多發(fā)性骨髓瘤

當(dāng)診斷骨髓瘤那一刻，很多患者陷入絕望。我們骨髓瘤醫(yī)生經(jīng)常要面對的一個問題是:這個毛病能治好嗎？我通常會告訴患者:這個毛病不能完全斷根，但我們能使疾病控制在穩(wěn)定范圍內(nèi)，恢復(fù)正常的生活狀態(tài)。那作為骨髓瘤的醫(yī)生，我們手里有哪些武器呢？我們手里有三大常規(guī)武器，也就是三類骨髓瘤最常用的藥物:蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、單克隆抗體。蛋白酶體抑制劑的作用機(jī)制是抑制蛋白酶體，蛋白酶體相當(dāng)于細(xì)胞的蛋白處理工廠，當(dāng)骨髓瘤細(xì)胞的蛋白處理工廠被關(guān)閉后，細(xì)胞內(nèi)大量蛋白聚集，最終導(dǎo)致骨髓瘤細(xì)胞崩解。臨床上使用的蛋白酶體抑制劑包括硼替佐米、伊沙佐米和卡非佐米。免疫調(diào)節(jié)劑的作用機(jī)制是增強(qiáng)免疫細(xì)胞的殺瘤作用，通過免疫細(xì)胞去殺傷腫瘤細(xì)胞，臨床上常用的免疫調(diào)節(jié)劑主要有來那度胺和泊馬度胺。單克隆抗體藥物就像一個有兩個手臂的抓手，一只手抓住免疫殺傷細(xì)胞，一只手抓住骨髓瘤細(xì)胞，使免疫殺傷細(xì)胞發(fā)揮殺瘤功能。臨床上使用的單克隆抗體是達(dá)雷妥尤單抗。其他機(jī)制的抗骨髓瘤藥物如塞利尼索、埃普奈明也進(jìn)去臨床應(yīng)用于骨髓瘤的治療。除了這些常規(guī)武器，越來越多的新型藥物進(jìn)入臨床，這其中包括CART細(xì)胞治療、雙特異性抗體、BCMA靶向的ADC類藥物。CART細(xì)胞治療屬于細(xì)胞治療，其原理是在T細(xì)胞表面安裝一個CAR結(jié)構(gòu)，使T細(xì)胞能定向特異殺傷骨髓瘤細(xì)胞，CART具有非常強(qiáng)的抗骨髓瘤活性，在多線復(fù)發(fā)難治的骨髓瘤患者中，其有效率仍能達(dá)到70%-90%，目前國內(nèi)已有2款抗骨髓瘤的CART上市，投入臨床應(yīng)用。雙特異性抗體可以理解為單抗的升級版，其機(jī)制也是將T細(xì)胞拉近骨髓瘤細(xì)胞使其發(fā)揮殺瘤作用。目前國內(nèi)已有一款骨髓瘤的雙抗藥物上市，靶向BCMA的ADC藥物Belamaf已獲FDA批準(zhǔn)，但在國內(nèi)還未上市。隨著越來越多的新藥進(jìn)入臨床，骨髓瘤患者的療效顯著，很多患者重拾希望，獲得新生。

很多患者在診斷骨髓瘤以后非常的害怕與擔(dān)心，認(rèn)為得了不治之癥，實(shí)際上經(jīng)過規(guī)范的治療，絕大部分骨髓瘤患者的病情能得到有效控制，獲得長期生存，恢復(fù)生活自理。在診斷骨髓瘤以后，患者朋友們?nèi)绾蝸砼袛嘧约菏歉呶ｎ愋瓦€是低危類型呢？也就是骨髓瘤的預(yù)后究竟怎么樣，總的來說，多發(fā)性骨髓瘤屬于中度惡性的腫瘤，不如甲狀腺癌預(yù)后好，但沒有肝癌腸癌等腫瘤預(yù)后差，屬于中度惡性。臨床上我們通常用國際預(yù)后分期系統(tǒng)(ISS,internationalstagingsystem)來對患者進(jìn)行危險(xiǎn)度分層，國際預(yù)后指樹主要通過兩個血化驗(yàn)指標(biāo)β2微球蛋白和白蛋白將患者分為1、2、3期，1期患者的平均生存時間最長，3期最短。另外，除了血化驗(yàn)指標(biāo)外，我們也通過熒光原位雜交(FISH)來對骨髓瘤細(xì)胞內(nèi)的染色體進(jìn)行檢測，如果攜帶有一些高危的染色體異常，則患者的總體預(yù)后相對較差。將ISS分期系統(tǒng)與FISH檢測的結(jié)果進(jìn)行整合，形成了修訂版的分期系統(tǒng)R-ISS分期系統(tǒng)，可以對骨髓瘤患者進(jìn)行更精準(zhǔn)的危險(xiǎn)度分層，近年來，隨著一些新型藥物的上市，相繼有研究報(bào)道了新藥可以克服高?；颊叩牟涣碱A(yù)后，即便是高危的患者，也可以獲得非常好的預(yù)后。

多發(fā)性骨髓瘤是起源于骨髓內(nèi)漿細(xì)胞的惡性腫瘤，漿細(xì)胞定居在骨髓內(nèi)，血液里面是沒有漿細(xì)胞的。正常的漿細(xì)胞可分泌大量的免疫球蛋白到血液中，發(fā)揮免疫功能，起到保護(hù)機(jī)體的作用。但是如果這些漿細(xì)胞發(fā)生惡變，變成腫瘤性的漿細(xì)胞，也就是骨髓瘤細(xì)胞，則不僅不能發(fā)揮其正常的免疫功能，還會對人體產(chǎn)生損害。我們都知道，骨髓是人體的造血器官，所有的白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板都是由骨髓生產(chǎn)，如果骨髓內(nèi)腫瘤性的漿細(xì)胞(也就是骨髓瘤細(xì)胞)大量增殖，占據(jù)了骨髓的造血空間，骨髓造血就會受抑制，就會出現(xiàn)白細(xì)胞減少、貧血和血小板減少，白細(xì)胞減少則會導(dǎo)致患者經(jīng)常出現(xiàn)感染感冒等癥狀，貧血則會導(dǎo)致患者出現(xiàn)頭昏乏力倦怠等癥狀。同時骨髓瘤細(xì)胞還會向它周圍的骨細(xì)胞發(fā)出信號，使骨質(zhì)生成受抑制，骨質(zhì)破壞增加，患者就會出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、骨痛等癥狀，影像學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)破壞。另外，骨髓瘤細(xì)胞也會像正常漿細(xì)胞一樣分泌免疫球蛋白，但這些免疫球蛋白是無功能的，也就是M蛋白，當(dāng)其大量增殖時，患者血液和尿液內(nèi)就會檢測到大量無功能的免疫球蛋白，患者會出現(xiàn)泡沫尿的癥狀，這些無功能的蛋白會隨著血液循環(huán)沉積到人體器官中，尤其是容易沉積在腎臟中引起腎臟受損。多發(fā)性骨髓瘤起病非常隱匿，不易發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者朋友們出現(xiàn)不明原因的小便泡沫增多、骨痛、貧血時需及時到醫(yī)院就診，以免漏診。

多發(fā)性骨髓瘤（multiplemyeloma,MM）是一種克隆漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病?？寺⌒詽{細(xì)胞直接浸潤組織和器官及其分泌的M蛋白，導(dǎo)致各種癥狀，主要表現(xiàn)為貧血、骨痛、高鈣血癥和腎功能不全等臨床表現(xiàn)。多發(fā)性骨髓瘤在我國的發(fā)病率為1/10萬～2/10萬，已經(jīng)超過急性白血病，約占造血系統(tǒng)腫瘤的10%，位居血液系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)病率的第二位，多發(fā)于中、老年人，中位發(fā)病年齡約為65歲，男女發(fā)病比例為3:2。隨著新藥的研發(fā)應(yīng)用，本病的生存期明顯延長，但目前仍無法治愈。2009年，由中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會血液病專業(yè)委員會、中華中醫(yī)藥學(xué)會內(nèi)科分會血液病專業(yè)委員會組織全國部分高校、科研院所從事血液病臨床與科研專家就常見血液病中醫(yī)病證名進(jìn)行了專題討論，并達(dá)成共識，建議用“骨髓瘤”為多發(fā)性骨髓瘤的中醫(yī)病名。【病因與發(fā)病機(jī)制】一、西醫(yī)病因病理多發(fā)性骨髓瘤的病因和發(fā)病機(jī)制目前仍未明確。流行病學(xué)調(diào)查和臨床資料表明，可能與暴露于放射線、化學(xué)毒物如苯、一些除草劑、殺蟲劑、染發(fā)劑等有關(guān)，但無直接證據(jù)。有報(bào)道提示，MM的發(fā)病具有遺傳的傾向性，不同人種MM的發(fā)病率不同。約有一半MM患者存在染色體異常。此外，MM病人c-myc致癌基因表達(dá)常增高，而H-ras致癌基因和p53抑癌基因常出現(xiàn)點(diǎn)突變現(xiàn)象；卡波西肉瘤相關(guān)皰疹病毒、人類皰疹病毒－8(KSHV/HHV-8)可在大多數(shù)MM患者的樹突狀細(xì)胞中存在，這些病毒在MM發(fā)病機(jī)制中的作用尚未明了。某些細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素－6(IL-6)作為MM細(xì)胞極為重要的生長因子，與骨髓瘤疾病的形成和惡化有密切關(guān)系。二、中醫(yī)病因病機(jī)認(rèn)識中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，骨髓瘤病因病機(jī)錯綜復(fù)雜，多由臟腑、經(jīng)絡(luò)失調(diào)，陰陽氣血虧損，導(dǎo)致氣機(jī)阻滯，臟腑虧虛，氣血虛衰，痰瘀互結(jié)，毒邪內(nèi)蘊(yùn)為病。稟賦不足、或勞欲郁怒損傷肝腎，可致肝腎虧虛；腎主骨生髓，肝主藏血，肝腎虧虛多致精不化血，百骸失養(yǎng)；或飲食不節(jié)、勞倦、憂思過度，損傷脾氣，脾虛則氣血生化乏源，水谷不化精微，痰濕內(nèi)生，導(dǎo)致氣血虧虛，氣虛則推動無力，致氣滯血瘀，痰濁阻滯；邪毒內(nèi)侵，隱伏骨髓，耗傷精髓。肝脾腎受損，致氣血虧虛、氣滯血瘀，復(fù)因脾腎虧虛，痰瘀互結(jié)，痹阻骨髓，郁久化熱成毒，或骨失所養(yǎng)，骨枯髓竭?？傊撬枇霾C(jī)關(guān)鍵在于虛、毒、痰、瘀。病源在腎，病位在骨髓，與肝及脾胃密切相關(guān)，總體屬于本虛標(biāo)實(shí)之證，以臟腑陰陽氣血虧虛為本，毒邪、痰濁、瘀血為標(biāo)。【西醫(yī)診斷思路】一、診斷要點(diǎn)多發(fā)性骨髓瘤常見的癥狀包括骨髓瘤相關(guān)器官功能損傷的表現(xiàn)，即“CRAB“癥狀[血鈣增高（calciumelevation），腎功能損害（renalinsufficiency），貧血（anemia），骨病（bonedisease）]以及繼發(fā)淀粉樣變性等相關(guān)表現(xiàn)。對于臨床疑似MM的患者，應(yīng)完成基本檢查項(xiàng)目。在此基礎(chǔ)上，有條件者可進(jìn)行對診斷病情及預(yù)后分層具有重要價(jià)值的項(xiàng)目檢測。表1多發(fā)性骨髓瘤的檢測項(xiàng)目血液檢查血常規(guī)、肝腎功能（包括白蛋白、乳酸脫氫酶、尿酸）、電解質(zhì)（包括鈣離子）、凝血功能、血清蛋白電泳（包括M蛋白含量）、免疫固定電泳（必要時加做IgD）、β2微球蛋白、C反應(yīng)蛋白、外周血涂片（漿細(xì)胞百分?jǐn)?shù)）、血清免疫球蛋白定量（包括輕鏈）尿液檢查尿常規(guī)、蛋白電泳、尿免疫固定電泳、24h尿輕鏈骨髓檢查骨髓細(xì)胞學(xué)涂片分類、骨髓活檢+免疫組化（骨髓免疫組化建議應(yīng)包括針對如下分子的抗體：CD19、CD20、CD38、CD56、CD138、κ輕鏈、λ輕鏈）影像學(xué)檢查全身X線平片（包括頭顱、骨盆、股骨、肱骨、胸椎、腰椎、頸椎）其他檢查胸部CT、心電圖、腹部B超對診斷或預(yù)后分層有價(jià)值的項(xiàng)目血液檢查血清游離輕鏈心功能不全及懷疑合并心臟淀粉樣變性或者輕鏈沉積病患者，檢測心肌酶譜、肌鈣蛋白、B型鈉尿肽或N末端B型利鈉肽原尿液檢查24h尿蛋白譜（多發(fā)性骨髓瘤腎病及懷疑淀粉樣變者）骨髓檢查流式細(xì)胞術(shù)（建議抗體標(biāo)記采用4色以上，應(yīng)包括針對如下分子的抗體：CD19、CD38、CD45、CD56、CD20、CD138、κ輕鏈、λ輕鏈；有條件的單位加做針對CD27、CD28、CD81、CD117、CD200等的抗體，建議臨床研究時開展）熒光原位雜交（建議CD138磁珠分選骨髓瘤細(xì)胞或行胞漿免疫球蛋白輕鏈染色以區(qū)別漿細(xì)胞），檢測位點(diǎn)建議包括：IgH重排、17p缺失(p53缺失)、13q14缺失、1q21擴(kuò)增；若熒光原位雜交檢測IgH重排陽性，則進(jìn)一步檢測t（4;14）、t（11;14）、t（14;16）、t（14;20）等影像學(xué)檢查局部或全身低劑量CT或全身或局部MRI（包括頸椎、胸椎、腰骶椎、頭顱）、PET-CT其他檢查懷疑淀粉樣變性者，需行腹壁皮下脂肪、骨髓或受累器官活檢，并行剛果紅染色。懷疑心功能不全及懷疑合并心臟淀粉樣變性者，需行超聲心動圖檢查（一）根據(jù)中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2022年修訂）診斷意義未明單克隆免疫球蛋白增多癥、無癥狀（冒煙型）骨髓瘤、有癥狀（活動性）多發(fā)性骨髓瘤標(biāo)準(zhǔn)如下：表2MGUS、SMM和aMM診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)MGUS血清M蛋白＜30g/L或24h尿輕鏈＜0.5g或骨髓單克隆漿細(xì)胞比例＜10%；且無SLiMCRABSMM血清M蛋白≥30g/L或24h尿輕鏈≥0.5g或骨髓單克隆漿細(xì)胞比例≥10%和/或組織活檢證明為漿細(xì)胞瘤；且無SLiMCRABaMMa骨髓單克隆漿細(xì)胞比例≥10%b和/或組織活檢證明為漿細(xì)胞瘤c；且有SLiMCRAB特征之一d注：MGUS為意義未明單克隆免疫球蛋白增多癥；SMM為冒煙型骨髓瘤；aMM為活動性多發(fā)性骨髓瘤；a由于克隆性漿細(xì)胞合成及分泌免疫球蛋白能力的差異，有1%~2%的骨髓瘤患者M(jìn)蛋白鑒定陰性，骨髓漿細(xì)胞≥10%，診斷為“不分泌型MM”，但M蛋白鑒定仍是判斷漿細(xì)胞克隆性的重要方法，也是評估療效的重要手段，應(yīng)在“基本檢查項(xiàng)目”中常規(guī)進(jìn)行。b漿細(xì)胞單克隆性可通過流式細(xì)胞術(shù)、免疫組化,及免疫熒光的方法鑒定其輕鏈κ/λ限制性表達(dá)。判斷漿細(xì)胞比例應(yīng)采用骨髓細(xì)胞涂片和活檢方法而非流式細(xì)胞術(shù)計(jì)數(shù)。由于骨髓瘤漿細(xì)胞具有灶性分布的特點(diǎn)，若骨髓涂片的漿細(xì)胞比例低于10%，不僅需要多部位穿刺，而且骨髓活檢病理切片通常發(fā)現(xiàn)更高比例的漿細(xì)胞。在多部位穿刺骨髓中克隆性漿細(xì)胞＜10%的患者，要關(guān)注到一種特殊類型的骨髓瘤“巨灶型骨髓瘤（macrofocalmultiplemyeloma）”是指單處或多處骨破壞病灶，單發(fā)病灶常伴周圍軟組織或淋巴結(jié)累及。c組織活檢證明為單克隆漿細(xì)胞瘤是指骨相關(guān)或者髓外組織病灶的病理結(jié)果。d骨骼、腎臟等終末器官損害也偶有發(fā)生，若證實(shí)這些臟器的損害由于克隆漿細(xì)胞所致，可進(jìn)一步支持診斷和分類。CRAB：［C］校正血清鈣＞2.75mmol/L［校正血清鈣（mmol/L)=血清總鈣（mmol/L)-0.025×血清白蛋白濃度（g/L)+1.0（mmol/L），或校正血清鈣（mg/dl)=血清總鈣（mg/dl)-血清白蛋白濃度（g/L)+4.0（mg/dl）］；［R］腎功能損害（肌酐清除率＜40ml/min或血清肌酐＞177μmmol/L)；［A］貧血（血紅蛋白低于正常下限20g/L或＜100g/L)；［B］溶骨性破壞，通過影像學(xué)檢查（X線片、CT、MRI或PET-CT）顯示1處或多處溶骨性病變。SLiM：［S］骨髓單克隆漿細(xì)胞比例≥60%；［Li］受累/非受累血清游離輕鏈比≥100（受累輕鏈數(shù)值至少≥100mg/L）；［M］MRI檢測有＞1處5mm以上局灶性骨質(zhì)破壞（二）分型依照M蛋白類型分為：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、輕鏈型、雙克隆型以及不分泌型。進(jìn)一步可根據(jù)M蛋白的輕鏈型別分為κ型和λ型。二、鑒別診斷MM需與可出現(xiàn)M蛋白的下列疾病鑒別：意義未明的單克隆丙種球蛋白?。╩onoclonalgammopathyofundeterminedsignificance，MGUS）、華氏巨球蛋白血癥、AL型淀粉樣變性、孤立性漿細(xì)胞瘤（骨或骨外）、POMES綜合征。此外，還需與反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥、轉(zhuǎn)移性癌的溶骨性病變、漿母細(xì)胞性淋巴瘤、單克隆免疫球蛋白相關(guān)腎損害（monoclonalgammopathyofrenalsignificance，MGRS）等鑒別，其中MGRS是由于單克隆免疫球蛋白或其片段導(dǎo)致的腎臟損害，其血液學(xué)改變更接近MGUS，但出現(xiàn)腎功能損害，需要腎臟活檢證明是M蛋白或其片段通過直接或間接作用所致。【中醫(yī)辨證要點(diǎn)】骨髓瘤的病性為虛實(shí)夾雜，故辯證重在辨正虛邪實(shí)的輕重緩急。本病的諸多致病因素中，正氣虧虛、腎氣虛弱、腎精不足為其主要的內(nèi)在致病因素。多發(fā)性骨髓瘤的現(xiàn)代臨床研究，貧血、感染、骨痛和腎功能衰竭是本病的主要臨床癥狀，大部分患者有貧血的表現(xiàn)，此為氣血虧虛的表現(xiàn)，但又多夾雜骨痛、感染、腎功能衰竭的表現(xiàn)，此為邪實(shí)的表現(xiàn)，故辯證時各有側(cè)重。如“氣血虧虛、痰瘀痹阻證”、“肝腎陰虛、邪毒內(nèi)蘊(yùn)證”、“脾腎陽虛、痰濁阻滯證”等，簡單的證型不能概括骨髓瘤的證候，故治療方面也以扶正祛邪為基本原則?！局形麽t(yī)結(jié)合治療】一、西醫(yī)治療要點(diǎn)（一）無癥狀骨髓瘤：暫不推薦治療，高危冒煙型骨髓瘤可根據(jù)患者意愿進(jìn)行綜合考慮或進(jìn)入臨床試驗(yàn)。（二）孤立性漿細(xì)胞瘤的治療：無論是骨型還是骨外型漿細(xì)胞瘤首選對受累野進(jìn)行放療（≥45Gy），如有必要則行手術(shù)治療。疾病進(jìn)展至MM者，按MM治療。（三）MM如有CRAB或SLiM表現(xiàn)，需要啟動治療。如年齡≤65歲，體能狀況好，或雖＞65歲但全身體能狀態(tài)評分良好的患者，經(jīng)有效的誘導(dǎo)治療后應(yīng)將ASCT作為首選。擬行ASCT的患者，在選擇誘導(dǎo)治療方案時，需避免選擇對造血干細(xì)胞有毒性的藥物，含來那度胺的療程數(shù)應(yīng)≤4個療程，盡可能避免使用烷化劑，以免隨后的干細(xì)胞動員采集失敗和（或）造血重建延遲。目前誘導(dǎo)多以蛋白酶體抑制劑聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑及地塞米松的3藥聯(lián)合方案為主，3藥聯(lián)合優(yōu)于2藥聯(lián)合方案，加入達(dá)雷妥尤單抗或可提高誘導(dǎo)治療療效，但目前在中國尚未批準(zhǔn)為初診MM患者的一線治療。硼替佐米皮下使用相對于靜脈推注可減少周圍神經(jīng)病變發(fā)生率。（四）誘導(dǎo)后主張?jiān)缙谛蜇濧SCT，對中高危的患者，早期序貫ASCT意義更為重要。ASCT前需進(jìn)行干細(xì)胞的動員，動員方案可用大劑量環(huán)磷酰胺聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子或CXCR4的拮抗劑，每次ASCT所需CD34+細(xì)胞數(shù)建議≥2×106/kg，建議采集可行2次移植所需的細(xì)胞數(shù)供雙次或挽救性第2次移植所需。預(yù)處理常用方案為馬法蘭140-200mg/m2。對于高危的MM患者，可考慮在第1次移植后6個月內(nèi)行第2次移植。移植后是否需鞏固治療尚存爭議，建議在ASCT后進(jìn)行再分層，對于高?；颊呖梢允褂渺柟讨委?，鞏固治療一般采用先前有效的方案，2~4個療程，隨后進(jìn)入維持治療。對于不行鞏固治療的患者，良好造血重建后需進(jìn)行維持治療。對于年輕的具有高危預(yù)后因素且有合適供者的患者，可考慮異基因造血干細(xì)胞移植。（五）不適合接受ASCT的患者，如誘導(dǎo)方案有效，建議繼續(xù)使用有效方案至最大療效，隨后進(jìn)入維持階段治療。（六）維持治療可選擇來那度胺、硼替佐米、伊沙佐米、沙利度胺等，對于有高危因素的患者，主張用含蛋白酶體抑制劑的方案進(jìn)行維持治療2年或以上。高危患者建議兩藥聯(lián)用，不可單獨(dú)使用沙利度胺。二、中醫(yī)辨治方案1.痰瘀痹阻證：骨痛劇烈，痛有定處，疼痛難忍，轉(zhuǎn)側(cè)不利，肢體麻木，痰核腫大，癌瘕痞塊，胸悶，痰多，面色黧黑，精神萎靡，舌體胖大，質(zhì)暗，苔厚膩，脈澀或緊或弦滑。治法：活血化瘀，祛痰通絡(luò)。推薦方藥：滌痰湯合身痛逐瘀湯加減。南星、半夏、枳實(shí)、茯苓、橘紅、石菖蒲、人參、竹茹、甘草、秦艽、川芎、桃仁、紅花、甘草、羌活、沒藥、當(dāng)歸、靈脂、香附、牛膝、地龍。2.氣血虧虛證：面色少華，倦怠乏力，心悸氣短，食少納呆，腹脹便溏，舌質(zhì)淡，苔白或少苔，脈濡細(xì)或細(xì)弱等。治法：補(bǔ)氣養(yǎng)血，填精益髓。推薦方藥：十全大補(bǔ)湯加減。人參、肉桂、川芎、地黃、茯苓、白術(shù)、炙甘草、黃芪、川芎、當(dāng)歸、白芍。3.肝腎陰虛證：低熱盜汗，五心煩熱，口渴咽干，大便干結(jié)，舌紅，質(zhì)暗或有瘀斑，少苔，脈細(xì)數(shù)等。治法：滋補(bǔ)肝腎，通絡(luò)止痛。推薦方藥：六味地黃丸加減。熟地黃、山萸肉、山藥、茯苓、牡丹皮、澤瀉。4.脾腎陽虛證：面色皖白，納呆食少，雙下肢浮腫酸重，怯寒神疲，大便溏薄，小便清長，舌質(zhì)淡胖，苔白膩，脈沉細(xì)。治法：溫補(bǔ)脾腎，活血通絡(luò)。推薦方藥：真武湯加減。茯苓、芍藥、生姜、附子、炒白術(shù)。三、中西醫(yī)結(jié)合治療思路目前多發(fā)性骨髓瘤的西醫(yī)治療取得了良好的效果，但仍伴發(fā)多種不良反應(yīng)，中西醫(yī)結(jié)合治療多發(fā)性骨髓瘤在增效減毒方面有明顯的優(yōu)勢。在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)下，中醫(yī)藥的介入可減輕一些化學(xué)藥物的不良反應(yīng)、改善患者的生活質(zhì)量。1.腎損害治療：對于輕度腎損害，臨床常用熟地黃、山藥、山萸肉、茯苓、澤瀉、牡丹皮等；對于中度腎損害，臨床常用人參、茯苓、白術(shù)、甘草、山藥、薏苡仁等；對于重度腎損害，臨床常用熟地黃、山藥、山萸肉、肉桂、附子、車前子、牛膝、茯苓、澤瀉、牡丹皮等。2.骨痛治療：疼痛的主要機(jī)理為“不通則痛”，“不榮則痛”，故應(yīng)行氣活血止痛、溫養(yǎng)經(jīng)脈止痛。①瘀血阻絡(luò)：化瘀通絡(luò)止痛，常用全蝎、僵蠶、地龍、蜈蚣等；②寒凝絡(luò)阻：溫經(jīng)通絡(luò)止痛，常用桂枝、附子、小茴香等；③經(jīng)脈不榮：溫養(yǎng)經(jīng)脈止痛，常用人參、白術(shù)、茯苓、甘草、當(dāng)歸、白芍、地黃、川芎等。3.神經(jīng)病變治療：應(yīng)用沙利度胺、硼替佐米等西藥治療MM時，會引起神經(jīng)功能損傷，四肢麻木不仁可用黃芪桂枝五物湯加減，中樞神經(jīng)損傷可用補(bǔ)陽還五湯加減。4.帶狀皰疹治療：多由于骨髓瘤患者正氣不足，濕熱內(nèi)蘊(yùn)，易感邪毒，濕熱毒邪循經(jīng)而發(fā)所致。①肝經(jīng)郁熱證：多發(fā)于頭面、胸脅。皰疹鮮紅，皰壁緊張，灼熱刺痛，伴口苦咽干，心煩易怒，納呆，大便秘結(jié)，小便短赤，舌質(zhì)紅，苔薄黃或黃膩，脈弦滑數(shù)。治以清肝瀉火，解毒止痛。方用龍膽瀉肝湯加減，藥用龍膽草、生地黃、牡丹皮、赤芍、黃芩、梔子、板藍(lán)根、紫草、延胡索、澤瀉、車前子。②脾經(jīng)濕熱證：多發(fā)于腹部、臀部和下肢。皮疹色淡，皰壁松弛，水皰易破，糜爛滲液較多，疼痛不甚，伴不思飲食，食后腹脹，口不渴或渴不欲飲，倦怠乏力，大便時溏，女性患者帶下增多，舌質(zhì)淡或正常，苔白或白膩，脈沉緩或濡滑。治宜健脾利濕，解毒止痛。予除濕胃苓湯加減，藥用白術(shù)、厚樸、陳皮、茯苓、車前子、澤瀉、板藍(lán)根、延胡索、薏苡仁。③氣滯血瘀證：多見于年老體弱患者。疼痛劇烈，皮疹消退后仍疼痛不已，難以忍受，并放射至附近部位，重者可持續(xù)數(shù)月甚至更長時間，伴頭暈、乏力，舌質(zhì)紫或黯，苔白，脈弦澀。治以理氣活血，通絡(luò)止痛。方選柴胡疏肝散合桃紅四物湯加減，藥用柴胡、當(dāng)歸、白芍、郁金、香附、延胡索、川棟子、桃仁、紅花、生地黃、川芎、陳皮、枳殼。5.血栓治療：骨髓瘤高黏滯綜合征患者常并發(fā)血栓，中醫(yī)病機(jī)考慮因腎虛血瘀所致，多選用大黃蟅蟲丸或血府逐瘀湯等，常用藥物有大黃、桃仁、當(dāng)歸、赤芍、干地黃、水蛭、蟅蟲、三七、丹參、川芎、毛冬青，牛膝等。6.便秘：應(yīng)用沙利度胺等西藥治療MM時，常會引起患者便秘，中藥可酌情加用潤腸通便藥物、如玄參、生地黃、麥冬等可滋陰潤腸，可配合一定的理氣之品，如枳實(shí)、厚樸等?！镜湫桶咐治雠c點(diǎn)評】患者謝某某，女性，66歲。主訴：咳嗽、咯痰20余天初診（2016年5月31日）：因“咳嗽、咯痰20余天”就診于我院肺病科，住院期間發(fā)現(xiàn)中度貧血、球蛋白升高，予完善免疫固定電泳檢查提示：IgA-KAP型M蛋白血癥。患者遂出院就診于市中心醫(yī)院，經(jīng)骨髓細(xì)胞形態(tài)、血尿免疫固定電泳檢查診斷為多發(fā)性骨髓瘤（IgA-κ型），隨后患者求診于香港圣保祿醫(yī)院，再次經(jīng)免疫固定電泳、骨髓細(xì)胞形態(tài)、骨髓活檢等明確診斷為：多發(fā)性骨髓瘤（IgA-κ型）。并予VTD方案化療（硼替佐米注射液1.3mg/m2d1、4、8、11，地塞米松注射液20mg，口服，d1、2、8、9、15、16、22、23，沙利度胺片100mg，qn）治療，化療間期出院，出院后再住院繼續(xù)完成化療；2016.7.25、2016.8.29、2016.09.27行3療程VTD方案化療；4療程化療后評估病情達(dá)CR狀態(tài)，但患者出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)毒性；癥見：神清，精神焦慮，四肢末端麻痛感，有觸電感，影響睡眠，飲食正常，夜尿1-2次，無腰酸腰痛，大便正常，舌淡暗，苔白，脈弦細(xì)。西醫(yī)給予甲鈷胺、鼠神經(jīng)生長因子、塞來昔布等治療后癥狀無明顯改善。結(jié)合患者病史，經(jīng)4療程VTD方案化療后貧血、感染癥狀已痊愈，目前主要癥狀為化療導(dǎo)致的神經(jīng)毒性，四診合參，中醫(yī)辨證為氣滯血瘀證。老年患者診斷為惡性腫瘤后，情志不舒，加之化療藥物出現(xiàn)不良反應(yīng)，影響日常生活，故見焦慮，情志不舒則氣機(jī)阻滯，而致血瘀。故又加重四肢末端麻痛感。舌淡暗，苔白，脈弦細(xì)均為氣滯血瘀的表現(xiàn)。故予中藥注射液丹參酮注射液靜滴，中藥予血府逐瘀湯合黃芪桂枝五物湯加減，處方：當(dāng)歸6g，地黃15g，桃仁15g，紅花9g，細(xì)辛3g，甘草6g。服用7劑后，四肢末端麻痛感減輕，但無消失；后續(xù)化療予硼替佐米減量至1mg/m2，qw;繼續(xù)予口服中藥治療2個療程后，患者四肢末端疼痛感覺消失，但仍有麻木感，尤其雙足為甚；予中藥足浴治療，處方：紅花30g，艾葉30g，花椒30g，當(dāng)歸30g。經(jīng)2月治療后雙足麻木癥狀明顯改善。按：硼替佐米引起多發(fā)性骨髓瘤周圍神經(jīng)病變在臨床中比較常見，有研究報(bào)道發(fā)生率大約為41.7％；西醫(yī)治療手段有限，臨床效果不佳；中醫(yī)根據(jù)其臨床表現(xiàn)，多將其歸屬“痹證”范疇。本病屬本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛多為氣血虧虛，標(biāo)實(shí)當(dāng)責(zé)之于瘀。瘀血阻絡(luò)，脈絡(luò)失養(yǎng)是其病機(jī)關(guān)鍵。因此，血瘀是本病的要點(diǎn)和病機(jī)所在，故治療上應(yīng)以益氣生血、活血化瘀為主。本患者由于疾病影響，情緒焦慮，日久加重血瘀癥狀；故予血府逐瘀湯疏肝理氣、活血化瘀，輔以黃芪桂枝五物湯和血通痹，臨床取得不錯的療效?！狙芯窟M(jìn)展與展望】多發(fā)性骨髓瘤現(xiàn)階段仍是一種不可治愈的疾病，由于化療、靶向治療及中醫(yī)藥的治療，患者的總體生存率及無病生存率均較以前明顯提高，現(xiàn)階段多發(fā)性骨髓瘤的治療追求進(jìn)一步的治療，以達(dá)到長期生存、甚至治愈疾病的目的?；钛鲋委熦灤┯诙喟l(fā)性骨髓瘤的各個階段，通過骨髓瘤患者進(jìn)行大規(guī)模的有效驗(yàn)方臨床研究，將其與現(xiàn)代西醫(yī)治療評價(jià)指標(biāo)對應(yīng)分布研究，在客觀指標(biāo)分布較集中的可以進(jìn)一步進(jìn)行作用靶點(diǎn)研究，希望可以通過靶點(diǎn)的研究可以發(fā)現(xiàn)其作用機(jī)制以及可以研制出新的中成藥在臨床上進(jìn)一步推廣，讓治愈多發(fā)性骨髓瘤成為可能?？傊谂R床上中醫(yī)藥治療MM有肯定的療效。縱觀中醫(yī)藥對MM的治療，基于“補(bǔ)”和“攻”兩大原則。本病的病性屬于標(biāo)本虛實(shí)錯雜之證，在疾病的不同階段，正虛邪實(shí)又有所不同的偏重，臨證時應(yīng)權(quán)衡標(biāo)本緩急，靈活施治。扶正治療主要采用補(bǔ)益氣血、滋補(bǔ)肝腎、健脾補(bǔ)腎等法。單純補(bǔ)虛扶正，邪毒難于遏制，難于有效控制病情的發(fā)展。在臨床上祛邪的治法主要采用清熱解毒、活血祛瘀、涼血止血、化痰通絡(luò)等法。近幾年來西醫(yī)治療MM取得了較大的進(jìn)步，如來那度胺、蛋白酶體抑制劑、自體骨髓移植、CD38單克隆抗體、CAR-T治療等，緩解率不斷提高，但毒副作用仍然突出，且費(fèi)用不菲。中醫(yī)藥防治MM可以發(fā)揮應(yīng)有的特色和優(yōu)勢，如何發(fā)揮中醫(yī)藥多途徑、多靶點(diǎn)的抗腫瘤作用，如何發(fā)揮中醫(yī)藥整體治療的優(yōu)勢，更好地配合西醫(yī)療法，增效減毒，是今后相當(dāng)長的一個時期內(nèi)中醫(yī)藥防治MM的進(jìn)一步探討方向。中醫(yī)藥治療MM研究也存在一些問題。第一，對MM的病因病機(jī)有待進(jìn)一步的研究，進(jìn)一步的認(rèn)識。第二，MM的臨床辨證分型不統(tǒng)一，難于在辨證的基礎(chǔ)上進(jìn)行專病專方或?qū)ＷC專方的研究。第三，目前中醫(yī)藥治療MM的研究多是臨床觀察，實(shí)驗(yàn)研究少見，更沒有大樣本多中心的隨機(jī)對照臨床研究，由此得出的結(jié)論難以令人信服，難以發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥療法對改善MM預(yù)后的確切作用，難以闡明中醫(yī)藥治療MM的確切機(jī)制。參考文獻(xiàn)（略）（李元明楊洪涌）

大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院血液科閆金松?自體造血干細(xì)胞移植作為多發(fā)性骨髓瘤的一線治療，其治療地位需要推廣。多發(fā)性骨髓瘤為克隆性漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病，為血液系統(tǒng)第二大惡性腫瘤，現(xiàn)已成為危害人類健康的重大疾病之一，5年的相對總體生存率為54.9%，無病生存時間平均為40個月，總體生存時間平均為54個月。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）2023發(fā)布的多發(fā)性骨髓瘤最新指南中明確指出，即使在新藥時代下，對于新發(fā)的骨髓瘤患者應(yīng)及時進(jìn)行以硼替佐米及地塞米松為基礎(chǔ)的三藥聯(lián)合化療方案，包括聯(lián)合來那多胺或環(huán)磷酰胺，并將此作為一線推薦誘導(dǎo)方案。如患者經(jīng)過3-4療程標(biāo)準(zhǔn)化療后達(dá)到部分緩解（partialresponse,PR）以上的緩解深度，一線推薦橋接自體造血干細(xì)胞移植術(shù)治療，相較于單純?nèi)幍嚷?lián)合誘導(dǎo)或鞏固化療等方法，可將初診骨髓瘤患者的無病生存時間延長至48個月，總體生存時間延長至90個月以上，5年總體生存率提高至62%以上，使患者獲得長期生存收益1。?

蛋白酶體抑制劑（proteasomeinhibitor,PI）是多發(fā)性骨髓瘤（MultipleMyeloma,MM）治療的基礎(chǔ)性用藥，作為第一個PI類藥物，硼替佐米（Bortezomib）更是目前新診斷的絕大多數(shù)骨髓瘤患者的首選用藥。但患者在接受硼替佐米治療時，可能會出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變（PeripheralNeuropathy,PN），表現(xiàn)為手腳麻木、感覺異常或疼痛。這種情況需要及時識別和妥善處理，以減輕患者的不適并優(yōu)化治療效果。以下是一些建議和措施：1、及時向醫(yī)生反饋癥狀：患者和護(hù)理人員應(yīng)該了解硼替佐米可能引起的神經(jīng)病變，并在治療過程中密切注意任何相關(guān)癥狀的變化。一旦出現(xiàn)麻木或其他神經(jīng)病變癥狀，特別是如果出現(xiàn)麻痹性腸梗阻或尿潴留等嚴(yán)重情況，應(yīng)立即停用相關(guān)藥物，及時向醫(yī)生反饋，以便醫(yī)生根據(jù)患者的具體情況提供個性化的建議和治療方案。2、使用輔助藥物：有研究表明，給予B族維生素（特別是維生素B12）治療可以改善由硼替佐米引起的周圍神經(jīng)病變。此外，使用神經(jīng)營養(yǎng)藥物如α-硫辛酸（AlphaLipoicAcid）也可能有助于減輕神經(jīng)病變的癥狀。目前我們更多的是給予甲鈷胺1片口服每日3粒預(yù)防硼替佐米引起的神經(jīng)毒性。3、癥狀管理：患者可以采取一些措施來緩解神經(jīng)麻木的癥狀，如進(jìn)行物理治療、穿戴壓力襪或手套以減少神經(jīng)壓迫，以及采用適當(dāng)?shù)奶弁垂芾聿呗?。藥物方面可以給予普瑞巴林或加巴噴丁，普瑞巴林推薦劑量為每次75mg每日2次；或每次50mg，每日3次。如果效果仍不滿意，考慮加用曲馬多緩釋片0.1整粒按時口服，1次/12小時。?4、調(diào)整治療方案：如果患者在使用硼替佐米后出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變，醫(yī)生可能會調(diào)整治療方案，包括調(diào)整給藥途徑、劑量、頻度間隔、或者更換其他蛋白酶體抑制劑（譬如伊莎佐米、卡非佐米）或者其他聯(lián)合方案。例如，可以考慮減少硼替佐米的劑量或延長給藥間隔或者采用皮下注射給藥的方式，以減輕神經(jīng)病變的癥狀。在某些情況下，如果患者在標(biāo)準(zhǔn)劑量下出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)病變，醫(yī)生可能會選擇使用低劑量硼替佐米，因?yàn)檠芯堪l(fā)現(xiàn)低劑量硼替佐米在治療老年多發(fā)性骨髓瘤患者時，其臨床效果與標(biāo)準(zhǔn)劑量相當(dāng)，但周圍神經(jīng)病、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低。醫(yī)生也會注意提醒合并用藥和飲食的問題，譬如葡萄柚汁或葡萄柚/葡萄柚相關(guān)柑橘類水果[例如酸橙、柚子]）、克拉霉素、伏立康唑這類強(qiáng)效CYP3A4抑制劑可能增加硼替佐米的血藥濃度，從而增加其副作用。5、生活方式調(diào)整和心理支持：患者可以嘗試改變?nèi)粘；顒又锌赡芗觿÷槟镜男袨?，如避免長時間保持同一姿勢，定期進(jìn)行輕度運(yùn)動以促進(jìn)血液循環(huán)。注意日常護(hù)理：患者應(yīng)穿著寬松衣物和鞋襪，避免穿暴露腳趾或后跟的鞋子；使用剪刀等尖銳工具時要格外小心，必要時戴上手套；溫水洗浴，避免接觸過冷或過熱的物品。調(diào)整生活習(xí)慣：多喝水，保證蔬菜、水果、粗糧的攝入；在家中盡量配備扶手以保持平衡，特別是在浴室等容易摔倒的地方。神經(jīng)病變可能會導(dǎo)致焦慮和抑郁，心理支持和咨詢可以幫助患者應(yīng)對這些情緒問題?？傊?，對于出現(xiàn)神經(jīng)麻木的多發(fā)性骨髓瘤患者，應(yīng)及時與醫(yī)生溝通，調(diào)整治療方案，并采取適當(dāng)?shù)陌Y狀管理措施。同時，患者應(yīng)積極參與自我管理，了解治療過程中可能出現(xiàn)的副作用，并在必要時尋求專業(yè)幫助。

有研究報(bào)告超過60%的多發(fā)性骨髓瘤容易被誤診，大多數(shù)患者首診科室通常不是血液科，通常因?yàn)楣峭淳驮\至骨科、風(fēng)濕科、疼痛科，因?yàn)槟I功能異常就診至腎臟內(nèi)科，或因感染就診至呼吸內(nèi)科、感染科。因此，多學(xué)科診療協(xié)作尤為重要。不僅血液科醫(yī)生需要關(guān)注多發(fā)性骨髓瘤，腎內(nèi)科、感染科，骨科醫(yī)生也需加強(qiáng)警惕，在臨床上遇到上述癥狀時應(yīng)充分考慮背后的原因。1什么是多發(fā)性骨髓瘤多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種骨髓漿細(xì)胞異常增生伴有單克隆免疫球蛋白或輕鏈（M蛋白）過度生成的惡性漿細(xì)胞病，是血液系統(tǒng)第二大常見惡性腫瘤，中位發(fā)病年齡69歲，男性高于女性，在中國發(fā)病率2/10萬。?2多發(fā)性骨髓瘤的臨床表現(xiàn)此病臨床表現(xiàn)十分隱匿，復(fù)雜多樣，在早期容易與一些老年病混淆，容易誤診而導(dǎo)致病情被耽誤，多發(fā)性骨髓瘤典型的臨床表現(xiàn)有；C---高鈣血癥.R—腎功能損害.A---貧血.B---骨痛，首字母正好拼成CRAB,在英文中是“螃蟹”的意思，故在醫(yī)學(xué)上，有學(xué)者將它比喻成“螃蟹病”。?C---即高鈣血癥。高鈣血癥的臨床表現(xiàn)受起病速度和嚴(yán)重程度的影響，癥狀沒有特異性，包括乏力、虛弱、惡心、嘔吐、腹痛、骨痛，嚴(yán)重者有多尿、意識不清和昏迷等表現(xiàn)。R—即腎功能損害。表現(xiàn)為蛋白尿，尿泡沫增多，血尿，甚至尿毒癥，可表現(xiàn)為急性腎損傷.或慢性腎疾病。A---即貧血。75%以上初診患者出現(xiàn)，可表現(xiàn)為乏力、疲勞、牙齦出血、月經(jīng)過多等。B---即骨痛，70%以上患者出現(xiàn)，主要表現(xiàn)為腰痛、腿痛，嚴(yán)重者翻身、走路、打噴嚏都會導(dǎo)致骨折。除了上述的典型癥狀以外，還有可能出現(xiàn)反復(fù)感染，牙齦.鼻出血以及皮膚瘀斑、經(jīng)常性的頭暈、心慌、手腳麻木、舌肥大、肝脾腫大等癥狀。?3如何診斷多發(fā)性骨髓瘤a-血液檢查b-尿液檢查c-骨髓穿刺活檢d-泌尿系B超e-X線或PET/CT檢查。?4如何治療多發(fā)性骨髓瘤目前本病尚無法治愈，但是新藥的出現(xiàn)，如免疫抑制劑、蛋白酶體抑制劑、單克隆抗體以及CAR-T細(xì)胞療法等，極大改善了患者癥狀，提高了生活質(zhì)量，中位生存期已經(jīng)達(dá)到10年以上。CAR-T治療可以使生存期延長更久。我院也在積極開展CAR-NK細(xì)胞治療。目前骨髓瘤基本的治療方法包括三階段：1.誘導(dǎo)治療?2.自體造血干細(xì)胞移植或者其他方案鞏固治療?3.維持治療。?5自體造血干細(xì)胞移植國內(nèi)外醫(yī)學(xué)權(quán)威指南共同推薦：自體移植是多發(fā)性骨髓瘤的首選/標(biāo)準(zhǔn)治療。這意味著對新診斷多發(fā)性骨髓瘤患者來說，只要身體條件允許、能夠耐受自體移植，都應(yīng)考慮在藥物治療達(dá)到緩解后進(jìn)行自體移植。

多發(fā)性骨髓瘤是一種什么??？多發(fā)性骨髓瘤是一種血液病多發(fā)性骨髓瘤是一種單克隆漿細(xì)胞異常增殖所致的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，好發(fā)于中老年人群?！岸喟l(fā)性”就是多部位，既可能在骨髓里待著，也可能在全身各處待著。發(fā)病急緩因人而異，不易察覺，極易誤診。多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病原因患者有哪些癥狀除此之外，比較常見的癥狀還有各種感染，以及周圍神經(jīng)病變、淀粉樣變性、高粘滯血癥等相關(guān)表現(xiàn)。多發(fā)性骨髓瘤可以治愈嗎？目前仍不可治愈，但新藥新方法使得越來越多的患者得以長期生存，甚至一部分患者獲得“功能性治愈”。常見的治療手段包括蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、地塞米松、達(dá)雷妥尤單抗、自體造血干細(xì)胞移植和CAR-T細(xì)胞治療等。多發(fā)性骨髓瘤治療的目的延長無進(jìn)展生存期（PFS），延長總生存期（OS），盡可能長時間地維持正?；顒幽芰?，針對疼痛的緩解及其他疾病癥狀（?CRAB?），控制疾病的活動，防止進(jìn)一步的器官損傷?？傊夯畹煤茫畹瞄L！多發(fā)性骨髓瘤患者的健康管理？1）患者免疫力下降，因此容易感染，應(yīng)注意個人衛(wèi)生，預(yù)防感染：2）周圍神經(jīng)病變是多發(fā)性骨髓瘤常見并發(fā)癥，減輕周圍神經(jīng)病變癥狀方法如下：3）保持良好飲食習(xí)慣，忌煙酒，少吃辛辣、油膩食物，建議食用以下食物：?4）積極面對，保持樂觀，親朋好友以及醫(yī)生的支持鼓勵都會產(chǎn)生正面作用：