血液內科

多發(fā)性骨髓瘤是一種起源于漿細胞的惡性血液系統(tǒng)疾病，從發(fā)病的情況來看，有三個基本特點，一是起病有一個相對較緩的過程；二是普通人群發(fā)病率比較低，大約占所有惡性腫瘤疾病的1%，血液系統(tǒng)腫瘤的10%左右；三是本病發(fā)病年齡較高，平均發(fā)病年齡55歲左右，90%以上都大于40歲，小于40歲者僅約1~3%。那么，是什么原因導致我們正常人群患多發(fā)性骨髓瘤呢？目前，多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病原因尚不清除，其可能的危險因素大概有以下幾種。一、年齡因素導致多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生。年齡可能是多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病最有意義的危險因素。本病在40歲以下人群中發(fā)病罕見，但為什么多發(fā)性骨髓瘤會隨著年齡的增加發(fā)病率會明顯增多呢，其原因仍不明確。二、輻射接觸因素導致多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生。有學者總結日本廣島、長崎原子彈爆炸幸存者在1950~1976年間，多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率明顯增加；但另有學者在1986年重新分析評估了所有既往病例否定了放射接觸與多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率相關的結論。另外，與放射相關的職業(yè)工作者、診斷和治療性X線接觸以及核工業(yè)工作者也存在風險，但一項對27000例中國X線診斷工作者的研究顯示，多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病風險在有30年工齡的X線工作者較非X線接觸的其他醫(yī)學工作者中并未增加。三、職業(yè)及環(huán)境因素導致多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生。有資料顯示從事農業(yè)工作者（特別是農夫）患多發(fā)性骨髓瘤的風險明顯增加，這可能和接觸粉塵、黃曲霉素、某些人畜共患病毒、農用化學劑、殺蟲劑等有關；但也有持相反觀點者。其他如重金屬、苯及其他化學物質、石油及燃料燃燒、染發(fā)等也有增加患多發(fā)性骨髓瘤的風險性。四、非職業(yè)性暴露因素導致多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生。藥品如某些鎮(zhèn)靜劑、興奮劑、抗生素等可能與多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病風險相關，甚至有人認為吸煙喝酒也與多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病風險相關，但也有否定者。五、家族和遺傳因素導致多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生。不同民族、人種的多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率是不同的，美國黑人的發(fā)病率是白人的2倍；日本人、中國人的多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率最低，即便是移民到歐美國家的日本人和中國人，仍長期保持著低水平的發(fā)病率。在有多發(fā)性骨髓瘤病史的患者一級親屬中，多發(fā)性骨髓瘤的風險呈3~6倍增加，雖然多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生具有家族性，也有一些遺傳性標志的研究，但還沒有結論性證據(jù)表明多發(fā)性骨髓瘤是一種遺傳性疾病。六、慢性抗原刺激與免疫功能紊亂，對免疫系統(tǒng)的反復或慢性抗原刺激可能會誘發(fā)多發(fā)性骨髓瘤。某些基礎性疾病如類風濕性關節(jié)炎患者的多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率要增加2倍，一些病毒性感染如皰疹病毒，艾滋病毒等感染的患者，多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病風險也會增加。七、社會經(jīng)濟狀況因素導致多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生。曾有人認為，在生活水平較高的地區(qū)多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率亦較高，但目前已遭否認。美國黑人家庭多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率并不能以家庭環(huán)境、經(jīng)濟收入狀況來解釋；近來人們普遍認為生活水平較低的人群由于生活環(huán)境比較惡劣、危險因素接觸較多或相對容易而成為易感人群。

一、概述血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)是一種以微血管性溶血性貧血，血小板減少性紫癜，神經(jīng)系統(tǒng)異常，伴有不同程度的腎臟損害及發(fā)熱為主要臨床表現(xiàn)的嚴重的血栓性微血管病。其組織病理學檢查發(fā)現(xiàn)，TTP患者微循環(huán)的微小動脈和毛細血管中有玻璃樣嗜酸性物質的形成，并證實這種病理變化是以血小板血栓形成為主。TTP是一種罕見的疾病，1924年Eli Moschcowitz報道了第一例本病患者。本病發(fā)病率早期報道 1/100萬，但近年來 TTP的發(fā)病率有上升的趨勢，約2-8/100萬，據(jù)美國20世紀90年代的調查顯示，其發(fā)病率約為3．7／100萬，僅據(jù)2004年統(tǒng)計結果，國外發(fā)病600余例 國內發(fā)病100余例。目前，國內尚未見到相關的流行病學統(tǒng)計。病人以女性為多，任何年齡均可發(fā)病，但最常見的發(fā)病年齡多為20～60歲，沒有地域或種族的差異。本病起病急聚，病情險惡，如不能及時治療，病死率高達95％。1976年間，Bukowski、Hewlett等采用血漿置換來治療TTP患者，取得了很大成功，病死率明顯下降，目前通過血漿置換治療，其病死率已逐漸下降到10％～20％,存活率已超過90%。近年來隨著對TTP發(fā)病機制的不斷深入研究，使之在對本病的診斷與治療方面也得到了不斷的完善和提高。二、發(fā)病機制TTP的發(fā)病機制長期以來并沒有得到明晰的認識，從而帶來在臨床診斷和治療中的困惑。直到1982年Joel Moake等在TTP患者的血清中發(fā)現(xiàn)并證實了存在一種超大分子的vWF因子 (ultralarge multimers of von Willebrand factor, UL-vWF)，才逐漸奠定了有關研究TTP發(fā)病的病理機制的基礎。1996年，F(xiàn)urlan、Tsai、Lian等學者從血清中分離出一種可以剪切vWF的金屬蛋白酶，而同時在臨床的研究中也發(fā)現(xiàn)TTP患者缺乏這種蛋白酶。2001年，Geririseten、Fujikawa、Zhang等學者分別應用不同的方法純化得到該酶，確定了該蛋白酶是屬于ADAMTS (A Disintegrin And Metalloprotease with ThromboSpondin 1 repeats)金屬蛋白酶家族成員，并命名為血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13），并將其基因定位于9q34位點。通過這一系列的研究，深刻地揭示了TTP的發(fā)病與ADAMTS13有密切的關系，對于TTP發(fā)病機制的認識也得到了更進一步的明確。（一）、血管性血友病因子裂解酶 ADAMTS13 (a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 repeat)。1、 ADAMTS基本結構 ADAMTSl3基因定位于人類第9號染色體長臂上的q34位點上，cDNA全長37Kb，含29個外顯子，ORF為4294 kb，編碼1427個氨基酸。蛋白結構分析發(fā)現(xiàn)，它包含多個結構域：1個信號肽+1個前導肽+1個金屬蛋白酶結構域(metalloprotease)+1個去整合素結構域(disintegrin)+1個血小板凝血酶敏感蛋白結構域(TSPl)+1個半胱氨酸(cys)富集區(qū)+1個間隔區(qū)(Spacer)+7個TSP重復序列(TSP2—8)+2個補體結合區(qū)(CUB)。 ADAMTS13的MDTCS（金屬蛋白酶、解聚素、TSP1、半胱氨酸富集區(qū)和間隔區(qū)）是最重要的功能結構區(qū)，該結構顯示，對于穩(wěn)定DTCS核心構架的殘存重要性是所有ADAMTS蛋白都必須是嚴格保守的。與此相反，在D，CA和S區(qū)域外周環(huán)，其ADAMTSs的長度和氨基酸序列卻有很大的不同，提示在這個區(qū)域具有區(qū)別于每個ADAMTS家族成員的特異的功能（圖1、圖2）。圖1、ADAMTSs金屬蛋白酶家族的基本構成圖2、ADAMTS13的基本結構蛋白前體含有1427個氨基酸殘基，包含：S-信號肽（signal peptide)，P-前導肽(propeptide)，M－金屬蛋白酶(metalloprotease)，D-解聚素（去整合素結構域）(disintegrin domain,Dis)Cys-半胱氨酸富集區(qū)(cysteine-rich domain)，Spacer-間隔區(qū)(spacer domain)1－8：凝血酶敏感蛋白（thrombospondin repeats, number 1~8,TSP）CUB：補體結合區(qū)(CUB domain)2、 ADAMTS13的突變和缺失： ADAMTSl3突變是導致遺傳性TTP的基本原因 ，遺傳性TTP患者大部分是復合雜合子，也有個別純合子的報道，還有部分血緣相關家族病例。大約10%的病例發(fā)生ADAMTS13基因突變，引起遺傳性的蛋白酶缺乏，導致家族性隱性TTP。ADMATS13突變位點是多樣性的，在遺傳性TTP，超過了80個不同的突變位點已經(jīng)被確認（圖3），這些突變中50%以上是錯義突變，其它的有剪接位點突變、無義突變和移碼突變等。在臨床實踐中，70%-80%的TTP患者其ADAMTS13缺乏是獲得性的，是由一種短暫的隨疾病緩解而消失的循環(huán)型自身抗體所抑制，97%-100%的患者可檢測出ADAMTS13自身抗體，該抑制性抗ADAMTS13自身抗體主要是IgG，部分是IgG1和IgG4亞型，也可以是IgM和IgA型。最近的研究表明，獲得性TTP的抑制性自身抗體主要的作用位點在ADAMTS13的半胱氨酸富集區(qū)和間隔區(qū)，但也有僅僅直接攻擊抗原表位的，主要是前導肽、凝血酶敏感區(qū)和補體結合區(qū)，這些研究結果提示，獲得性ADAMTS13的缺失是一個多克隆的自身抗體反應。圖3、ADAMTS13部分突變位點示意圖3、 ADMATS13的生物作用：（1）、關于超大分子量vWF（UL-vWF）： UL—vWF主要由血管內皮細胞的weibel—palade小體和血小板a顆粒合成并分泌，血漿中的UL—VWF更多來源于血管內皮細胞的合成和分泌，由多個vWF單體在細胞內合成，首先通過C末端的二硫鍵進行尾一尾連接，組成二聚體，然后再由這些多個二聚體N末端的二硫鍵，通過首一首端相連而組成一種超大分子量的vWF多聚物。vWF多聚物分子量越大，其黏附活性就越強。與在正常人血漿中存在的vWF多聚物相比，UL-vWF與血小板膜糖蛋白GPⅠb和GPⅡb/Ⅲa的親和力更高，能夠在血流剪切力的作用下誘導血小板聚集。（2） 、ADMATS13的生物作用： ADAMTSl3是2001年新發(fā)現(xiàn)的一種金屬蛋白酶，其主要功能是剪切在新生的富血小板血栓內的vWF因子，以防止溶血、血小板減少和組織梗塞。通過裂解機體內UL—vWF，從而防止微血管血栓的形成。 該酶在正常機體內可以特異性地裂解vWF的A2區(qū)的第1605位酪氨酸一1606位蛋氨酸之間的肽，從而使vWF裂解，保持正常的止血和血循環(huán)功能。當ADAMTS13缺乏或活性減低時，不能夠有效的裂解vWF與血小板糖蛋白結合形成的UL-vWF分子，使之形成富含血小板和vWF的血栓，導致TTP的發(fā)生。（圖4）圖4、TTP發(fā)病機制模式圖 (3)、ADMATS13的臨床意義： 正常人ADAMTSl3的活性水平下限大多大于50％，上限因測量方法不同而有所區(qū)別。遺傳性TTP患者，其活性都低于正常活性的5％～10％，甚至幾乎為零。獲得性TTP患者大部分也有重度降低，僅少數(shù)患者只是輕度和中度下降?？傮w來講，ADAMTSl3活性檢測具有一定的特異性和敏感性，分別為100％和97％。 診斷TTP：大量的研究資料顯示，在急性TTP患者，其ADMAT13的缺乏或活性減低。在7組不同的研究資料中，ADAMTS13嚴重缺乏者占該組病例在64%以上的有5組，另2組分別為33%和48%?？傮w上，ADAMTS13嚴重缺乏者占急性TTP患者的48%-86%，因此，嚴重的ADAMTS13缺乏是TTP有別于其他微血管病理病變的特異的診斷性標志物。但也有學者研究發(fā)現(xiàn)，ADAMTS13的嚴重缺乏也可見于其他的微血管病變。 判斷預后：在判斷TTP預后方面，作為一個短期預后指標，ADAMTS13的檢測也有重要的臨床意義。有嚴重ADMATS13缺乏的患者，其TTP復發(fā)的危險性可增高30%，而沒有嚴重缺乏者，其復發(fā)的危險性約為9%。通過檢測抗ADAMTS13抗體發(fā)現(xiàn)，抗ADAMTS13抗體陰性者，緩解率可達100%，而抗ADAMTS13抗體陽性者，緩解率為67%-84%；同樣，抗ADAMTS13抗體陰性者，死亡率幾乎為零，而陽性者死亡率可達33%。因此，通過動態(tài)監(jiān)測ADAMTS13，可有效地對TTP患者進行臨床監(jiān)測。（二） 、與凝血酶敏感蛋白1（TSP1）相關 凝血酶敏感蛋白1（TSP1）最初是在TSP-1被確定的，是依附于血小板α顆粒并釋放其活性的多功能蛋白家族。ADAMTS13有8個TSP1重復序列（TSP1 repeats），其中第一個序列是在解聚區(qū)和半胱氨酸富集區(qū)之間，其它7個序列則在間隔區(qū)和兩個補體結合區(qū)之間。有資料顯示，第7、第8序列和補體結合區(qū)對于ADAMTS13蛋白酶活性無關緊要，而C-端的TSP1-6和CUB對ADAMTS13蛋白酶具有肯定的正性調節(jié)作用。凝血酶敏感蛋白1（TSP1）對vWF多聚體二硫鍵的還原在調節(jié)vWF多聚體的大小中具有重要作用，且臨床檢測TTP患者血漿中TSP1水平降低，因此推測TSP1也可能參與TTP的發(fā)病。通過免疫熒光法對遺傳性TTP患者家族的研究發(fā)現(xiàn)，在TSP1-6重復序列區(qū)存在有p.C977W+p.A978_R979（p.C977W+p.A978_R979del mutation）核苷酸缺失性突變導致ADAMTS13缺失，也證實了TSP1的突變與遺傳性TTP患者的相關性。（三） 、與內皮細胞損傷相關 內皮細胞表面與ADAMTSl3結合的位點為CD36，TTP患者血漿中產生抗CD36的抗體，從而阻斷ADAMTSl3與內皮細胞結合，進而影響其裂解活性。由于內皮細胞損傷,導致由內皮細胞合成或產生的多種生物活性物質減少,如前列環(huán)素(PGI2) 。正常情況下PGI2 能抑制切應力誘導的血小板聚集,血液中PGI2 濃度減低,纖溶活性減弱,導致血管收縮增加,血小板聚集和凝固性增加（四） 、其他 1.小血管病變 文獻報告TTP可伴發(fā)盤形或系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、類風濕性脊柱炎、多發(fā)性結節(jié)性動脈炎等，這些疾病的特點都有一定程度的血管炎病變。 2.彌散性血管內凝血(DIC) Takahashi等檢測了10例急性TTP患者的血漿凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復合物(TAT)和纖溶酶-α2-抗纖溶酶復合物(PAP)。病人的TAT和PAP值均高于正常對照，但兩者之間未見相關性。5例患者緩解后，其PAP和TAT值均明顯下降，但其他止凝血指標未見異常。 3.前列環(huán)素(PGI2) 約60%的TTP患者用全血或血漿輸注可以獲得緩解，若用5%白蛋白治療則病情惡化。研究發(fā)現(xiàn)，患者PGI2生成正常，但其降解速度加速，提示正常血漿中有一種能防止PGI2迅速降解的因子，它不存在于白蛋白中。此因子的半衰期為2周，它能延長PGI2的生物活性 其缺乏可導致PGI2減少，伴發(fā)微血管血栓形成。Hensby等(1979)報道TTP患者血漿中6酮-PGF1a減少，進一步證實這一學說。 4.免疫學說 有人認為在血栓性血小板減少性紫癜中所見到的血管病變系免疫損傷所致，用3H脯氨酸標記內皮細胞，用TTP患者的血漿孵育可使內皮細胞殺傷42%，對照組僅8.6%， 此外用TTP血清中的IgG可使內皮細胞殺死率達70%，而對照組僅16.8%。 這些研究結果提示，免疫因素在TTP，尤其是在獲得性TTP的發(fā)病中起著重要的作用。三、病因及分類目前，根據(jù)病因可將TTP分為遺傳性TTP和獲得性TTP，后者又可根據(jù)誘發(fā)因素是否明確分為原發(fā)性(特發(fā)性)TTP和繼發(fā)性TTP，如可繼發(fā)于感染、藥物、自身免疫性疾病、腫瘤、骨髓移植和妊娠等多種疾病和病理生理過程。（一）、遺傳性TTP 是一種在新生兒和兒童極其罕見（其發(fā)生率約為百萬分之一）的常常但非僅僅與常染色體隱性遺傳相關的疾病，由9號染色體q34編碼的金屬蛋白酶ADAMTSl3基因的缺陷(突變或缺失)導致其合成或分泌異常，致使其活性嚴重缺乏，一般低于正常活性的5％～lO％，無法降解高黏附性的超大分子量vWF，從而引起血小板性微血管血栓的形成而發(fā)病。對于遺傳性TTP患者，正是因為ADAMTSl3基因突變從而導致體內ADAMTSl3酶活性的不足，這樣，那些被錨定在內皮細胞膜表面的UL—vWF就不能夠被有效地降解。在血流剪切力的作用下，血液中流經(jīng)的血小板就可以不斷地結合上去，隨著血小板不斷的黏附和聚集在上面，根據(jù)物理學的力矩效應，UL—VWF可以從膜上脫落下來，從而形成血栓子并引起栓塞，最終導致了遺傳性TTP患者的發(fā)病。 綜合國內外研究報道的遺傳性TTP患者，至今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)ADAMTSl3的基因突變已超過80多處。研究發(fā)現(xiàn)這些突變并不存在某個熱點區(qū)域，而是散在分布在各個結構區(qū)，這些突變均可導致發(fā)病。在ADAMTSl3與vWF相互作用的過程中，不僅僅只有半胱氨酸富集區(qū)、間隔區(qū)及CUB這幾個區(qū)發(fā)揮作用，其他各區(qū)的基因突變也能導致發(fā)病。 ADAMTSl3突變導致的遺傳性TTP發(fā)病大多是從兒童期就開始的。現(xiàn)在報道的成人發(fā)病的遺傳性TTP的病例逐漸增多起來，而這部分患者大多在發(fā)病之前發(fā)生過某些事件(能夠誘使血管內皮釋放UL—vWF的因素)。表明ADAMTSl3僅是TTP患者發(fā)病的一個必要但非充分條件。 遺傳性TTP的發(fā)病基礎是ADAMTSl3基因突變導致其活性的嚴重缺乏，但實際上機體可能僅需少量的ADAMTSl3就能足以維持裂解UL—VWF的需要。此時，當機體又受到外界環(huán)境因素的刺激，引起血管內皮細胞的損傷或刺激，如促炎性細胞因子TNFa、IL一8、IL-6及其可溶性受體、氧化應激、感染、抗內皮細胞抗體及補體H因子的異常等，釋放大量的UL—vWF，機體內的ADAMTSl3就不能完全裂解這些UL—vWF，最終導致微血栓的形成，故而出現(xiàn)某些遺傳性TTP患者直到成年才發(fā)病的現(xiàn)象。（二）、獲得性TTP可根據(jù)誘發(fā)因素是否明確分為原發(fā)性（特發(fā)性）TTP和繼發(fā)性TTP。獲得性TTP患者中有很大一部分，尤其是特發(fā)性TTP，可以檢測到抗ADAMTSl3自身抗體的存在。這種自身抗體中和或抑制了AMADTSl3的活性，同樣有ADAMTSl3活性的降低，從而導致發(fā)病。1、 原發(fā)性(特發(fā)性)TTP：原發(fā)性TTP發(fā)病率為33％～57％，90％的原發(fā)性TTP患者發(fā)病時可以檢測到抗ADAMTSl3自身抗體2、 繼發(fā)性TTP：繼發(fā)性TTP發(fā)病率約為43％～66％，可繼發(fā)于感染、藥物、自身免疫性疾病、腫瘤、骨髓移植和妊娠等多種疾病和病理生理過程。國外有報道在部分繼發(fā)性TTP患者體內也能檢測到ADAMTSl3自身抗體，如部分藥物(噻氯匹啶、氯吡格雷等)相關性TTP、妊娠相關性TTP、胰腺炎誘發(fā)的TTP、SLE相關性TTP、移植相關性TTP等患者體內均發(fā)現(xiàn)有自身抗體，但部分繼發(fā)性TTP患者體內確實沒有檢測到抗ADAMTSl3自身抗體。四、 臨 床 表 現(xiàn) 本病在任何年齡都可發(fā)病，最小為新生兒，中位年齡26－46歲，年輕成人多見，最多見于30歲左右，女性多于男性（3：2）。本病起病多急驟，少數(shù)起病緩慢，以急性爆發(fā)型常見，10％-20％表現(xiàn)為慢性反復發(fā)作型。癥狀為非典型性，可有肌肉和關節(jié)痛，胸膜炎樣胸痛，雷諾氏（Raynaud）現(xiàn)象等前驅癥狀。98%可有與感染無關的發(fā)熱。96%有出血癥狀。50%的患者在發(fā)病后有神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀，而在病程中有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者可達92%。有腎臟病變者占88%。 由于微血管病性溶血導致的黃疸發(fā)生率約42%。96%的患者由于出血和溶血的原因出現(xiàn)不同程度的貧血。根據(jù)患者的表現(xiàn)而在臨床上分為：同時具有血小板減少、微血管病性溶血性貧血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的三聯(lián)癥和三聯(lián)癥同時伴有腎臟損傷和發(fā)熱的五聯(lián)癥。 1、血小板減少引起的出血：以皮膚黏膜為主，表現(xiàn)為淤點、淤斑或紫癜、鼻出血、視網(wǎng)膜出血、生殖泌尿道和胃腸出血，嚴重者顱內出血，其程度視血小板減少程度而不一。 2、微血管病性溶血性貧血：不同程度的貧血。約有1/2的病例出現(xiàn)黃疸、20%有肝脾腫大，少數(shù)情況下有Raynaud現(xiàn)象。 3、神經(jīng)精神癥狀：典型病例的臨床表現(xiàn)首先見于神經(jīng)系統(tǒng)，其嚴重程度常決定血栓性血小板減少性紫癜的預后。其特點為癥狀變化不定，初期為一過性，50%可改善，可以反復發(fā)作?；颊呔胁煌潭鹊囊庾R紊亂，30%有頭痛和(或)失語、說話不清、眩暈、驚厥、痙攣、感覺異常、視力障礙、知覺障礙、定向障礙、精神錯亂、譫妄、嗜睡、昏迷、腦神經(jīng)麻痹。45%有輕癱，有時有偏癱，可于數(shù)小時內恢復。神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的多變性為血栓性血小板減少性紫癜的特點之一。這些表現(xiàn)與腦循環(huán)障礙有關。 4、腎臟損害：肉眼血尿不常見。重者因腎皮質壞死最終發(fā)生急性腎功能衰竭。 5、發(fā)熱：90%以上患者有發(fā)熱，在不同病期均可發(fā)熱，多屬中等程度。其原因不明，可能與下列因素有關：①繼發(fā)感染，但血培養(yǎng)結果陰性；②下丘腦體溫調節(jié)功能紊亂；③組織壞死；④溶血產物的釋放；⑤抗原抗體反應使巨噬細胞及粒細胞受損，并釋放出內源性致熱原。 6、其他：心肌多灶性出血性壞死，心肌有微血栓形成，可并發(fā)心力衰竭或猝死，心電圖示復極異常或各種心律失常，尸解為急性心肌梗死。亦有報道肺功能不全表現(xiàn)，認為由于肺小血管受累所致。五、實驗室檢查（一）、外周血 患者均有貧血的表現(xiàn)，為正細胞正色素性，1/3的患者血紅蛋白＜60g/L，血細胞比容＜0.2，外周血片中可見變形紅細胞及碎片者占95%，并可見球形紅細胞。有核紅細胞和網(wǎng)織紅細胞明顯增高(＞30%)，亦有報道先降低后升高者，中位值6.6%～19%。持續(xù)性血小板減少者92%，中位數(shù)(8～40.4)×109/L。白細胞增高者占60%，類白血病反應少見，但可有明顯核左移，并可見幼稚粒細胞。（二）、骨髓象 紅細胞系統(tǒng)顯著增生，巨核細胞數(shù)正?；蛟龆?，多數(shù)為幼稚巨核細胞，呈成熟障礙。（三）、出凝血檢查 出血時間正常、血塊收縮不佳、束臂試驗陽性，約20%患者凝血酶原時間可延長，48%凝血酶時間延長，約8%部分凝血活酶時間延長， 纖維蛋白原可減少，少于1.5g/L約為7%，纖維蛋白原存活期和轉換大多數(shù)正常，少數(shù)輕度縮短。70%患者FDP陽性，但一般無典型DIC的實驗室變化 ，因子Ⅴ、Ⅷ正常。PGI2降低。TM、PAIgG增高，且隨病情的好轉而下降。HIV-1感染時內皮細胞損傷PAI、vW因子增高，PS降低。一般凝血實驗，如APTT、PT及DIC檢查多正常。（四）、紅細胞壽命：紅細胞壽命明顯縮短，正常紅細胞用51Cr標記后在TTP患者循環(huán)內半衰期僅3天(正常25～26天)。（五）、血生化：間接膽紅素和血清乳酸脫氫酶(LDH)增高且與疾病病程和嚴重程度相平行。（六）、腎臟損害 患者可有蛋白尿，尿中可以出現(xiàn)紅細胞、白細胞和各種管型，血尿素氮、肌酐增高40%～80%有輕度氮質血癥，肌酐清除率下降。（七）、有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀患者行腰穿和CT檢查多為陰性（八）、血管內溶血指標：血清膽紅素升高，游離血紅蛋白升高，血紅蛋白尿。（九）、自身免疫性疾病相關指標：類風濕因子、抗核抗體、狼瘡細胞等陽性， Coomb’s實驗陰性，補體多正常。（十）、臟器微血管栓塞相關指標：MRI、CT可顯示腔隙性腦梗塞等。淤點區(qū)皮膚病理活檢：為最安全的病理診斷方法，表現(xiàn)為微血管透明血栓形成并含大量vWF，陽性率50％。（十一）、病理學特點：周身各器官的終末小動脈和前毛細血管廣泛的透明血栓形成，血栓組成物質以血小板和vWF為主，含變形紅細胞及少量或無纖維蛋白（十二）、 ADAMTSl3的檢測1、正常人ADAMTSl3的活性水平下限大多大于50％，上限因測量方法不同而有所區(qū)別。（ 40％－140％）2、遺傳性TTP患者，其活性都低于正常活性的5％～10％，甚至幾乎為零；獲得性TTP患者大部分也有重度降低，僅少數(shù)患者只是輕度和中度下降。血漿酶的活性不能測出或很低時（＜10％），一般可以確定有遺傳性或獲得性TTP。在血小板減少性疾病、DIC、敗血癥、新生兒、手術后、肝硬化和慢性炎癥等疾病情況下ADAMTS13也可缺乏，但通常為中度或者輕度缺乏（ 10％－40％ ）。3、ADAMTSl3活性檢測具有一定的特異性和敏感性，分別為100％和97％。4、ADAMTSl3的檢測方法：研究表明，血漿中ADAMTS13在一定剪切力的條件下，作用于vWF分子A2區(qū)1605位酪氨酸與1606位蛋氨酸之間的肽鍵，將vWF裂解為不具有粘附活性的兩個片斷。目前檢測ADAMTS13活性的方法正是依據(jù)這一機理設計的（圖5、圖6），如在體外研究做的一些檢測ADAMTSl3的活性實驗中，將vWF固定包板或vWF經(jīng)尿素變性預處理，實際上都是改變了vWF的空間結構，使其A2區(qū)得以充分地暴露，使之能有效地檢測ADAMTSl3的活性。無論使用哪種試驗手段，最終都是通過檢測vWF是否被裂解來判斷前者的活性。其方法主要有以下幾種。圖5、ADAMTS13裂解vWF原理示意圖圖6、ADAMTS13活性檢測的基本方法（1）、檢測vWF多聚物① 定性法方法：十二烷基磺酸鈉一瓊脂糖凝膠電泳。根據(jù)vWF多聚物電泳情況，判斷ADAMTS13活性水平優(yōu)點：該方法檢測的結果與預期值一致性高，決定系數(shù)(r)達0. 94，是目前應用的較為穩(wěn)定的方法之一不足：電泳操作步驟復雜，耗時較長，不宜應用于臨床；使用的底物純化的vWF中有一定的內源性ADAMTS13② 定量法方法：Flow chamber法。檢測ADAMTS13切割UL-vWF的能力評價：該試驗方法在評估中結果不理想，在檢測預期ADAMTS13活性在20%的樣本時，僅有不到一成的檢測率（2）、vW F 裂解片段的檢測① SDS-PAGE法方法：十二烷基磺酸鈉一聚丙烯酞胺凝膠電泳評估：盡 管 這 類方法被有人認為是檢測ADAMTS13活性最直接最可靠的方法，但在11種方法評估中卻發(fā)現(xiàn)結果并不理想。在應用該方法檢測ADAMTS13活性時，結果與預期值一致度不高，r為0.77 ，每份分析樣本的組內差異較大，變異系數(shù)(CV)值均超過20%② IRMA法方法：免疫放射計量試驗。評估：該方法與其他方法相比，盡管操作上無復雜之處，但其各項檢測指標均被評為最低③ 殘余CBA方法：膠原結合試驗。常用的方法根據(jù)底物來源不同分為以下幾種:a、有使用商業(yè)化的純化的vWF; b、使用重組的vWF(不同作者使用的重組片段大小不同);c、使用血漿來源的vWF; d、利用患者自身血漿中內源性vWF(此方法為半定量)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測評估：不同的方法其檢測消耗時間、檢出率、漏檢率等均不相同④ FRET方法：熒光共振能量轉移法評估：整個試驗耗時2 mg/ml,ADAMTS13活性開始受到輕度抑制;>5 mg/ml時，抑制明顯;>10 mg/ml，受到強烈的抑制。③ 目前尚不能夠完全證實ADAMTS13是否是體內惟一裂解vWF并使其喪失粘附功能的惟一的酶，如果不是，那么目前除了直接檢測ADAMTS13裂解片段的一些方法外，其他檢測方法因不能排除是否是別的酶裂解的vWF，故檢測結果就不能完全代表ADAMTS13本身的活性。④ 預處理的因素：使用不同的預處理方法如尿素、Ca鹽、Ba鹽或低離子濃度的溶液以及靜止而非流動的實驗條件等都和體內的實際裂解情況有很大差別，都將會不同程度地影響對實驗結果的判斷。（5）、對上述實驗的總體評價一致性：不同的檢測方法所獲得的結果存在一定的差異。多中心對照顯示：對活性嚴重減低（＜5％）的標本檢測結果比較一致，但對于活性正常到中度減少的標本，結果的一致性就稍差。特異性：重度的酶活性降低（＜5％）特異性地見于TTP，但輕中度酶活性的降低（10％-30％）特異性較差，還可見于某些生理狀態(tài)（新生兒、妊娠后期）或疾?。ǜ斡不?、肝炎、SLE、DIC、ITP、惡性腫瘤、敗血癥，MDS等）。敏感性：眾多研究表明，大多數(shù)而非全部診斷為急性TTP的患者具有嚴重的酶活性缺乏，敏感性約為66％-100％。局限性：①輕中度的活性減低不能作為鑒別TTP與其他引起酶活性減低疾病的依據(jù)。② 血漿治療對按診斷標準作出TTP診斷的患者均有效果 ,故有學者認為酶活性測定在目前階段不能期望提供治療指導。③檢測方法耗時較長，不能滿足TTP早期診斷的要求。（十三）、流式細胞技術在ADAMTS13檢測中的應用。用流式細胞技術可以很好的檢測內源性和細胞內ADAMTS13的表達，是一個便利、有效的檢測ADAMTS13表達水平的手段。與流式細胞技術相比，傳統(tǒng)的免疫印跡法檢測ADAMTS13需要較多的細胞數(shù)量和實驗時間，另外，如果不對細胞裂解液進行進一步的純化和/或濃集，采用蛋白印跡（Western blot）法檢測細胞內內源性ADAMTS13水平是相當困難的。因此，隨著實驗技術的不斷完善，流式細胞術有望成為檢測ADAMTS13快捷準確的方法。五、診斷 目前臨床上診斷尚無“金標準”。典型的三聯(lián)癥（75％）、五聯(lián)癥（40％）并非同時出現(xiàn)。（一）、主要診斷依據(jù)1、血小板減少（1）、血小板計數(shù)明顯降低，血片中可見巨大血小板（2）、皮膚和/或其他部位出血（3）、骨髓中巨核細胞數(shù)正?；蛟龆?，可伴成熟障礙（4）、血小板壽命縮短2、微血管病性溶血性貧血（MAHA）（1）、正細胞正色素性中、重度貧血（2）、血片中出現(xiàn)多量裂解紅細胞，小紅細胞多見，有紅細胞多染性，偶見有核紅細胞（3）、網(wǎng)織紅細胞計數(shù)明顯升高（4）、骨髓紅系高度增生，粒/紅比下降（5）、黃疸、高膽紅素血癥，以非結合膽紅素為主（6）、血漿結合珠蛋白、血紅素結合蛋白減少或測不出，乳酸脫氫酶明顯升高，其酶譜顯示LDH1、2、4、5增多（7）、深色尿、尿膽紅素陰性。偶有高血紅蛋白血癥、血紅蛋白尿癥與含鐵血黃素尿癥以上1、2兩項合稱為TTP二聯(lián)征（Diad），是TTP診斷的核心指標。3、無明顯原因可以解釋的上述二聯(lián)征，具備以上1~3項即可初步診斷（二)、其他診斷依據(jù)1、神經(jīng)精神異常：精神異常與血小板減少、MAHA同時存在成為TTP三聯(lián)征（Triad）2、腎臟損害：蛋白尿，鏡下血尿。3、發(fā)熱：多為低、中度發(fā)熱，如有寒戰(zhàn)、高熱常不支持特發(fā)性TTP-HUS的診斷腎臟損害、發(fā)熱與三聯(lián)征同時存在稱為TTP五聯(lián)征（Pentad）4、消化系統(tǒng)癥狀：由于胰腺及胃腸道微血栓可導致腹痛，25%-50%的患者有肝、脾腫大。5、軟弱無力6、輔助檢查：（1）、ADAMTS13測定：重度減低者具有診斷價值（2）、組織病理學檢查：可作為診斷輔助條件，無特異性。典型病理表現(xiàn)為小動脈、毛細血管中有均一性“透明樣”血小板血栓，PAS染色陽性，并含有vWF因子，纖維蛋白/纖維蛋白原含量極低。此外，還有血管內皮增生、內皮下“透明樣”物質沉積、小動脈周圍同心性纖維化等，栓塞局部可有壞死，一般無炎性反應。目前已很少應用，除非為尋找原發(fā)性疾病。（3）、凝血象檢查：有條件應爭取檢查以輔助診斷。本病時PT、纖維蛋白原等基本正常，D-二聚體、纖維蛋白降解產物、凝血酶-抗凝血酶復合體、纖溶酶原活化因子抑制物（PAI-1）、血栓調節(jié)素（thrombomodulin）等均可輕度增高。（4）、直接Coombs‘實驗：本病時絕大多數(shù)應為陰性，最好每例都查，以助于鑒別診斷。（5）、其他：血漿中vWF因子升高，可發(fā)現(xiàn)抗血小板抗體，抗CD36抗體、UL-vWF等，肝轉氨酶也可增高。如果懷疑HUS時，應進行大腸桿菌的細菌學檢查。（三）、臨床分型:目前無統(tǒng)一意見。1、Allford分型（1）、TTP的分型1）、先天性：即家族性或復發(fā)性，多表現(xiàn)為規(guī)律性地每間歇3~4周的無癥狀期后發(fā)作一次。2）、獲得性：①急性特發(fā)性：起病快，散發(fā)性，常為單次發(fā)作。②間歇性：病程遷延，反復發(fā)作，發(fā)作間歇期為數(shù)月至數(shù)年。③繼發(fā)性：有特定病因可循者。（2）、HUS的分型1）、流行性（大多數(shù)有血性腹瀉的前驅癥狀）。2）、散發(fā)性（常無腹瀉）。3）、繼發(fā)性。2、George等的分型（1）、兒童流行性HUS。（2）、成人TTP/HUS。1）、特發(fā)性TTP/HUS。2）、繼發(fā)性TTP/HUS。3、Matsumoto等的分型（1）、先天性或家族性1）、Upshaw-Schulman綜合征。2）、病因不明者。（2）、獲得性1）、HUS：①特發(fā)性HUS。②繼發(fā)性HUS。2）、TTP：①特發(fā)性TTP。②繼發(fā)性TTP。（四）、其他分型方法1、根據(jù)病程分型：①急性型：起病快，多見進展迅速，呈爆發(fā)性，7～14天出現(xiàn)癥狀。約有75%的患者在發(fā)病后3個月內死亡。常見死亡原因為出血，腦血管意外，或心肺腎功能衰竭。治愈后至少6個月內不復發(fā)。②慢性型：少見，緩解和惡化相繼發(fā)生，病程可持續(xù)數(shù)月或數(shù)年。不能徹底治愈，病程長期遷延。③復發(fā)型：治愈后6個月內復發(fā)者。在1個月內復發(fā)為近期復發(fā)，1個月后復發(fā)為晚期復發(fā)。慢性與復發(fā)性病例約占病例總數(shù)7.5%。由于治療進展，可反復發(fā)作1～5次，存活平均9個月～12年，中位存活期5.1年。2、根據(jù)病因分型：①特發(fā)性：無特殊病因可尋，多數(shù)病例屬此型。②繼發(fā)性：有特定病因可尋，如妊娠、感染、癌癥、藥物等。妊娠并發(fā)TTP，大多數(shù)發(fā)生于子癇、先兆子癇或先兆子癇之前也可發(fā)生在生產后第1周，發(fā)病機制可能與循環(huán)免疫復合物增高有關。文獻報道一組151例TTP 其中23例同時存在SLE。另有報道自身免疫性溶血性貧血最終發(fā)生TTP，免疫性全血細胞減少癥同時發(fā)生TTP，也有ITP間隔4個月后發(fā)生TTP，腫瘤可引起TTP，如淋巴瘤，可在2～6個月后發(fā)生TTP。③先天型：有同卵雙胎發(fā)生TTP。六、鑒別診斷1、溶血性尿毒癥綜合征（Hemolytic Uremia Syndrome，HUS）大多數(shù)病例（包括大于90%兒童）繼發(fā)于大腸桿菌（O157:H7, O111:H8,O103:H2,O123,O26）和其他細菌如肺炎鏈球菌,少數(shù)病例為家族性和散發(fā)性，其中大多數(shù)與補體異常有關。表現(xiàn)腹痛、血便、血栓性微血管病變、血小板減少和急性少尿性腎功能衰竭。也可僅表現(xiàn)為微血管病性溶血性貧血、血小板減少和急性腎功能衰竭三聯(lián)征，與TTP極為相似，但如此前有腹痛、腹瀉，要警惕大腸桿菌O157：H7感染 。ADAMTS13活性無明顯減少。治療上，與感染相關者主要為支持治療，與補體異常相關者做血漿置換，其他治療包括人源化抗-CD5單抗（eculizumab）、腎移植等。有關HUS與TTP的關系，目前認為是分立的但又不是獨立的綜合征。TTP與HUS的鑒別目前可以通過ADAMTSl3的活性檢測區(qū)分，即TTP患者的ADAMTSl3活性多有嚴重缺乏，而HUS患者其活性均只是輕度或中度減少。但有學者主張不必細分二者，因為這兩種疾病目前治療上都采用血漿置換療法，故常被合稱為TTP—HUS綜合征表2、TTP與HUS（溶血尿毒癥綜合癥）的鑒別項 目 TTP HUS年齡 年輕成人多見 4歲以下幼兒，偶見成人性別 男：女 2：3 無差別流行性 － +臨床癥狀 前驅癥狀 不常見 上呼吸道感染和胃腸道癥狀神經(jīng)精神癥狀 多見，一過性多變性 可見腎損害 輕中度受損 急性腎功能衰竭，少尿無尿胃腸道癥狀 少 多見出血 常見，全身各處均可能 多見于胃腸道實驗室檢查凝血因子減少 － +補體水平 正常 降低ADAMTS13活性分析 重度降低 正?；蜉p中度降低病理血栓成分 以血小板和vWF為主 以纖維蛋白為主，少量vWF分布 各器官 腎臟為主2、彌漫性血管內凝血（DIC）：DIC發(fā)病多有嚴重臨床疾病先驅表現(xiàn)，可有嚴重出血、血小板減少及臟器功能衰竭等，但無遺傳因素，無嚴重的溶血現(xiàn)象，ADAMTS13活性無明顯降低，實驗室檢查有嚴重的凝血因子功能障礙。表3、TTP與DIC的鑒別項 目 TTP DIC性別 男：女 2：3 無差別遺傳因素 + －臨床癥狀溶血性貧血癥狀 + －神經(jīng)精神癥狀 多見，一過性多變性 可見腎損害 輕中度受損 程度不一出血 常見，全身各處均可能 嚴重，全身各處均可能實驗室檢查溶血性貧血 嚴重 無破碎RBC 明顯 少見PT /APTT 正常 延長凝血因子減少 － +繼發(fā)纖溶證據(jù) － +ADAMTS13活性分析 重度降低 正常或輕度降低病理血栓成分 以血小板和vWF為主 以纖維蛋白為主分布 各器官 各器官3、Evans綜合征 自身免疫性溶血性貧血伴免疫性血小板減少性紫癜?？捎心I功能損害的表現(xiàn) ，Coombs試驗陽性，無畸形和破碎紅細胞，無神經(jīng)癥狀。4、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）：有關節(jié)癥狀、腎損害、神經(jīng)癥狀，并有溶血性貧血、皮膚損害、LE細胞陽性、外周血中無畸形和碎裂紅細胞。5、HELLP（Hemolysis,Elevated/Liver function,Low Platelets)綜合征：是一種與妊娠期高血壓相關的嚴重并發(fā)癥，病理表現(xiàn)為血栓性微血管性改變，臨床上表現(xiàn)為溶血、肝功能異常和血小板減少，與ADAMTS13缺乏無關，可能與自身免疫機制有關。但是在遺傳性或獲得性ADAMTS13缺乏的婦女，妊娠本身可以誘發(fā)急性TTP。表4：常見出血性疾病與TTP臨床表現(xiàn)異同疾病 共同表現(xiàn) 不同表現(xiàn)HUS 血小板減少，具有 胃腸道感染（大腸埃希氏菌、 畸形紅細胞 的溶貧 志賀氏菌），出血性 腸炎，肌酐升高HELLP綜合征 溶貧、血小板減少 肝酶升高先兆子癇和子癇 血小板減少、蛋白尿 高血壓、水腫、D-Dimer升高DIC 血小板減少 D-Dimer明顯升高，PT延長APS 血小板減少，LA陽性 ACA、APA陽性Evans綜合征 溶貧、血小板減少 Coombs試驗陽性，無器官缺血表現(xiàn)HIT 血小板減少 大動脈和靜脈血栓形成、抗血小板抗體* APS：抗磷脂綜合征；HIT：肝素誘導的血小板減少七、治療（一）、血漿療法血漿療法包括血漿置換(PE)和血漿輸注(PI)。研究表明，PE的效果要優(yōu)于PI，有效反應率分別為78％和48％，死亡率分別為22％和37％。目前，PE是TTP患者的首選療法。 采用PE治療，不僅可以補充TTP患者體內所缺乏的ADAMTSl3的活性，同時也能清除體內抗ADAMTSl3自身抗體、UL—vWF多聚物、一些促炎性因子、毒素以及一些未知的血管內皮細胞損傷因子。而PI治療往往需要的血漿量很大，容易導致液體負荷過重且并發(fā)癥較多。1、血漿置換（PE）： 機制：糾正酶的缺乏，去除導致內皮細胞損傷和血小板聚集的不利因子和自身抗體。 適應癥：繼發(fā)性TTP、家族性TTP急性發(fā)作期的首選治療方法。 使用原則：早期、足量、優(yōu)質、聯(lián)合 早期：只要患者有明顯的血小板減少與微血管病性溶血性貧血，不能用其他的疾病解釋時,即開始使用。 足量：血漿置換的量應相當于患者體內血漿的總量，約2000 ml左右， 或40-80ml/(kg.·d)，每日一次，直至血小板減少和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀緩解,血紅蛋白穩(wěn)定，血清乳酸脫氫酶水平正常，然后在1～2周內逐漸減少置換量直至停止。 優(yōu)質：血漿替代品多選用冷沉淀上清或新鮮冰凍血漿。有學者認為血漿置換療法中不宜用冷沉淀物，以免大量vWF因子觸發(fā)血管內血小板聚集，輸注血小板應列為禁忌。目前TTP患者的PE治療仍然以FFP為主。 聯(lián)合：多與糖皮質激素、靜脈免疫球蛋白、環(huán)孢菌素A等聯(lián)合使用，血漿置換對慢性反復發(fā)作的家族性TTP患者療效欠佳。停用后仍有約10%-30%的復發(fā)可能。 不良反應/并發(fā)癥：過敏反應（40％），枸緣酸鈉相關毒性（30％），靜脈穿刺相關并發(fā)癥（16.7％）。 療效判斷：血小板計數(shù)趨于正常和LDH值降低可以作為緩解的指標。2、血漿輸注（PI）：機制：糾正酶的缺乏適應癥： ①家族性TTP緩解期的維持治療；②無條件進行血漿置換時的替代治療，但療效不如血漿置換。 血漿制品選擇：血漿冷沉淀上清去除了UL-vWF、纖維蛋白原，故療效優(yōu)于新鮮冰凍血漿。 劑量：TTP急性發(fā)作期30ml/(kg·.d)；對于家族性TTP緩解期的維持治療，每2-3周一次，每次10－15ml/kg； （二）、腎上腺皮質激素機制：穩(wěn)定血小板和內皮細胞膜，抑制IgG產生。使用原則：一般與血漿置換同時應用，一直持續(xù)到病情緩解，再逐漸減量。劑量：潑尼松1-2mg/(kg··d) 或地塞米松20mg/d，也可用大劑量甲基強的松龍1000mg/d，靜脈滴注。（三）、大劑量免疫球蛋白 機制：抑制血小板聚集和脾臟對血小板和紅細胞的破壞劑量：1g/(kg·.d)，連用5天。此法不宜為一線治療措施，一般與血漿置換聯(lián)用。（四）、抗血小板藥物 常用阿司匹林（600-2400mg/d）、雙嘧達莫（400-600mg/d）。在綜合治療中起輔助作用，完全緩解后作維持治療。有研究表明能降低急性TTP的病死率，但有待大樣本研究證實。（五）、利妥昔單抗：美羅華（抗CD20單抗，rituximab)機制：清除B細胞克隆產生的ADAMTS13抑制性抗體，導致疾病緩解。適應癥：獲得性難治性TTP，慢性復發(fā)性TTP。用法：通常和PE聯(lián)用,劑量：375mg/m/每周，平均約4個療程。PE應在美羅華使用后24小時再應用。評估：嚴重的副作用不常見，大約10%的患者在9個月到4年復發(fā)，再治療仍可有效緩解。但價格較高。通常不推薦用于妊娠TTP。（六）、環(huán)胞素A（Cyclosporine A） 機制：通過抑制calcineurin介導的去磷酸化作用而抑制輔助性T細胞的功能，從而抑制B細胞的分化和產生效益型抗體。 適應癥：獲得性TTP 用法：通常與PE聯(lián)用（七）、其他免疫抑制劑和細胞毒藥物： 長春新堿：改變血小板表面的糖蛋白受體，阻止vWF多聚體的附著，抑制血小板聚集；防止IgG型抗體對內皮細胞的損傷。用于難治性復發(fā)性TTP，一般與PE、激素聯(lián)合應用。 其他細胞毒類藥物：環(huán)磷酰胺和硫唑嘌呤。（八）、脾切除 脾臟在TTP的發(fā)病機制中的確切作用并不清楚，作為網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)，脾臟是自身抗體產生和抗原抗體復合物清除的主要場所，因此，通過脾切除術可以去除抗體產生部位，在PE使用前曾作為主要治療方法，與糖皮質激素聯(lián)合作為TTP的一線治療方案，其治療反應率約50%，死亡率高達40%。由于療效不十分肯定,目前較少采用,多用于其他療法無效或多次復發(fā)者。新近的回顧性資料顯示，脾切除對于復發(fā)或難治性TTP仍不失為一種可以選擇的治療手段， 采用脾切除術治療復發(fā)性和難治性TTP其總體并發(fā)癥和死亡率均低于其他治療措施，分別為6%和10%， 1.2%和5%；脾切除術后的復發(fā)率在復發(fā)性TTP為17%，在難治性TTP其無反應率為8%。有報告指出采用腹腔鏡治療的22例患者，無一例出現(xiàn)并發(fā)癥。 大宗病例資料研究表明，脾切除術后TTP的復發(fā)率由0.74/病人年下降到0.10/病人年。術前積極的血漿置換治療是減少脾切除并發(fā)癥和死亡率的重要手段和有效措施。（九）、成分輸血 嚴重貧血者可輸注壓積紅細胞或洗滌紅細胞。血小板輸注可加重血小板聚集和微血管血栓，只有在血小板嚴重減少致顱內出血或危及生命的出血癥狀時才考慮選用，且最好應在血漿置換治療后謹慎進行。（十）、補充ADAMTS13蛋白 血漿純化ADAMTS13蛋白?？寺DAMTS13基因，獲得功能性的 ADAMTS13重組蛋白，仍處于實驗研究階段，為目前最具前景的TTP治療方法。理論上講，采用rh—ADAMTSl3對遺傳性TTP患者行替代治療將是一種有著良好前景的治療手段，而治療劑量可能是輸注相當于正常人ADAMTSl3蛋白酶活性水平5％～10％的量。另外，通過基因工程手段改造并生產帶有活性部位但已失去自身抗體結合表位的各種rh—ADAMTSl3片段，利用這些片段進行替代治療有望成為治療特發(fā)性TTP的新的手段。八、預后 預后差，病程短，不及時治療病死率80％-90%，采用PE后，病死率降低為10％-20%。研究表明，TTP患者其ADAMTS13嚴重缺乏與否，其治療的反應率和近期存活率是相當?shù)?，均可達到80%-90%，但是，ADAMTS13嚴重缺乏的TTP患者其復發(fā)率要比非嚴重缺乏者高，分別為60%和19%。另外，存在ADAMTS13抑制物的患者，其復發(fā)率為57%，而無抑制物者，復發(fā)率僅為4%。另有多組臨床研究資料表明：ADAMTS13 活性重度減低的患者比ADAMTS13活性非重度減低的患者死亡率低，分別為8%-16%和18%-80%。（吳學賓）參考文獻：1、 Sadler JE：Von Willebrand factor, ADAMTS13, and thrombotic thrombocytopenic purpura。Blood. 2008 July 1; 112(1): 11–18.2、 Chauhan AK, Walsh MT, Guojing Zhu GJ，et al: The combined roles of ADAMTS13 and VWF in murine models of TTP, endotoxemia, and thrombosis. Blood. 2008 April 1; 111(7): 3452–3457.3、 Levandovsky M, Danielle Harvey D, Primo Lara P, and Ted Wun T：Thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome (TTP-HUS): a 24-year clinical experience with 178patients。Journal of Hematology & Oncology 2008, 1（23）：1-8。4、 Franchini M, Pier Mannuccio Mannucci PM：Advantages and limits of ADAMTS13 testing in thrombotic thrombocytopenic purpura。Blood Transfus 2008; 6: 127-135。5、 Zheng XL and Sadler JE: Pathogenesis of Thrombotic Microangiopathies. Annu Rev Pathol 2008 ; 3: 249–277.6、 M. C. Kappers-Klunne MC，van Asten JG and van Vliet HH：ADAMTS-13 and Von Willebrand factor in relation to platelet response during plasma exchange in thrombotic thrombocytopenic purpura: a clue for disease mechanism? Ann Hematol 2009；88:1025–1028。7、 Palla R，Lavoretano S，Lombard R，et al: The first deletion mutation in the TSP1-6 repeat domain of ADAMTS13 in a family with inherited thrombotic thrombocytopenic purpura. Haematologica 2009; 94(2):289-2938、 Galbusera M，Noris M and Remuzzi G: Inherited thrombotic thrombocytopenic purpura. Haematologica 2009; 94(2):166-170.9、 Geetha S., Allen CE, Hunt R, et al: Detection of Intracellular ADAMTS13, a Secreted Zincmetalloprotease, via Flow Cytometry. Cytometry A. 2009 August ; 75(8): 675–681.10、 Zheng XL, Wu HFM, Shang DZ, et al: Multiple domains of ADAMTS13 are targeted by autoantibodies against ADAMTS13 in patients with acquired idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura. Haematologica 2010; 95(9):1555-1562.11、 Peyvandi F, Palla R and Lotta LA: Pathogenesis and treatment of acquired idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura. haematologica 2010; 95(9):1444-1447.12、 Dubois L and Gray DK: Splenectomy: Does it still play a role in the management of thrombotic thrombocytopenic purpura? Can J Surg, 2010 October; 53( 5):349-355.

第一節(jié) 概述骨髓纖維化(myelofibrosis)簡稱髓纖，是指骨髓造血組織被纖維組織替代，影響造血功能，伴有脾、肝等器官髓外造血的病理狀態(tài)。髓纖按病因可分為原發(fā)性（primary myelofibrosis，chronic idiopathic myelofibrosis，CIMF）和繼發(fā)性骨髓纖維化；按骨髓纖維化病變進展緩急分為急性型和慢性型。原發(fā)性髓纖絕大多數(shù)為慢性型，臨床特點是起病緩慢，脾臟顯著腫大，外周血出現(xiàn)幼粒細胞，幼紅細胞和淚滴樣紅細胞，骨髓穿刺呈干抽現(xiàn)象，骨髓涂片示巨核細胞較多，其它造血細胞較少，骨髓活檢病理特征為出現(xiàn)成纖維細胞，纖維細胞，網(wǎng)狀纖維，膠原纖維和骨質增生而造血細胞相對減少，脾、肝等骨髓外組織有髓外造血現(xiàn)象。而繼發(fā)性髓纖則伴有明確疾病，髓外造血的表現(xiàn)和造血功能異常較輕。1879年Heuch首先描述本病。1938年Mettier和Ruch將本病命名為“骨髓纖維化”。1962年，周鐘潔等報道了我國第一例“骨髓纖維化”。原發(fā)性骨髓纖維化發(fā)病率低，約占慢性骨髓增殖性疾病的7%。1999~2000年度歐洲標準人口統(tǒng)計（ESP）和世界標準人口統(tǒng)計（WSP）報告的IMF在所有人群中的標準發(fā)病率分別為0.37/10萬和0.25/10萬。原發(fā)性骨髓纖維化發(fā)病年齡范圍較廣，據(jù)英國東南部地區(qū)的一組資料顯示其發(fā)病年齡為37~93歲，平均發(fā)病年齡為69歲，各年齡段發(fā)病率分別是35~44歲為0.05/10萬，45~54歲為0.34/10萬，55~64歲為1.26/10萬，65~74歲為1.27/10萬，75~84歲為2.18/10萬，85歲以上為2.02/10萬。男女比約為1：1.3。第二節(jié) 病因和發(fā)病機制：本病發(fā)病機制尚未闡明，推測本病的成纖維細胞增殖是反應性和繼發(fā)性病變并對細胞因子敏感性增高，而造血細胞發(fā)生克隆性或腫瘤性增生。一、 對G6PD的研究 檢測發(fā)現(xiàn)髓纖患者的骨髓造血細胞和皮膚成纖維細胞具有不同的葡萄糖－6－磷酸脫氫酶（G6PD）同工酶表達。骨髓纖維化的病人骨髓成纖維細胞含有A、B兩種同功酶，而紅細胞、白細胞和血小板只含有一種同功酶，是單克隆的，說明兩者起源不一致。部分髓纖患者癌基因，免疫表型和各系祖細胞的研究發(fā)現(xiàn)其造血細胞具有克隆性染色體異常，而成纖維細胞沒有相同染色體異常，也說明成纖維細胞非腫瘤起源。將IMF和其他MPD患者的成纖維細胞培養(yǎng)，其成纖維細胞克隆的密度分布、細胞沉降率以及表面標記等與正常人相同。這些結果說明，IMF的成纖維細胞并非起源于多能干細胞，而是呈多克隆性，是對造血細胞異?？寺≡鲋车睦^發(fā)性變化的結果。二、 對酪氨酸激酶的分子學研究 近年發(fā)現(xiàn)約50％髓纖患者具有JAK2V617F突變，這種突變存在于髓系及其造血祖細胞形成的集落中，而非造血細胞不存在這種突變。將JAK2V617F與MPL或G-CSFR共表達轉化細胞后，能導致細胞發(fā)生非因子依賴的生長，導致JAK2信號傳導途徑下游的一個重要效應因子-STAT5的組成性磷酸化。雖然尚不能排除JAK2V617F可能與非同型二聚體類型I的細胞因子受體之間存在相互作用，但仍推測與紅細胞（EPOR）、巨核細胞（MPLR）和粒細胞（G-CSFR）分化相關的細胞因子受體分別在PV、ET和IMF患者中JAK2V617F介導的轉化作用中起重要作用。用逆轉錄病毒小鼠骨髓移植方法評估C57BL/6受體小鼠表達的JAK2V617F/野生型JAK2的效應，觀察至移植后6個月。表達JAK2V617F的小鼠發(fā)展為紅細胞增多和血小板增多，峰值在移植后3個月，此后由于進展為骨髓纖維化，細胞數(shù)值呈進行性下降。骨髓纖維化的程度不定，骨髓纖維化程度高的小鼠發(fā)展為貧血、血小板減少和粒細胞減少，與繼發(fā)于PV的MF表現(xiàn)一致。盡管在轉導的JAK2V617F小鼠中顯示出MF（網(wǎng)硬蛋白纖維化）和ET（巨核細胞增生）的某些特點，然而這種方法中JAK2V617F所產生的表型更相似于人類的PV。這種結果提示PV可能由獲得性和繼發(fā)性純合性JAK2V617F所致，而ET和/或IMF的發(fā)生除JAK2V617F外可能還需要其他額外的遺傳事件共同作用所致。三、 對細胞因子的研究 髓纖患者的成纖維細胞及膠原纖維組織的過度增生與巨核細胞中合成的生長因子如血小板衍生生長因子（PDGF）、巨核細胞衍生生長因子（MKDGF）、上皮生長因子（EGF）以及β轉化生長因子（β－TGF）等有關。部分患者存在細胞因子濃度及其c-DNA表達增加，不是由于自分泌或細胞因子受體缺陷所致。體內腫瘤壞死因子，白細胞介素－1也可能是促進纖維組織增生的成纖維細胞生長因子。同時骨髓巨核祖細胞對巨核細胞刺激因子（Tpo）高度敏感，導致無效性巨核細胞生成，釋放大量PDGF，EGF，β－TGF等協(xié)同刺激纖維細胞的增生并分泌膠原。巨核細胞也促進血小板因子Ⅳ產生，后者可抑制膠原酶的活性，減少膠原降解，導致髓纖的形成。增多的膠原纖維組織與巨核細胞、血小板接觸后引起血小板聚集，脫粒，并釋放PDGF，進一步刺激成纖維細胞分裂并分泌膠原。四、 有關代謝因素的研究 近年的研究發(fā)現(xiàn)，1，25（OH）2維生素D3在體外可抑制巨核細胞的增殖，誘導粒細胞向單核細胞及巨噬細胞分化、成熟。由于巨核細胞能促進膠原形成，單核細胞具有降解膠原的作用，因此1，25（OH）2維生素D3可間接調節(jié)膠原的形成。臨床上許多影響維生素D代謝的疾病如腎性骨營養(yǎng)不良、維生素D3缺乏、甲狀旁腺功能低下等，均可以發(fā)生骨髓纖維組織的增生，證明維生素D3與骨髓纖維化確有關聯(lián)。五、 關于髓外造血的研究 髓外造血的發(fā)生機制認為與骨髓纖維組織增生一樣，是由于相應組織、器官受到異常刺激而引起的增殖性反應；另外，也由于骨髓纖維過渡增殖，破壞正常的骨髓超微結構，使造血前體細胞從骨髓釋放進入周圍血，并在肝、脾等髓外器官增殖，導致肝脾腫大，而不是代償性作用?？傊枥w可能是骨髓多能造血干細胞，骨髓巨核細胞及其祖細胞受到一個或多個未明因素反復刺激發(fā)生單克隆或腫瘤性增生，再通過成纖維生長因子引起骨髓纖維細胞進一步反應性、廣泛性增生的一組慢性骨髓增生性疾病。由于本病與其他各種骨髓增殖性疾病間關系密切，有著相似的共性，并可以互相轉化、過渡或共存發(fā)生，而且本病晚期也有部分病例會轉化為急性白血病，因此，本病也屬于骨髓增殖性疾病的一種，為腫瘤性疾病。 第三節(jié) 臨床表現(xiàn)：多數(shù)發(fā)病50－70歲，起病緩慢，早期多無癥狀或癥狀不典型，約30％患者診斷僅表現(xiàn)有乏力，多汗，消瘦，體重減輕等高代謝表現(xiàn)，或脾腫大引起上腹悶脹感，左上腹疼痛，納差等，部分患者偶然發(fā)現(xiàn)脾腫大；病情進展的主要癥狀為貧血和脾腫大引起的壓迫癥狀，代謝增高所致低熱、出汗、心動過速等表現(xiàn)加重；嚴重貧血和骨痛為本病晚期表現(xiàn)，嚴重患者有發(fā)熱，出血，高尿酸血癥，個別患者因耳骨硬化可導致聽力減退。發(fā)熱多數(shù)由感染引起，可有原因不明腹瀉。由于髓外造血引起相應器官的癥狀，幾乎所有患者均有脾腫大，約50％患者就診時脾大已達盆腔，脾大與脾血流量增加，肝內血流阻力增高及脾髓外造血有關，質多堅硬，表面光滑，無觸痛，少數(shù)患者無脾腫大。約30％患者有肝大，多為輕到中度腫大，個別病例可達臍下，質堅而不痛，表面光滑，多為肝臟髓外造血的表現(xiàn)。約有10％－20％并例合并肝硬化，可能由于肝竇周圍血管血栓性阻塞及肝竇內髓外造血所致。因肝靜脈或門靜脈血栓形成可導致Budd-Chari綜合征，胸骨壓痛少見。無效性紅細胞生成可有輕度黃疸，因為淋巴結極少有髓外造血，故腫大不明顯。實驗室檢查：1、血象：大多數(shù)患者就診時均有輕重不等的貧血，晚期可有嚴重貧血，貧血通常屬正細胞正色素型。紅細胞的形態(tài)有明顯的大小不一及畸形，網(wǎng)織紅細胞2％－5％。外周血出現(xiàn)淚滴樣紅細胞、幼紅細胞及幼粒細胞或巨大血小板是本病的特征之一。 2、白細胞計數(shù)高低不一，早期大部分患者增多，一般在10－30×109／L，分類中以成熟嗜中性粒細胞為主，也可見到中幼粒及晚幼粒細胞，少數(shù)可見5％以下原粒和早幼粒細胞。嗜酸性和嗜堿性粒細胞也可輕度增多，70％患者粒細胞堿性磷酸酶活性異常增高。 3、血小板計數(shù)和功能均有異常，早期血小板可增加，個別可達1000×109／L，血小板隨病情進展逐漸減少。外周血中可見到大而畸形血小板，偶見巨核細胞碎片。 4、骨髓穿刺涂片及活檢：骨髓穿刺術出現(xiàn)“干抽現(xiàn)象”是本病的一個特點，骨髓涂片早期可為增生象，中晚期出現(xiàn)有核細胞增生低下，轉為白血病時，原始細胞明顯增多。骨髓活檢可見到大量網(wǎng)狀纖維組織為診斷本病的依據(jù)，嚴重者可見骨質增生，少數(shù)患者骨髓網(wǎng)狀纖維吉姆薩染色顯色不清，需加用銀染色。根據(jù)骨髓中保留的造血組織和纖維組織增生的程度不同，骨髓病理改變可分為三期⑴早期：全血細胞增生伴纖維組織增生，⑵中期：骨髓萎縮與纖維化。⑶晚期：骨髓纖維化和骨質硬化。5、染色體和分子生物學檢查：目前沒有發(fā)現(xiàn)特征性染色體變化，少數(shù)患者呈三體型染色體異常。 6、×線檢查：約有50％患者X線檢查有骨質硬化表現(xiàn)，骨質密度不均勻性增加，伴有斑點狀透亮區(qū)，形成所謂“毛玻璃樣”改變，也可見到新骨形成及骨膜花邊樣增厚，骨質變化好發(fā)于胸骨，肋骨，脊椎，肱骨，鎖骨，骨盆等，部分患者也有顱骨變化。 7、放射性核素骨髓掃描：患者肝、脾等髓外造血區(qū)積累了大量放射核素，出現(xiàn)放射濃縮區(qū)，有纖維組織增生的長骨近端、軀干的紅髓部位則不能顯示放射濃縮區(qū)。 8、其它檢查：部分患者血清尿酸、乳酸脫氫酶、堿性磷酸酶、維生素B12及組胺均見增高。第四節(jié) 診斷和鑒別診斷 凡中年以上患者，有原因不明的巨脾，外周血出現(xiàn)幼粒細胞和幼紅細胞，淚滴狀紅細胞，骨髓穿刺有干抽現(xiàn)象時，應考慮本病的可能并進行骨髓活檢進一步病理證實，骨髓病例中有明顯的網(wǎng)狀纖維膠原和膠原纖維增多是確診本病的依據(jù)之一。有關IMF的診斷標準及其新進展分列如下。 一、診斷 （一）、國內診斷標準：①、脾明顯腫大。②、外周血象出現(xiàn)幼稚粒細胞和/或有核紅細胞，有數(shù)量不一的淚滴狀紅細胞，病程中可有紅細胞、白細胞及血小板的增多或減少。③、骨髓穿刺多次干抽或增生減低。④、脾肝淋巴結病理檢查有造血灶。⑤、骨髓活檢病理切片顯示纖維組織明顯增生。上述第⑤條為必備條件，加其它4項中任何2項，并排出繼發(fā)性骨髓纖維化，可診斷為原發(fā)性骨髓纖維化。（二）、國外診斷標準：PVSG制定的IMF診斷標準為：①、脾腫大。②、外周血涂片有幼稚粒、幼稚紅細胞。③、紅細胞數(shù)正常，Ph1染色體陰性。④、取材良好的骨髓活檢切片中，纖維組織占1/3以上。⑤、除外其他全身性疾病。（三）、IMF的最新診斷標準根據(jù)BCR/ABL陰性MPD分子致病機制的最新研究進展，按照2001年WHO的診斷標準，IMF分為纖維化前期和纖維化期。1、 纖維化前期包括：①、臨床：無或輕微的肝脾腫大；②、外周血象：輕度貧血，輕、中度白細胞增多，輕到顯著的血小板增高，可見或無幼稚粒、幼稚紅細胞，可見或無異型紅細胞，少許淚滴樣細胞；③、骨髓：細胞容量增加，中性粒細胞增生，巨核細胞增生和不典型增生（巨核細胞成堆，異常分葉核，裸核），輕微或無網(wǎng)硬蛋白。2、 纖維化期包括：①、臨床：中度至顯著的肝脾腫大；②、外周血象：中、重度貧血，白細胞低、正?；蛏撸“宓?、正常或升高，可見幼稚粒、幼稚紅細胞，異型紅細胞明顯伴淚滴樣細胞；③、骨髓：網(wǎng)硬蛋白、膠原纖維增生，細胞容量減少，髓竇擴大伴腔內造血，顯著的巨核細胞增生和不典型增生，骨硬化。 二、鑒別診斷本病由于肝脾腫大、外周血象的異常等須與下列疾病相鑒別。1、 慢性粒細胞白血病 兩者均可以有巨脾、巨核細胞計數(shù)升高，周圍血出現(xiàn)中、晚幼稚粒細胞增多等。其詳盡區(qū)別見表所示表1、原發(fā)性骨髓纖維化與慢性粒細胞白血病的鑒別 原發(fā)性骨髓纖維化 慢性粒細胞白血病發(fā)病年齡 50~60歲多見 20~40歲多見白細胞計數(shù) 通常在10~30X109/L，很少有 常在100X109/L以上，幾乎全部 >50X109/L，70%左右的病人分 病人分類中都有中、晚幼粒細胞。 類中有中、晚幼粒細胞。血中有核紅細胞 70%病人出現(xiàn)且數(shù)量多 數(shù)量少或無中性粒細胞堿性 增高或正常，少數(shù)降低 減少或消失磷酸酶 血清維生素B12 正?；蚱?明顯增高骨髓涂片 易“干抽”，核細胞增生一般低 有核細胞顯著增生，以中晚幼粒 下或正常 細胞為主骨髓活檢病理檢查 造血組織由纖維組織及骨質增生 各系列細胞尤以中晚幼粒細胞顯 代替，巨核細胞增多 著增生染色體檢查 約41%病人有C組3倍體，Ph1（-） 90%左右病人Ph1（+）骨骼X線檢查 骨皮質增厚，骨密度增加或呈毛 無特征性改變，可有骨質疏松 玻璃樣 及溶骨性改變脾臟病理 呈髓外造血 以幼粒細胞增生為主2、骨髓轉移癌 常伴幼紅、幼粒細胞血象，可有貧血，一般病程短，脾腫大較輕。骨髓中可找到癌細胞。部分患者可以找到原發(fā)病灶。有時癌癥轉移后可產生繼發(fā)性骨髓纖維化，但纖維化往往較局限。3、低增生性急性白血病 外周血可出現(xiàn)幼稚細胞，可伴全血細胞減少，骨髓增生減低。但通常起病較急，肝脾腫大不顯著，骨髓穿刺和活檢可見大量幼稚細胞。4、骨髓增生異常綜合征 病程可長可短，外周血象檢查可見貧血或全血細胞減少，可有幼稚細胞。但肝脾通常腫大不顯著。骨髓穿刺檢查可見病態(tài)造血細胞和較高比例的幼稚細胞。骨髓活檢可有骨髓幼稚前體細胞異常定位（Abnormal Localization of Immature Precursor，ALIP），也可有異常染色體發(fā)現(xiàn)。5、再生障礙性貧血 原發(fā)性骨髓纖維化晚期可發(fā)生全血細胞減少，易與再生障礙性貧血混淆。但再障病人無脾腫大，血中無幼稚粒、幼稚紅細胞，且骨髓活檢與骨纖明顯不同，再障有時可呈增生狀態(tài)，但絕無纖維組織和巨核細胞增生。6、肝硬化脾功能亢進 具有明確的病毒性肝炎病史且相關病毒學檢查陽性發(fā)現(xiàn)。嚴重者可有門靜脈高壓、腹水等肝功能失代償表現(xiàn)。骨髓檢查正常。7、多毛細胞白血?。壕哂腥毎麥p少，外周血和骨髓中出現(xiàn)多毛細胞，免疫表型為B細胞，CD11C＋CD25＋CD38＋，多伴有髓纖，脾巨大質硬，骨髓穿刺經(jīng)常干抽，堿性磷酸酶陰性，一般無淋巴結腫大。8、 脾邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤：老年男性多見，脾大質硬為主要體征，可有肝和淋巴結腫大，外周血全血或一系或兩系減少，骨髓造血一般正常，外周血和骨髓淋巴細胞明顯升高，可見絨毛淋巴細胞，免疫表型SmIg+、CD22+、CD5-、CD23-、CD79b+、FMC7+，骨髓無網(wǎng)狀纖維增多，常有單克隆免疫球蛋白血癥。9、 急性淋巴細胞性白血病：年輕人居多，貧血、感染和出血癥狀較重，胸骨壓痛陽性，淺表淋巴結腫大，脾臟質軟，輕、中度腫大。外周血可見幼稚淋巴細胞，骨髓增生極度活躍，原始和幼稚淋巴細胞≥30％，巨核細胞明顯減少。第五節(jié) 治療目前尚缺乏治療骨髓纖維化的有效措施，治療應根據(jù)骨髓纖維組織的病變程度及臨床表現(xiàn)予以相應的處理，治療目的是減輕癥狀，阻止髓纖進展。主要包括糾正貧血，改善骨髓造血功能及緩解脾大所引起的壓迫癥狀。1、 糾正貧血 ⑴雄激素及蛋白同化激素：雄激素能夠促進幼紅細胞分化。常用丙酸睪丸酮50－100mg／d，肌注?？诜咎惯虼?2 mg tid，安特爾 40 mg tid，達那唑200 mg tid等，需至少服用3－4月以上見效。如患者合并溶血或血清中找到免疫復合物或自身抗體者需給潑尼松，劑量20－30mg/d，1－2月后逐漸減量，可增加感染率。⑵輸血：貧血嚴重及耐受性低的患者需輸紅細胞懸液，晚期患者輸血量大，應控制輸血次數(shù)和量，避免發(fā)生血色病，必要時可加用祛鐵治療。2.、化學治療：通過抑制髓系克隆性增生，抑制骨髓纖維細胞增生，抑制細胞因子合成，減輕纖維化程度，減輕髓外造血，多用于脾大、骨髓增生活躍，周圍血細胞多的患者，少數(shù)患者療效良好。目前多用羥基脲及潑尼松，羥基脲劑量不宜過大，開始劑量是250 mg/d.，加量至1000－1500 mg/d，潑尼松5－15 mg/d，可小劑量長期維持，可抑制膠原纖維合成，脾臟縮小，血象正常時改維持量。此外苯丁酸氮芥，白消胺或6－巰基嘌呤等目前臨床應用較少。3.、α－干擾素：可抑制正常粒系、紅系祖細胞和巨核細胞增殖，抑制巨核細胞分泌血小板衍生生長因子，減少β轉化生長因子濃度，減少膠原纖維產生，但僅少數(shù)患者臨床癥狀及體征取得一定程度緩解。劑量為300萬－500萬皮下注射，每周3次，對于晚期患者，療效更不明顯。由于副作用較明顯，很多患者耐受性差。4.、沙立度胺：作為一種抗血管生成劑和免疫調節(jié)劑，其機制尚不明確，可能也具有抑制腫瘤壞死因子，纖維生長因子，血管內皮生長因子，白介素，干擾素，下調粘附分子表達，調節(jié)淋巴細胞亞群，臨床療效尚需觀察。5.、1，25二羥維生素D：體外試驗可以抑制巨核細胞的增殖并誘導髓細胞向單核及巨噬細胞轉化，從而促使膠原纖維減少及裂解增加，劑量0.25－1μg／d，臨床療效不佳。6.、脾切除術：脾臟是本病主要髓外造血器官，約有10％－25％患者切脾后可引起肝臟迅速腫大，血小板顯著增多，故脾切除術一般僅限于：⑴巨脾有明顯的壓迫癥狀后出現(xiàn)反復脾梗塞，引起的持續(xù)性疼痛。⑵由于脾功能亢進引起頑固性溶血或血小板減少，藥物治療無效且需長期反復輸血但造血功能尚未完全喪失者。⑶伴有門靜脈高壓并發(fā)食管靜脈破裂出血者。對血小板偏高者，術后容易發(fā)生靜脈內血栓，一般視為手術禁忌癥。晚期骨髓纖維化合并活動性肝病者，因術后死亡率高達7.5％－25.7％，亦不應考慮脾切除術。7.、脾區(qū)照射：僅用于脾臟顯著增大，脾區(qū)疼痛劇烈，骨髓尚有部分造血功能，外周血象沒有明顯減低，藥物等治療無效患者可試用，照射后脾腫大可縮小，癥狀減輕，但療效短暫，且有使周圍血象進一步降低的副作用。8.、骨髓移植：文獻報道異基因骨髓移植治療骨髓纖維化，個別患者移植成功后骨髓纖維組織消失，且不受纖維組織增生程度的影響，但由于移植相關不良反應，應慎重考慮。第六節(jié) 繼發(fā)性骨髓纖維化繼發(fā)性骨髓纖維化指由于各種不同病因引起骨髓中纖維組織增生，影響造血功能的一組疾病。一、病因繼發(fā)性骨纖多為個案報道，原發(fā)病與繼發(fā)髓纖的因果關系尚不清楚，發(fā)病機制仍未明確，推測可能由于化學、物理、感染、腫瘤、自身免疫疾病、甲狀腺疾病及免疫調節(jié)異常等因素，繼發(fā)造血干細胞異常，免疫異常，過敏體質，代謝異常等基礎病變，可能通過多種機制引起成纖維細胞增生，膠原合成增加。病因未明時較難與原發(fā)性鑒別，下表為能引起骨髓纖維化的疾病。 表2、臨床可引起骨髓纖維化的病因及病名 分類 病因或疾病 骨髓增生性疾病 慢性粒細胞白血病，真性紅細胞增多癥，血小板增多癥腫瘤： 淋巴瘤，多毛細胞白血病，急性白血病，轉移性骨腫瘤，神經(jīng)纖維瘤，急性巨核細胞白血病，等物理化學因素 中毒（苯，四氯化碳，氟，磷等），放射病感染 全身播散性結核，敗血癥，梅毒，骨髓炎等代謝性疾病 腎性佝僂病，維生素D缺乏癥，甲狀旁腺功能亢進或減低，系統(tǒng)性肥大細胞增多癥，灰色血小板綜合征等免疫調節(jié)異常 肉芽腫病，系統(tǒng)性紅斑狼瘡二、機制：許多骨纖的病人存在免疫異常，常見有抗核抗體，抗平滑肌抗體，類風濕因子，Coombs試驗陽性，狼瘡樣抗凝物陽性，免疫球蛋白及循環(huán)免疫復合物的增加，應用潑尼松等免疫抑制劑后可使病情改善，所以有的學者推測發(fā)病可能與免疫有關。臨床和實驗室研究證實維生素D及用甲狀旁腺激素的代謝產物能調節(jié)骨髓內膠原的沉積，因而當維生素D代謝活甲狀旁腺功能紊亂時，也可導致骨髓纖維化。三、臨床表現(xiàn)：繼發(fā)性骨纖的臨床表現(xiàn)和體征包括原發(fā)病及骨纖的綜合表現(xiàn)，如髓纖的脾大壓迫表現(xiàn)，造血障礙，髓外造血，骨穿干抽，幼紅幼粒細胞性貧血等外，還有原發(fā)病的全身和局部表現(xiàn)，原發(fā)病的臨床表現(xiàn)可以較早出現(xiàn)也可以較隱匿。四、治療：主要是明確和治療原發(fā)病，可使部分患者髓纖的癥狀和體征逐漸緩解，例如脫離有害環(huán)境，治療腫瘤和免疫性疾病，控制感染等，治療劑量宜小，避免出現(xiàn)感染、骨髓抑制等副作用。第七節(jié) 病程與預后在骨髓增殖性疾病中，IMF的預后最差。病程長短不一，生存時間1－20年，平均生存時間少于5年，多數(shù)病人有進行性加重的脾腫大，約8%~20%的患者最后演變?yōu)榧毙园籽。D至急性白血病者約占骨髓纖維化患者死因的27%。其他死因多為嚴重的感染、出血、充血性心力衰竭、嚴重貧血以及全身衰竭。參考文獻1、Spicak JL ,Barosi G, Tognon IG, Chronic Myeloproliferative Disorders. 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