）將進(jìn)一步刷新治療格局，臨床試驗(yàn)也將不斷推進(jìn)子宮內(nèi)膜癌診治向更高水平邁進(jìn)。掃碼閱讀全文張翔醫(yī)生團(tuán)隊將持續(xù)為大家提供優(yōu)質(zhì)高效的醫(yī)療，盡可能的為大家提供幫助，幫您解決相應(yīng)問題，感謝各位患友的關(guān)注！

這個話題是蛇年我一直想談的話題，又因?yàn)楹椭改嫌胁煌目捶ǘ艞?；然，又因?yàn)榭吹接谢颊吣弥鴇eepseek查治療方案與醫(yī)生溝通的新聞，讓我再次想談這個話題子宮內(nèi)膜癌因?yàn)樗缙诰蜁邪Y狀，而且病灶被厚厚的子宮肌層所包裹，因此大多數(shù)的子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后很好。但它又是一個特殊的婦科惡性腫瘤，對于它的治療方案來說，手術(shù)的地位是很高的，即使是晚期患者，手術(shù)的必要性仍然存在意義在我的工作記憶中，那個年代沒有腹腔鏡，所有的手術(shù)都是開腹手術(shù)；也沒有談四級手術(shù)占比、腔鏡手術(shù)占比。那個時候很少會看到子宮內(nèi)膜癌患者手術(shù)后短時間內(nèi)發(fā)生陰道殘端的復(fù)發(fā)然而現(xiàn)在，即使在這幾年來找我就診的新患者越來越少的情況下（一方面是因?yàn)槲液歪t(yī)院打官司的原因，另一方面可能是因?yàn)獒t(yī)院最近設(shè)了高級專家門診，這樣的病人更多的會去花更多的掛號費(fèi)去找高級專家），我仍然會看到找我咨詢或就診的早期子宮內(nèi)膜癌腔鏡治療后復(fù)發(fā)的患者，這些患者是讓我感到痛心的，因?yàn)楹罄m(xù)未得到及時準(zhǔn)確治療又會出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移等問題，治療花費(fèi)很多、很棘手、患者的身體和心理都受到嚴(yán)重的傷害我反思這些患者的病情和指南的情況：對于早期子宮內(nèi)膜癌的手術(shù)治療，指南推薦腔鏡手術(shù)。那么選擇腔鏡手術(shù)就應(yīng)該沒有錯。那為什么患者會出現(xiàn)這樣嚴(yán)重的腔鏡后復(fù)發(fā)呢？是因?yàn)榛颊叩幕蚍中皖愋捅容^嚴(yán)重嗎？也就是醫(yī)生們最常說的那句：患者的基因決定了患者的治療效果。是這樣的嗎？這個可能性不能說沒有，有些基因類型很糟糕的患者、病理類型很不好的患者，確實(shí)是治療效果很差。但，我今天門診時看著那位復(fù)發(fā)的患者W，聽著她說的開心的話：我要努力到5年了[可愛]確實(shí)為她開心。她是在上海某知名大醫(yī)院做的腔鏡手術(shù)，標(biāo)準(zhǔn)的指南書式的治療方法，術(shù)后診斷為早期，不需要補(bǔ)充手術(shù)。但術(shù)后2年發(fā)生了陰道殘端的復(fù)發(fā)。她就診到我這里，本著對子宮內(nèi)膜癌的手術(shù)重要性，我立刻給她安排了手術(shù)切除了復(fù)發(fā)灶，然后進(jìn)行了基因檢測。檢測結(jié)果很不好，幾個高危基因突變。這似乎也能解釋了為什么早期子宮內(nèi)膜癌陰道殘端復(fù)發(fā)了。我和她家屬溝通告知了預(yù)后差，建議結(jié)合基因檢測結(jié)果、根據(jù)指南推薦，給予聯(lián)合化療+免疫+靶向治療。因?yàn)槌岁幍罋埗说妮^大病灶外，陰道里散布著小病灶，手術(shù)切除了全陰道，放療科醫(yī)生不建議做放療（淋巴結(jié)是沒有轉(zhuǎn)移的）。不知道是因?yàn)榻?jīng)濟(jì)原因還是其它原因，患者拒絕了靶向和免疫治療。這樣及時的手術(shù)+化療后就沒有其它治療了。我戰(zhàn)戰(zhàn)兢兢的擔(dān)心她的復(fù)發(fā)，卻是快3年了，病人沒有出現(xiàn)復(fù)發(fā)。這是不是可以反推：手術(shù)是她沒有再復(fù)發(fā)的最重要的原因，那么她的復(fù)發(fā)也就可能與前一次的手術(shù)有關(guān)呢？！前一次的手術(shù)和過去的時代不同的就是手術(shù)的途徑不同，一個是開腹，一個是腔鏡。那么問題就又來了：這會不會手術(shù)不是主任親自做的造成的呢？！另外一個病人，她是請了上海專家去她當(dāng)?shù)蒯t(yī)院手術(shù)的，手術(shù)后也是出現(xiàn)了陰道殘端的復(fù)發(fā)。因?yàn)樾湃吻按问中g(shù)，她就診時我們按指南給予放療，也因?yàn)榛虻耐蛔?，病情一直進(jìn)展，出現(xiàn)了肝轉(zhuǎn)移……我覺得一直是在追著腫瘤治療卻效果甚微，也因?yàn)榉暖熀?、基因突變、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等等原因開始不敢建議手術(shù)，而在病情無法控制的情況下和患者家溝通后我們給患者再次做了陰道殘端的手術(shù)切除，術(shù)后繼續(xù)配合靶向+免疫治療，肝肺部位的病灶也得到了有效的控制同樣的情況發(fā)生，明確的是能外出開飛刀的專家手術(shù)仍然出現(xiàn)腔鏡微創(chuàng)手術(shù)后的殘端病灶出現(xiàn)。二月份一個70歲的老年患者又是一個專家級醫(yī)生做了腔鏡手術(shù)，一個月不到也發(fā)生了殘端周圍病灶；而現(xiàn)在仍然有一例老年患者外院腔鏡后陰道殘端復(fù)發(fā)做了放療，局部病灶沒有了、肝轉(zhuǎn)移病灶卻無法有效控制的患者很是頭疼……這就讓我越來越抵觸子宮內(nèi)膜癌的微創(chuàng)治療。沒有話語權(quán)的我還是提醒一下大家，對于子宮內(nèi)膜癌真的有必要去做腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)嗎？！雖然開腹手術(shù)刀口大一些，但復(fù)發(fā)率低了、手術(shù)費(fèi)也少了、不復(fù)發(fā)的話后續(xù)治療費(fèi)用也少啊，難道病人真的很需要把一個切口分成幾個小切口而冒這么大的風(fēng)險問題嗎？腔鏡微創(chuàng)手術(shù)是真的有利于患者嗎？另外就是如何去規(guī)范和評估醫(yī)生的腔鏡技術(shù)，如何減少腔鏡手術(shù)后的局部病灶的復(fù)發(fā)，這很重要。也請制定中國治療方案的權(quán)威人士去慎重制定出中國特色的治療方案吧

侖伐替尼（Lenvatinib）+帕博利珠單抗（Pembrolizumab）是復(fù)發(fā)二線內(nèi)膜癌（pMMR）的標(biāo)準(zhǔn)方案，通常靶向+免疫比化療副作用溫和，這個組合能否向前推進(jìn)到晚期、一線復(fù)發(fā)的內(nèi)膜癌，取代化療？一、研究背景近年來，基于抗PD-1單克隆抗體和化療的聯(lián)合治療方案在晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌中取得了一些療效。然而，關(guān)于一線治療中是否能采用無化療的新型治療方案仍需進(jìn)一步研究。本研究（ENGOT-en9/LEAP-001）是一個多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的III期臨床試驗(yàn)，旨在評估聯(lián)合使用多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑侖伐替尼（Lenvatinib）與抗PD-1單抗帕博利珠單抗（Pembrolizumab）與化療（紫杉醇加卡鉑）作為晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌一線治療的效果。二、研究設(shè)計多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、非劣效的III期臨床試驗(yàn)非劣效設(shè)計：是指研究方案在療效上非劣于對照方案，試驗(yàn)會設(shè)定一個邊界，比對照方案療效下降不低于邊界，則認(rèn)為非劣。非劣獲益不體現(xiàn)在療效方面，而是體現(xiàn)在副作用更少、耐受性更好、更容易使用、價格更低等其他方面?？偨Y(jié)來說，療效不差，其他方面更好，這樣的方案當(dāng)然就是合理的。三、統(tǒng)計方法假設(shè):本研究的主要目標(biāo)是假設(shè)侖伐替尼加帕博利珠單抗（len+pembro）在無進(jìn)展生存期（PFS）和總體生存期（OS）方面不劣于化療（紫杉醇加卡鉑），并期望len+pembro在這兩個終點(diǎn)上能有潛在的改善。OS非劣效檢驗(yàn):本次分析關(guān)注pMMR總體生存期的非劣效性，零假設(shè)是化療的生存率優(yōu)于len+pembro，邊界設(shè)定為HR=1.1。假設(shè)檢驗(yàn)的顯著性水平（alpha）為0.0159，單側(cè)。樣本量計算:研究的樣本量計算基于錯配修復(fù)正常（pMMR）人群。計劃招募612名患者，這樣可以確保在目標(biāo)人群中達(dá)到預(yù)期的統(tǒng)計效力（80%）來檢測len+pembro在PFS和OS上的非劣效性。樣本量的確定考慮了事件發(fā)生率（PFS和OS事件），以便確保足夠的統(tǒng)計效力進(jìn)行中期和最終分析。樣本量的假設(shè):樣本量計算的前提是PFS的中位數(shù)為化療組的10.2個月，HR為0.91時可被檢測到。為確保足夠的統(tǒng)計能力（80%），計劃招募612名患者，其中pMMR人群為主要分析群體。效力檢驗(yàn):為了在假設(shè)HR=1.1的情況下保證OS的非劣效性檢驗(yàn)，樣本量計算使得一側(cè)顯著性水平為0.0159，這樣可以檢測出化療和len+pembro在OS上是否存在顯著差異。分析方法:分析人群:所有隨機(jī)分配的患者均納入意向性治療（ITT）分析人群，用于評估主要終點(diǎn)的無進(jìn)展生存期（PFS）和總體生存期（OS）。中期和最終分析:研究進(jìn)行了兩次中期分析和一次最終分析。最終分析的數(shù)據(jù)截止日期為2023年10月2日。統(tǒng)計模型:使用Cox比例風(fēng)險模型計算HR及其95%置信區(qū)間（CI）。PFS和OS采用Kaplan-Meier方法進(jìn)行估計，繪制生存曲線。次要終點(diǎn):次要終點(diǎn)包括客觀緩解率（ORR）和生活質(zhì)量（QoL）。ORR按RECIST1.1評估，生活質(zhì)量采用EORTCQLQ-C30評估，并使用混合效應(yīng)模型進(jìn)行處理。四、主要結(jié)果入組情況:共入組842名患者，隨機(jī)分配至侖伐替尼+帕博利珠單抗組（420人）和化療組（422人）。主要終點(diǎn)結(jié)果:在pMMR患者中，侖伐替尼+帕博利珠單抗組的中位PFS為9.6個月，化療組為10.2個月（HR=0.99，95%CI：0.79-1.25）。在全人群中，侖伐替尼+帕博利珠單抗組的中位PFS為12.5個月，化療組為10.2個月（HR=0.91，95%CI：0.72-1.15）。pMMR患者中，侖伐替尼+帕博利珠單抗組的中位OS為30.9個月，化療組為29.4個月（HR=1.02，95%CI：0.83-1.26）。在全人群中，侖伐替尼+帕博利珠單抗組的中位OS為37.7個月，化療組為32.1個月（HR=0.93，95%CI：0.73-1.19）。亞組分析:在dMMR患者和接受過新輔助、輔助化療的患者中，侖伐替尼+帕博利珠單抗顯示出更好的PFS和OS結(jié)果。五、主要結(jié)論侖伐替尼+帕博利珠單抗在pMMR晚期子宮內(nèi)膜癌患者中未能達(dá)到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，不能證實(shí)非劣于化療。然而，dMMR患者和某些亞組中顯示出一定的療效，表明其可能適用于特定的患者群體。未來的研究應(yīng)關(guān)注如何更好地識別可能從該聯(lián)合治療中獲益的患者群體，并探索如何在pMMR患者中提高療效。六、點(diǎn)評如果能用靶向+免疫替代化療，預(yù)期可以獲得更低的毒性，提高生活質(zhì)量，但前提是抗腫瘤治療的效果不會更差。這是LEAP-001試驗(yàn)的假設(shè)和目的。然而，結(jié)果顯示無論是pMMR還是全人群，均未達(dá)到非劣的終點(diǎn)。所以目前化療仍然是標(biāo)準(zhǔn)方案，靶向+免疫不能代替化療。雖然亞組分析顯示dMMR人群、先前使用過新輔助或輔助化療的人群，靶向+免疫比化療更優(yōu)，但在主要終點(diǎn)陰性的前提下，這些結(jié)果只能作為未來探索的方向，不能作為臨床實(shí)踐。張翔醫(yī)生團(tuán)隊將持續(xù)為大家提供優(yōu)質(zhì)高效的醫(yī)療，盡可能的為大家提供幫助，幫您解決相應(yīng)問題，感謝各位患友的關(guān)注！

1.不規(guī)則的陰道出血?子宮內(nèi)膜癌患者的主要癥狀為不規(guī)則的陰道出血：月經(jīng)量增多；月經(jīng)淋漓不盡；陰道不規(guī)則出血；絕經(jīng)后出血。2.陰道異常排液??多為血性液體或漿液性分泌物，合并感染時則會排出膿血樣的液體并伴有惡臭。3.疼痛?多為下腹部隱痛不適，因?qū)m腔積膿或積液引起。晚期患者癌細(xì)胞浸潤周圍組織或壓迫神經(jīng)可引起下腹部及腰骶部的疼痛。4.其他???晚期患者會出現(xiàn)貧血，消瘦，惡病質(zhì)等全身衰竭表現(xiàn)。異常癥狀早就診、早發(fā)現(xiàn)、早治療。

近日，堯良清教授團(tuán)隊在婦科腫瘤手術(shù)中成功開展熒光顯影前哨淋巴結(jié)切除術(shù)。術(shù)中使用熒光染色“點(diǎn)亮”前哨淋巴結(jié)，使手術(shù)時間更短，范圍更精準(zhǔn)，術(shù)后恢復(fù)更快。今年47歲的王女士因不規(guī)則陰道流血就診，經(jīng)詳細(xì)檢查后，考慮子宮內(nèi)膜癌。綜合評估后，堯良清教授在手術(shù)中使用吲哚菁綠顯影“盆腔前哨淋巴結(jié)”并完整切除，快速病理提示淋巴結(jié)未見癌轉(zhuǎn)移，避免了盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，從而避免了術(shù)后淋巴水腫、淋巴囊腫、乳糜漏、蜂窩組織炎等降低生活質(zhì)量的并發(fā)癥的發(fā)生。熒光顯影前哨淋巴結(jié)技術(shù)前哨淋巴結(jié)是腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散的第一站，是指腫瘤區(qū)域最先接收到腫瘤細(xì)胞淋巴擴(kuò)散的淋巴結(jié)。通過檢測前哨淋巴結(jié)，可以了解腫瘤的擴(kuò)散情況。早期子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率不到10%，如果腫瘤病灶局限于子宮內(nèi)膜層，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更低，約為1%。熒光顯影技術(shù)為這類患者提供了精準(zhǔn)手術(shù)的機(jī)會。熒光顯影前哨淋巴結(jié)技術(shù)最常使用在子宮內(nèi)膜癌手術(shù)中，也可在宮頸癌和外陰癌手術(shù)中使用。子宮內(nèi)膜癌常見高危因素有：肥胖、高血壓、糖尿病及長期無排卵等，如果這類女性反復(fù)出現(xiàn)異常陰道出血，請及時至婦科就診。

腫瘤標(biāo)志物（tumormarker，TM）是一類在惡性腫瘤發(fā)生和增殖過程中，由腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)而合成分泌的，或由機(jī)體對腫瘤反應(yīng)而異常產(chǎn)生和（或）升高的物質(zhì)，通常包括蛋白質(zhì)和糖類。腫瘤標(biāo)志物可以存在于細(xì)胞、組織、血液或體液中，在腫瘤的早期診斷、療效評估、預(yù)后判斷以及復(fù)發(fā)監(jiān)測中具有重要的應(yīng)用價值。值得注意的是，腫瘤標(biāo)志物的檢測結(jié)果需要結(jié)合患者的臨床癥狀、體征、其他輔助檢查結(jié)果以及病史等綜合信息進(jìn)行解讀。如果體檢中發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物升高，建議及時咨詢專業(yè)醫(yī)生，并根據(jù)醫(yī)生建議進(jìn)行進(jìn)一步的檢查和評估。腫瘤標(biāo)志物的升高并不一定意味著腫瘤的存在，因?yàn)樗鼈兛赡芤驗(yàn)槠渌悄[瘤性疾?。ㄈ缪装Y、良性腫瘤等）而升高。因此，腫瘤標(biāo)志物通常不用于腫瘤的確診，而是作為輔助診斷工具。腫瘤確診通常需要通過病理學(xué)檢查，如活檢或手術(shù)取得的組織樣本進(jìn)行顯微鏡下的檢查。在不同的腫瘤類型中，腫瘤標(biāo)志物的組織分布具有特異性，這為腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)和精確治療提供了重要信息。了解常見腫瘤標(biāo)志物的組織分布，對于腫瘤的個體化治療和精準(zhǔn)醫(yī)療具有重要意義。以下是一些常見腫瘤標(biāo)志物及其在不同組織中的分布情況：膽囊、膽管癌CA19-9：是膽囊癌、膽管癌中最常用的血清標(biāo)志物之一，也是目前膽囊癌最敏感的指標(biāo)；CA125：約65%的膽囊癌、膽管癌患者伴有CA125升高；癌胚抗原（CEA）：大約30%的膽囊癌、膽管癌患者會出現(xiàn)CEA水平升高。肝癌甲胎蛋白（AFP）：是肝癌診斷中最常用的血清標(biāo)志物之一。AFP水平的升高通常與肝癌的發(fā)生有關(guān)；甲胎蛋白異質(zhì)體（AFP-L3）：是AFP的一種特殊形式，其升高可以作為肝癌診斷的一個輔助指標(biāo)，尤其在AFP水平較低時；高爾基體蛋白73（GP73）：可作為早期原發(fā)性肝癌的高敏感性標(biāo)志物，在診斷肝癌時，GP73在敏感性和特異性上都高于AFP。胃癌CA72-4：是目前公認(rèn)的診斷胃癌較好的腫瘤標(biāo)志物，特異性優(yōu)于CA19-9和CEA；胃蛋白酶原（PG）：胃蛋白酶原I和II的水平及其比值對胃癌患者的療效判定及復(fù)發(fā)情況具有重要的參考意義；MG7-AG：MG7-AG是一種與胃癌相關(guān)的抗原，對早期胃癌有較高的檢出率；胃泌素17（G-17）：在健康人體內(nèi)表達(dá)水平較低，當(dāng)胃炎、胃癌等病理改變發(fā)生時，G17表達(dá)水平顯著升高。胰腺癌CA19-9：是迄今為止報道的對胰腺癌敏感性最高的標(biāo)志物。CA19-9水平與腫瘤的階段有關(guān)，可用于監(jiān)測腫瘤的復(fù)發(fā)；CEA：是第一個被用于檢測胰腺癌的腫瘤標(biāo)志物，其在胰腺癌中的陽性率約為42.85%；CA50：CA50的正常值＜20μg/L，許多惡性腫瘤患者血中皆可升高，胰腺癌病人的陽性率可達(dá)87%；CA24-2：是消化系統(tǒng)尤其是結(jié)直腸和胰腺癌的標(biāo)志物。在對胰腺癌的診斷意義上優(yōu)于CA19-9，敏感性可達(dá)66%～100%；CA72-4：正常人血清中含量＜6U/mL，對胃癌的檢測特異性較高，對胰腺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等亦有一定的敏感性；鐵蛋白（SF）：在胰腺癌患者中，SF升高陽性率為61.9%。但SF異常可由多種生理性及病理性原因引起，因此，SF一般要與其他標(biāo)記物聯(lián)合檢測，提高靈敏度。結(jié)、直腸癌癌胚抗原（CEA）：是結(jié)直腸癌中研究最廣泛的血清標(biāo)志物之一，其在結(jié)直腸癌患者的血清中通常升高。CEA水平的升高與腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)，并且常用于監(jiān)測治療反應(yīng)和疾病復(fù)發(fā)；CA19-9：盡管它在結(jié)直腸癌中的特異性不如CEA高，但在某些情況下，CA19-9的水平升高也可以作為診斷和監(jiān)測的輔助指標(biāo)；CA72-4：它在結(jié)直腸癌患者中的表達(dá)水平可能會升高，有時被用作輔助診斷和監(jiān)測腫瘤進(jìn)展的標(biāo)志物。乳腺癌CA15-3：是目前乳腺癌最有價值的腫瘤標(biāo)志物之一，在臨床應(yīng)用廣泛，主要用于乳腺癌的輔助診斷、療效檢測及復(fù)發(fā)預(yù)警；CEA：可以在多種腫瘤中檢測到，包括乳腺癌。它的升高可以提示腫瘤的存在，但也可能與其他非腫瘤性疾病相關(guān)；CA125：CA125在乳腺癌中也可能會升高，盡管它更常見于卵巢癌；人表皮生長因子受體2（HER2）：在某些乳腺癌中過表達(dá)，與疾病的侵襲性和預(yù)后有關(guān)。HER2的狀態(tài)還可以指導(dǎo)是否使用特定的HER2靶向治療；雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）：ER和RP的狀態(tài)有助于確定乳腺癌的亞型，以及患者是否可能從激素治療中獲益。肺癌神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）和胃泌素釋放肽前體（ProGRP）：是診斷小細(xì)胞肺癌的首選指標(biāo)；細(xì)胞角蛋白19片段抗原（CYFRA21-1）、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（SCCA）和癌胚抗原（CEA）水平的升高有助于診斷非小細(xì)胞肺癌（包括腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌等）。膀胱癌美國食品和藥物監(jiān)督管理局（FDA）已經(jīng)批準(zhǔn)包含尿膀胱腫瘤抗原（bladdertumorantigent，BTA）、核基質(zhì)蛋白22（NMP22）等多種尿液檢測方法用于臨床協(xié)助膀胱癌的診斷。因尿液腫瘤標(biāo)志物檢測的敏感性高但特異性較低，臨床上尚未廣泛應(yīng)用，尚無能取代膀胱鏡檢查和尿細(xì)胞學(xué)檢查的尿腫瘤標(biāo)志物。子宮內(nèi)膜、卵巢癌CA125：是卵巢癌中最常用的腫瘤標(biāo)志物，尤其是在漿液性癌中，CA125也可用于監(jiān)測療效和疾病復(fù)發(fā)。人附睪蛋白4（HE4）：對卵巢癌的診斷特異性高于CA125。HE4水平不受月經(jīng)周期及絕經(jīng)狀態(tài)的影響，且在絕經(jīng)前人群中診斷卵巢癌的特異性優(yōu)于CA125。ROMA指數(shù)：ROMA指數(shù)結(jié)合了CA125和HE4的血清濃度以及患者的絕經(jīng)狀態(tài)，用于提高卵巢癌診斷的準(zhǔn)確性。人絨毛膜促性腺激素（β-hCG）：在卵巢非妊娠性絨毛膜癌中升高。AFP：AFP通常與卵黃囊瘤、胚胎癌和未成熟畸胎瘤相關(guān)，是卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤的標(biāo)志物。CEA：在胃腸道轉(zhuǎn)移性卵巢癌中升高。食管癌鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原（SCC-Ag）：是食管鱗狀細(xì)胞癌的血清標(biāo)志物。然而，它的敏感性和特異性不高，不能單獨(dú)作為診斷依據(jù)。癌胚抗原（CEA）：可以在多種腫瘤中檢測到，包括食管癌。它的升高可以提示腫瘤的存在，但也可能與其他非腫瘤性疾病相關(guān)。腎癌M2腎丙酮酸激酶（M2-PK）：主要表達(dá)于遠(yuǎn)端腎小管，對腎細(xì)胞癌具有較高的敏感性，被認(rèn)為是有前途的一種腎癌標(biāo)志物。組織多肽抗原（TPA）：雖然不是特異性的腎癌標(biāo)志物，但可以作為監(jiān)測腎癌病情的一種指標(biāo)。脂類相關(guān)唾液酸（LASA）：作為腎癌腫瘤標(biāo)志物其敏感性為70%，特異性為82%，有助于腎癌的診斷和病情監(jiān)測。前列腺癌前列腺特異性抗原（PSA）：PSA是目前最常用的前列腺癌生物標(biāo)志物，血液中的PSA以游離形式（fPSA）和總PSA（tPSA）存在。臨床上，PSA檢測用于前列腺癌的篩查、輔助診斷和治療監(jiān)測。前列腺癌抗原3（PCA3）：PCA3是一種非蛋白編碼RNA，在前列腺癌中過表達(dá)，其水平較PSA更具有特異性預(yù)測前列腺穿刺活檢的結(jié)果。α-甲酰基輔酶A消旋酶（AMACR）：是前列腺癌細(xì)胞中過表達(dá)的一種酶，可作為前列腺癌的輔助診斷標(biāo)志物。甲狀腺腫瘤降鈣素（Ctn）：為甲狀腺髓樣癌血清檢測標(biāo)志物；甲狀腺球蛋白（Tg）：可成為分化型甲狀腺癌血清檢測標(biāo)志物；癌胚抗原（CEA）：與部分甲狀腺髓樣癌患者的診斷及臨床進(jìn)展存在相關(guān)性。

數(shù)據(jù)來自NCDB數(shù)據(jù)庫。IA-IIIB和IV期疾病的研究時間為2010-2015年，中位隨訪時間87.1月；IIIC期隊列，研究時間為2018-2020年，中位隨訪時間28.7月（無5年OS數(shù)據(jù)）。共118445名患者資料。參考文獻(xiàn)MatsuoK,etal.GynecolOncol.2024May6;187:37-45.張翔醫(yī)生團(tuán)隊將持續(xù)為大家提供優(yōu)質(zhì)高效的醫(yī)療，盡可能的為大家提供幫助，幫您解決相應(yīng)問題，感謝各位患友的關(guān)注！