門診部

這是一篇整整寫了十一年的乙肝科普文章，是筆者診治的真實臨床病例，雖然是個案，但是個例中一定有共性的東西。比如主人公小李經(jīng)歷過重型肝炎，乙肝發(fā)展成肝硬化，經(jīng)過長達11年，四千多天的持續(xù)抗病毒治療，肝硬化成功逆轉(zhuǎn)，這期間幾乎沒有使用護肝和抗纖維化的藥物，只是服用了抗病毒藥物一種。希望小李的十一年治療經(jīng)歷，能夠給乙肝患者和家屬有所啟發(fā)和鼓舞。里面的相關(guān)檢查數(shù)據(jù)采用了實錄的方式。2012年8月小李在媽媽陪同下找我看病，當時16歲，小李長得白凈秀氣，來自中國最美的鄉(xiāng)村--婺源。小李的媽媽是“小三陽”，他從小就知道自己是“大三陽”病毒攜帶者，但是身體一直很好，連感冒也極少。2010年的三月份小李感到特別的疲倦，飯量也越來越少，而且拉尿越來越黃。來到醫(yī)院檢查的結(jié)果是：總膽紅素155umol/L(參考范圍0--20.5），谷丙轉(zhuǎn)氨酶864U/L（參考范圍0--40），谷草轉(zhuǎn)氨酶455U/L（參考范圍0--45），大三陽，HBVDNA定量2.54E+07拷貝/毫升。雖然小李的父母親只是工薪階層，但是為了寶貝兒子能夠獲得最好的治療，小李父母通過熟人來到上海市某著名三甲綜合醫(yī)院治療。在該院消化內(nèi)科住院一個月后，小李的病情明顯好轉(zhuǎn)。出院前，小李的主治醫(yī)師告訴他的父母親，小李的肝功能基本恢復正常了，HBVDNA定量已經(jīng)下降到7.65E+03拷貝/毫升，只是甲胎蛋白特別高，達到1200ng/ml（參考范圍0--7），考慮到小李當時只有14歲，建議暫時不要服用核苷(酸)類藥物，以免用藥容易停藥難。小李父母帶著小李回到了老家--婺源，經(jīng)過2個月的休息，小李又可以開開心心上學了。出院3個月后的檢查結(jié)果讓小李一家特別高興：小李的肝功能檢查正常了，HBVDNA定量低于檢測下限，大三陽轉(zhuǎn)成了小三陽。2011年三月份，小李隨父母到上海做全面檢查，結(jié)果顯示肝功能正常，HBVDNA定量為2.64E+03拷貝/毫升，甲胎蛋白仍然比較高，達到150ng/ml（參考范圍0--7），原來的“小三陽”變成“了“小二陽”。彩超檢查的結(jié)果顯示肝硬化，這一結(jié)果猶如晴天霹靂，小李父母當時都懵了。磁共振復查的結(jié)果仍然是肝硬化，這樣的結(jié)果讓小李一家感到絕望，小李才15歲??！以后的出路在哪里？上海的醫(yī)師建議小李服用安絡(luò)化纖丸和水林佳，小李一家拎著藥心情沉重地踏上了返鄉(xiāng)的火車。在隨后的日子里，小李吃了數(shù)不清的抗肝纖維化的中藥?？酀闹兴幇殡S著苦澀的心情，生活還要繼續(xù)......雖然未來不可預知，堅強的小李仍然每天認真學習。2012年七月小李隨父母又到上海做檢查，結(jié)果顯示肝功能基本正常，HBVDNA定量比去年上升了幾千倍，達到了1.64E+06拷貝/毫升，“小二陽”又變成了“大三陽”，甲胎蛋白明顯下降，為25ng/ml（參考范圍0--7），彩超顯示仍然是肝硬化。上海醫(yī)師考慮到小李現(xiàn)在肝功能正常，“大三陽”，雖然病毒量比較高，建議暫時不要抗病毒治療，等轉(zhuǎn)氨酶升高后再抗病毒治療。2012年八月份小李經(jīng)人介紹到我院門診找我治療。我給小李重新做了檢查，血常規(guī)顯示血小板降低，尿常規(guī)顯示尿蛋白1+，肝功能檢查谷丙轉(zhuǎn)氨酶44U/L（參考范圍0--40），堿性磷酸酶186U/L（參考范圍0--114），其余均正常。HBVDNA定量為8.32E+06IU/毫升，乙肝六項顯示“大三陽”，HBeAg定量404S/CO（雅培試劑），甲胎蛋白9.4ng/ml（參考范圍0--7),彩超提示早期肝硬化，脾臟腫大。檢查結(jié)果出來的當天，我就給小李使用了國產(chǎn)恩替卡韋,并且建議他停用其他所有藥物。我的理由是：肝病用藥易簡不易繁，過多的用藥只會加重肝臟負擔；一下子使用七八種藥物，到底哪種藥物有效，始終是一筆糊涂賬。小李一直是由上海某著名醫(yī)院的消化內(nèi)科醫(yī)師治療，他的治療是否恰當呢？現(xiàn)在讓我們一起來好好梳理一下他的治療經(jīng)過。小李2010年肝功能急劇異常，當時有三種可供選擇的治療方法：一、積極保肝抗炎治療，暫時不使用抗病毒藥物，期待小李出現(xiàn)自發(fā)的HBeAg血清轉(zhuǎn)換；二、在合理使用保肝抗炎藥物的基礎(chǔ)上，等待小李肝炎恢復，在適當?shù)臅r機啟動干擾素治療；三、及時使用強效的抗病毒藥物如恩替卡韋，同時聯(lián)合適當?shù)谋８慰寡姿幬铩Ｎ覀€人認為，小李的當時的總膽紅素155umol/L(參考范圍0--20.5），谷丙轉(zhuǎn)氨酶864U/L（參考范圍0--40），谷草轉(zhuǎn)氨酶455U/L（參考范圍0--45），已經(jīng)有向重型肝炎發(fā)展的趨勢，應(yīng)該及時使用恩替卡韋治療以最大限度阻斷疾病的發(fā)展。一旦發(fā)展成重型肝炎，有很高的死亡率，是較長期服用安全的抗病毒藥物好呢？還是陷自己于危險之中好呢？我認為這是小李第一次耽誤抗病毒治療。2011年小李發(fā)現(xiàn)肝硬化，此時雖然肝功能正常，但是HBVDNA定量為2.64E+03拷貝/毫升，應(yīng)該及早抗病毒治療，以最大限度延緩疾病的進展。我國乙肝指南明確指出：對于代償期乙肝肝硬化患者，無論ALT是否升高，HBeAg陽性者為HBVDNA定量不小于1.00E+04拷貝/毫升，HBeAg陰性者為HBVDNA定量不小于1.00E+03拷貝/毫升；對于HBVDNA可檢測到但是沒有達到上述水平者，如果有疾病活動或者進展的證據(jù)，且無其他原因可以解釋，在知情同意的情況下，也可以開始抗病毒治療。治療的目的是延緩或者降低肝功能失代償和肝癌的發(fā)生。小李顯然是達到抗病毒指針的，但是主治醫(yī)師只是給予安絡(luò)化纖丸和水林佳，這是小李第二次耽誤抗病毒治療。2012年小李的HBVDNA定量上升到8.32E+06IU/毫升，由“小二陽”轉(zhuǎn)成了“大三陽”，當時的上海醫(yī)生認為轉(zhuǎn)氨酶基本正常，建議等轉(zhuǎn)氨酶升高后再抗病毒治療。這樣的處理是否恰當呢？一般的'大三陽"患者我們要觀察2-3個月，等待其轉(zhuǎn)氨酶升高至80U/L以上，并且要排除相關(guān)干擾因素如飲酒、藥物、脂肪肝、其他疾病所致的轉(zhuǎn)氨酶升高，再考慮啟動抗病毒治療。小李是否也需要等到谷丙轉(zhuǎn)氨酶達到80U/L以上再抗病毒治療呢？小李是早期肝硬化，有脾功能亢進的傾向，現(xiàn)在HBVDNA定量上升到8.32E+06IU/毫升。小李一直在服用各種保肝抗炎的藥物，其谷丙轉(zhuǎn)氨酶44U/L并不能反映肝臟炎癥的真實情況。小李由“大三陽”轉(zhuǎn)成“小三陽”，又變成“小二陽”，現(xiàn)在又成了“大三陽”，小李早已打破了免疫耐受。一般以野毒株為主的“大三陽”患者，HBVDNA定量十的六次方相應(yīng)的HBeAg定量應(yīng)該在700S/CO以上（雅培試劑），而小李的HBeAg定量只有404，說明其體內(nèi)的乙肝病毒至少有一半是變異病毒株。綜合以上的各種資料，小李應(yīng)該及早抗病毒治療。所以說，這是小李第三次耽誤抗病毒治療。小李的甲胎蛋白的變化很有意思。2010至2012年，甲胎蛋白定量由1200ng/ml（參考范圍0--7），降至150ng/ml，再逐漸降至25ng/ml，目前是9.4ng/ml，隨著甲胎蛋白的降低，HBVDNA定量卻不斷升高，這是什么原因呢？小李正處于生長發(fā)育期，他的肝臟再生能力特別強。2010年在出現(xiàn)肝細胞大量壞死后，小李自身產(chǎn)生了大量的幼稚的肝細胞來補充，幼稚的肝細胞會分泌大量的甲胎蛋白，所以當時的甲胎蛋白定量高達1200ng/ml（參考范圍0--7）。小李的甲胎蛋白一直不正常，說明其2011年的肝臟損傷很嚴重，這兩年一直處于修復之中。關(guān)于小李HBVDNA定量不斷升高的原因，引用駱抗先教授的一段相關(guān)文字解釋，我認為是非常形象貼切的，駱教授寫到：病情急性加劇時許多肝細胞破壞，病毒也同歸于盡，一時降低。炎癥減輕后，肝細胞大量新生，等于蓋了許多空的新房子，病毒有了復制的空間，大多數(shù)患者的病毒水平又會逐漸增高。隨著病毒復制的增加，小李的免疫系統(tǒng)會去攻擊感染了乙肝病毒的肝細胞，肝臟再次出現(xiàn)炎癥壞死，肝纖維化進一步加重，疾病進展。既然已經(jīng)耽誤了三次抗病毒治療，當然不能再次耽誤了！在此，希望小李早日康復。小李后續(xù)的治療情況，我也會繼續(xù)告訴讀者。讓我們一起為小李祝福吧。今天（9月22日）小李在媽媽陪同下來復診，小李已經(jīng)服用恩替卡韋治療35天了，今天的檢查顯示：HBVDNA定量7.226E+04，服藥35天病毒量下降100倍，效果明顯。谷丙轉(zhuǎn)氨酶75U/L,總膽汁酸13umol/L,堿性磷酸酶233U/L,(生理因素升高），心肌酶譜輕度升高（估計是服用恩替卡韋所致）。甲胎蛋白6.4，這是從2010年肝炎發(fā)病以來的第一次恢復正常。小李在停用保肝降酶藥物后開始服用恩替卡韋治療，谷丙轉(zhuǎn)氨酶反而由44升至75，說明當時我的判斷是正確。今天是星期六（2012年11月24日），小李在爸爸和媽媽的陪同下來我院綜合門診部復查，小李已經(jīng)服用國產(chǎn)恩替卡韋97天了，小李似乎長高了，臉色也更紅潤了，羞澀靦腆的性格一如從前，我和他爸爸媽媽交談時，他總是站得遠遠的。今天的血常規(guī)顯示白細胞4.0（參考值4--10），血小板98（參考值100至300），白細胞正常低值，血小板偏低，應(yīng)該還是反應(yīng)脾臟功能亢進，但是比上次略有好轉(zhuǎn)。肝功能檢查結(jié)果如下：谷丙轉(zhuǎn)氨酶96，谷草轉(zhuǎn)氨酶56，白蛋白48.4克（比兩個月前有明顯的升高，應(yīng)該是肝臟合成功能改善的好現(xiàn)象），谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶25，堿性磷酸酶257，總膽汁酸14.3。小李已經(jīng)抗病毒治療97天，谷丙轉(zhuǎn)氨酶由停藥時的44逐漸升至75，今天是96。小李沒有飲酒、脂肪肝、使用損傷肝臟的藥物及其他感染等相關(guān)干擾因素，谷丙轉(zhuǎn)氨酶逐漸上升既反映了肝臟的炎癥變化，也可以間接反映機體免疫系統(tǒng)對乙肝病毒的清除能力。小李服用國產(chǎn)恩替卡韋35天時，病毒量下降100倍，現(xiàn)在已經(jīng)服用97天了，隨著抗病毒時間的延長，加上自身活躍的免疫清除能力，相信三天后（我院一般是周二和周五做HBVDNA定量）的病毒量還會明顯降低。小李的堿性磷酸酶從今年八月份的186U/L到九月份的233U/L，到今天的257，逐漸升高的原因不是肝病在進展，而是由于肝臟合成功能改善，骨骼的生長發(fā)育更旺盛的緣故.，CK122，CK—MB15，甲胎蛋白5.36，又在降低，下次不需要再查甲胎蛋白了。HBeAg234S/CO(雅培試劑，小于1為陰性），小李8月23日的此項檢查為404，9月22日為352，下降的趨勢還是比較明顯的。HBVDNA定量3.45E+03，服用國產(chǎn)恩替卡韋3個月，病毒量下降了一千倍，療效還是很滿意的。今天是2013年2月4日，小李在媽媽的陪同下來復查。小李和我已經(jīng)熟悉了，這次主動和我打招呼。小李已經(jīng)服用國產(chǎn)恩替卡韋167天了，今天的肝功能檢查顯示總膽紅素14.7，谷丙轉(zhuǎn)氨酶40，谷草轉(zhuǎn)氨酶28，白蛋白40.7克，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶25，堿性磷酸酶133，總膽汁酸8.6。他的谷丙轉(zhuǎn)氨酶由服用恩替卡韋時的44逐漸升高至75再到96，今天是40，已經(jīng)恢復到參考值范圍以內(nèi)了。隨著抗病毒治療時間的延長，他體內(nèi)的乙肝病毒復制得到最大限度的抑制，肝臟炎癥逐漸靜息，谷丙轉(zhuǎn)氨酶以后還會下降，估計以后會降至30以下。更為可喜的是，小李這次的彩超檢查顯示脾臟腫大恢復了，脾臟厚度由服藥前的4.3厘米縮小至現(xiàn)在的3.8厘米。小李除了每天睡前服用一片恩替卡韋，沒有使用其他任何藥物，他所取得的顯著療效，充分證實了抗病毒治療是關(guān)鍵的主流共識！小李本次檢查的HBVDNA定量結(jié)果是117IU/毫升，他的病毒量由服藥之初的十的六次方逐步下降為四次方，三次方，到如今的二次方，治療的過程還是很順利的。HBeAg定量由最初的404S/CO穩(wěn)步下降為352,234，此次為170，與病毒量同步下降。我建議小李堅持每天服用恩替卡韋，以后可以每半年復查一次了。今天是2013年6月20日，小李在媽媽陪同下來門診復查。小李黑了，瘦了，一問原因，才知道他昨天剛剛結(jié)束了中考。小李已經(jīng)服用恩替卡韋301天了，今天的肝功能檢查顯示總膽紅素20.6，谷丙轉(zhuǎn)氨酶68，谷草轉(zhuǎn)氨酶38，白蛋白42克，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶21，堿性磷酸酶173，總膽汁酸11.9。小李的谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕微升高，堿性磷酸酶和總膽汁酸也是輕微異常，考慮可能和中考時體力和腦力消耗過大有關(guān)系，肝病患者切忌勞累，這一點是千真萬確!本次的甲胎蛋白定量是1.32ng/ml(參考值0-7），小李使用恩替卡韋之后甲胎蛋白一直呈下降趨勢：9.4---6.4---5.36---1.32.HBeAg定量也是不斷下降：抗病毒之初是404S/CO，穩(wěn)步下降為352,234，上次為170，今天是76S/CO（小于1為陰性），HBVDNA定量仍然是十的二次方。今天的彩超檢查結(jié)果很正常，脾臟沒有提示腫大?？紤]到小李有明顯的肝纖維化傾向，我建議他在堅持長期抗病毒治療的基礎(chǔ)上，服用半年扶正化瘀膠囊。今天是2013年10月7日，小李媽媽擔心兒子讀高中后學習壓力大，怕小李的肝功能不正常，讓小李來門診復查肝功能。小李已經(jīng)服用恩替卡韋408天了，今天的肝功能檢查顯示總膽紅素18.5，谷丙轉(zhuǎn)氨酶30，谷草轉(zhuǎn)氨酶24，白蛋白39.4克，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶18，堿性磷酸酶164，總膽汁酸9.6。肝功能檢查完全正常，作為主治醫(yī)師，我由衷地替小李感到高興。HBeAg定量也在緩慢降低，本次檢查是67S/CO（小于1為陰性）.今天是2014年1月20日，小李放寒假了，在媽媽的陪同下來復查，小李靦腆依舊，見到我只是裂嘴笑笑，很少主動說話。小李已經(jīng)服用恩替卡韋治療513天了，小李本次的檢查結(jié)果如下：總膽紅素15.5，谷丙轉(zhuǎn)氨酶41，谷草轉(zhuǎn)氨酶26，白蛋白38克，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶17，堿性磷酸酶171（偏高），總膽汁酸5.3。HBeAg定量是57.50S/CO（三個月前是67）HBVDNA定量121IU/毫升，這是最低的一次了，估計下一次檢查HBVDNA就可以低于檢測下限了。尿素氮3.35肌酐70尿酸360血糖5.11B2微球蛋白1.8尿常規(guī)正常；血常規(guī)WBC4.3淋巴比例27.8RBC4.75HGB149PLT69（降低，參考值為100---300）甲胎蛋白2.00（參考值0--7ng/ml)。2012年八月份小李在我們醫(yī)院的彩超檢查結(jié)果是早期肝硬化，脾臟腫大，如今經(jīng)過513天恩替卡韋的治療后HBVDNA接近檢測下限，HBeAg定量也是不斷下降：抗病毒之初是404S/CO，穩(wěn)步下降為352,234，170，76，67，57.50S/CO，可謂抗病毒治療的療效顯著！今天（2014年1月20日）彩超檢查結(jié)果也是令人高興的：肝臟回聲偏強，光點偏密，門靜脈1.2厘米，脾臟厚度3.8厘米，由于小李年輕，從彩超檢查結(jié)果的前后對比來看，513天的恩替卡韋治療已經(jīng)明顯逆轉(zhuǎn)了他的早期肝硬化。本次彩超提示他的膽囊壁增厚，達到0.6厘米，我考慮小李有慢性膽囊炎，建議其服用消炎利膽的中藥湯劑。今天是2014年4月7日，小李在爸爸陪同下來做檢查。小李又長高了，靦腆依舊，也許是上高一了，學習壓力大，小李似乎瘦了一些。小李已經(jīng)服用恩替卡韋589天了。彩超是我們醫(yī)院董主任做的，我告訴董主任小李曾經(jīng)患過重型肝炎，曾經(jīng)診斷為肝硬化。董主任仔仔細細做完彩超后感慨地說：肝臟的彩超檢查基本正常，門靜脈1.1厘米，脾臟厚度3.7厘米，完全看不出有肝硬化的跡象?？共《局委熣媸巧衿妫「鼮榭上驳氖?，經(jīng)過近600天持續(xù)不斷地抗病毒治療，小李的HBVDNA定量第一次小于100了！小李服藥之初的HBVDNA定量是十的六次方，35天后下降為四次方，三個月后為三次方，半年后降為二次方，病毒量下降為二次方后似乎被施了定身術(shù)，一直維持了420天，本次終于低于100了！！小李本次的HBeAg定量是57.17S/CO，肝功能檢查中除了堿性磷酸酶略高外，(骨骼的生長發(fā)育所致），其余全部正常。作為主治醫(yī)生，我由衷地替小李高興，我希望他的HBVDNA能夠持續(xù)低于檢測下限，HBeAg定量持續(xù)下降。小李還年輕，只要堅持長期服用恩替卡韋，只要不耐藥，他遲早會轉(zhuǎn)成小三陽的，轉(zhuǎn)成小三陽以后再鞏固治療5年以上，甚至鞏固治療十年以上，是可以考慮停藥觀察的，絕不會終身服藥。退一步來說，即使終身服藥，也比肝硬化一步步進展要好一萬倍！今天是2014年8月27日，小李服用恩替卡韋已經(jīng)732天了，在媽媽的陪同下來復查。小李利用暑期時間到上海做了一次全面的檢查，肝功能、腎功能、血常規(guī)、甲胎蛋白等檢查完全正常，這次檢查發(fā)現(xiàn)HBVDNA定量是十的三次方，上海專家認為可能是發(fā)生恩替卡韋耐藥了，建議做一次耐藥位點檢查，結(jié)果還沒有出來。小李服藥是規(guī)律的，藥品一直是在我們醫(yī)院購買，小李沒有飲酒，沒有使用損傷免疫力的藥物比如激素類，小李既往也沒有使用過拉米夫定或者替比夫定等藥物，而且使用恩替卡韋后病毒量一直在穩(wěn)步下降，所以我認為小李發(fā)生恩替卡韋耐藥的概率極低，最大的可能是檢測誤差或者病毒量的自然波動，再復查一次HBVDNA定量就是了。小李在我們醫(yī)院做的HBVDNA定量結(jié)果出來了，是陰性的，HBVDNA定量小于100IU/ml,小李并沒有發(fā)生耐藥，上海的檢測結(jié)果是錯誤的。我建議小李堅持服用國產(chǎn)恩替卡韋治療，以后每半年復查一次肝功能、HBVDNA、E抗原和S抗原、AFP及彩超等。小李服藥之初的病毒量是十的六次方，E抗原定量是404，堅持服用恩替卡韋以后已經(jīng)有連續(xù)兩次HBVDNA定量轉(zhuǎn)陰了，而且E抗原定量逐步穩(wěn)定下降，現(xiàn)在是57，所以我認為只要小李堅持規(guī)范服用恩替卡韋，以后不會出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。今天是2015年2月6日，小李服用恩替卡韋已經(jīng)895天了，利用寒假期間來復查。肝臟的彩超檢查基本正常，門靜脈1.1厘米，脾臟厚度3.5厘米，完全看不出有肝硬化的跡象。肝功能檢查很正常，唯獨堿性磷酸酶偏高，這是小李在長個子造成的，是生理現(xiàn)象。HBVDNA已經(jīng)連續(xù)三次低于檢測下限了，本次的E抗原定量仍然在穩(wěn)步下降，現(xiàn)在是38，半年前是57.小李的自我感覺很好，服用了895天的恩替卡韋，沒有任何不良反應(yīng)。恩替卡韋的廣泛使用，的確是改變了慢性乙肝患者的命運！今天是2015年7月21日，小李服用國產(chǎn)恩替卡韋已經(jīng)1060天了，馬上就整整3年了。小李和我已經(jīng)很熟悉了，看到我只是笑笑，很少說話。小李仍然是文弱書生的樣子，個子更高了，他爸爸告訴我說小李明年要參加高考了。小李本次彩超檢查結(jié)果很正常，門靜脈1.1厘米，脾臟厚度3.4厘米，完全看不出有任何肝硬化的跡象。肝功能檢查很正常，一直偏高的堿性磷酸酶這次恢復正常了，說明小李骨骼生長發(fā)育的高峰時期已經(jīng)過去了。HBVDNA已經(jīng)連續(xù)四次低于100拷貝了，本次的E抗原定量仍然在穩(wěn)步下降，現(xiàn)在是14，半年前是38.甲胎蛋白由治療之初的9.2穩(wěn)步下降為現(xiàn)在的0.96，接近下降了十倍。今天是2016年2月16日，小李服用國產(chǎn)恩替卡韋已經(jīng)1270天了，整整三年半了。小李又長高了，更結(jié)實了。本次檢查結(jié)果很理想，肝功能完全正常，彩超檢查結(jié)果也很好，HBVDNA小于100拷貝，血尿常規(guī)等都很正常。CK79，AFP1.89。E抗原19.015（雅培試劑），乙肝表面抗原精確定量是2946IU/ml（雅培試劑）。恩替卡韋就像保護傘一樣陪伴著小李走過了學業(yè)最為繁重的高中三年，病毒量持續(xù)陰性，肝功能持續(xù)正常，身體始終保持健康。再過四個月，小李就要參加高考了，希望他能考出好成績。今天是2016年7月26日，小李服用國產(chǎn)恩替卡韋已經(jīng)1430天了，馬上就四年整了，恩替卡韋是7片一盒的，小李已經(jīng)服用了200多盒了，乙肝抗病毒治療突出一點就是要堅持??！小李瘦了一些，高考勞累、天氣炎熱、學駕駛，這些都是原因。小李本次檢查提示脾臟厚度進一步降低，3.2厘米，抗病毒治療之初是4.3厘米，肝臟硬度值7.6Kpa,HBVDNA小于100，E抗原下降至9左右，血尿常規(guī)都很正常。這次的谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高了一些，是67，估計和最近勞累有關(guān)，畢竟小李曾經(jīng)診斷過肝硬化，目前即使恢復了，也不能過于勞累。今天是2017年2月2日，小李服用國產(chǎn)恩替卡韋已經(jīng)1621天了，服藥已經(jīng)四年半了。小李現(xiàn)在是大學一年級的學生，看起來明顯老練成熟了，一到門診就主動和我打招呼。小李本次檢查提示有肝硬化、脾臟腫大（12.34.2厘米），彩超的具體描述如下：肝臟大小正常，肝臟回聲增強、增密、增粗，分布不均勻，門靜脈1.3厘米，膽總管0.5厘米，膽囊壁毛糙，雙層，肝臟包膜凹凸不平。小李一直堅持服用恩替卡韋抗病毒治療，肝功能持續(xù)改善，原來即使有肝硬化，現(xiàn)在也應(yīng)該會明顯改善的，為什么彩超的情況不好呢？我安慰小李媽媽不要擔心，等其他抽血檢查的結(jié)果出來，綜合分析再做判斷。小李的化驗結(jié)果出來了，都很好，血尿常規(guī)正常，白細胞4.51，血小板170，肝功能完全正常（TBIL6.2ALT22AST19ALB45GGT13ALP82TBA7.8GR38.3GLU4.54），甲胎蛋白正常2.02，HBVDNA定量小于100拷貝，可喜的是小李的E抗原轉(zhuǎn)陰了，由治療之初的大三陽轉(zhuǎn)成了小三陽，E抗原0.381，乙肝表面抗原精確定量4474.00。很顯然，化驗結(jié)果和彩超結(jié)果是不吻合的，考慮到彩超檢查有時候不是很客觀，我建議小李以后做一次肝臟的磁共振平掃。今天是2017年7月7日，小李來復查，小李馬上是大二的學生了，變黑了變壯實了，也更成熟了。小李服用國產(chǎn)恩替卡韋已經(jīng)1776天了，服藥已經(jīng)接近五年了！本次的檢查結(jié)果非常理想，彩超提示肝臟正常，脾臟厚度3.5厘米，血尿常規(guī)正常，肝功能和腎功能正常，甲胎蛋白正常，HBVDNA定量小于100拷貝。乙肝表面抗原精確定量由半年前的4474.00下降至本次的2167.00，小李今年才22歲，堅持不懈繼續(xù)服用恩替卡韋，再服藥5年、15年甚至20年，完全有可能達到乙肝表面抗原轉(zhuǎn)陰的臨床治愈的標準。小李堅持服用恩替卡韋五年，沒有發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)，恩替卡韋真是一種非常優(yōu)秀的抗乙肝病毒藥物。五年前小李就診斷了肝硬化，這五年如果小李沒有堅持規(guī)范地抗病毒治療，肝病會發(fā)展成什么樣子呢？小李還能像現(xiàn)在這樣正常地生活和學習嗎？真的不敢想象！目前仍然有很多乙肝患者在耽誤抗病毒治療，在不規(guī)范抗病毒治療，實在令人痛惜。希望小李的故事能夠讓更多的乙肝患者知道，千萬不要耽誤規(guī)范的抗病毒治療。今天是2018年2月9日，小李在媽媽陪同下來復查。小李最近好像胖了一些，更帥氣更成熟了。小李一到醫(yī)院就和我主動打招呼問好。小李服用國產(chǎn)恩替卡韋已經(jīng)1993天了，服藥已經(jīng)五年半了！這次的檢查結(jié)果都很好，彩超提示肝臟正常，脾臟厚度3.5厘米，血尿常規(guī)正常，肝功能和腎功能正常，甲胎蛋白正常，HBVDNA定量小于100拷貝，本次的乙肝表面抗原精確定量是2408.00，和上次的2167.00比較似乎是升高了，其實不是這樣的，因為乙肝表面抗原精確定量的檢查結(jié)果并非很精準的，出現(xiàn)檢測結(jié)果波動是正常的。小李服用國產(chǎn)恩替卡韋治療已經(jīng)5年半了，持續(xù)不斷地吃了接近2000片恩替卡韋到肚子里。長治也的確帶來了久安，這五年半的時間，小李的反復升高的甲胎蛋白恢復正常了，反復異常的轉(zhuǎn)氨酶恢復正常了，HBVDNA定量低于檢測下限了，HBeAg定量也是不斷下降直至轉(zhuǎn)陰，從“大三陽”轉(zhuǎn)成了“小三陽”?，F(xiàn)在還剩下最后一個“堡壘”--乙肝表面抗原，也許還需要5年或者十年，我們必將一同見證小李乙肝表面抗原轉(zhuǎn)陰，最終獲得乙肝臨床治愈的那一天。今天是2018年7月30日，小李這次是獨自一人來復查，一進辦公室就和我打招呼。小李馬上就要大學畢業(yè)了，最近在做暑期工。小李服用國產(chǎn)恩替卡韋已經(jīng)快六年整了。本次的各項檢查結(jié)果都很正常，我叮囑小李一定要嚴守“三大紀律“：1、每天堅持服藥；2、每半年定期復查；3、終生保持良好的生活方式。恩替卡韋陪伴著小李走過了初中、高中和大學生涯，還將陪伴他步入社會、戀愛、結(jié)婚和生育。乙肝的抗病毒治療還不能算很完美，干擾素治療不良反應(yīng)比較多、有效率比較低，口服藥物需要很長的治療時間，但是，在沒有出現(xiàn)更好的治療方法之前，規(guī)范有效的抗病毒治療仍然是乙肝患者最關(guān)鍵的治療方法，也是目前所能獲得的最好的治療方法。小李的治療經(jīng)歷足以說明這一點。今天是2019年1月28日，小李來復查。半年不見，小李看起來更成熟、更帥氣了，一進辦公室就笑瞇瞇地和我打招呼。本次檢查的結(jié)果都很理想，肝功能、腎功能、血糖、甲胎蛋白、血常規(guī)、尿常規(guī)和彩超等都是正常的，HBVDNA小于100，乙肝表面抗原精確定量是2064.00IU/ml,但是兩年前就轉(zhuǎn)陰的E抗原又變成陽性了，現(xiàn)在是5.880S/CO。這是什么原因呢？我暫時也給不出合理的解釋，建議小李一個月后再復查一次E抗原定量，同時做一次高靈敏HBVDNA定量（COBAS），根據(jù)復查的結(jié)果再做出相應(yīng)的處理。小李初次抗病毒治療就選擇了一線藥物恩替卡韋，而且服藥非常規(guī)律，所以即使E抗原轉(zhuǎn)為陽性，一般也不要擔心耐藥的風險。其實只要HBVDNA定量持續(xù)低于檢測下限，E抗原是否陽性并不重要，遲早都會轉(zhuǎn)陰，只要不耐藥。小李已經(jīng)服用國產(chǎn)恩替卡韋抗病毒治療六年半了，六年半，整整2373天！每天服用一片恩替卡韋，看起來很簡單的事情，堅持2373天其實就是一件很不簡單的事情。在正確的道路上堅持了2373天，小李獲得了非凡的治療效果：肝硬化逆轉(zhuǎn)了，HBVDNA定量持續(xù)低于檢測下限，肝功能持續(xù)正常，和正常孩子一樣順利完成了初中、高中的繁重學業(yè)，目前正在讀大學。2022年1月28日（周五）小李來復查，他已經(jīng)服用國產(chǎn)恩替卡韋抗病毒治療九年半了，整整服用了3468片恩替卡韋！他的肝功能、甲胎蛋白、腎功能等都很正常，彩超提示肝臟、膽囊、胰腺、脾臟等均正常，肝臟硬度值只有5.5Kpa，誰能想到這是一個曾經(jīng)得過重型肝炎、曾經(jīng)診斷為乙肝肝硬化的患者呢？小李服藥后已經(jīng)獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換五年了（2017年2月“大三陽”轉(zhuǎn)“為小三陽”），但是本次的乙肝表面抗原精確定量仍然有1600多，我建議他堅持服藥治療，絕對不能隨意停藥！小李大學畢業(yè)參加工作好幾年了，已經(jīng)有女朋友了，我告訴他男性在服用恩替卡韋期間可以正常生育。2022年8月20日（周六）我正常出門診，患者比較多。小李又來復查了，這次身邊多了一位長發(fā)飄飄的漂亮姑娘。小李給我?guī)砹艘淮蟀蔡?，小李結(jié)婚了，漂亮姑娘是他的新婚妻子，我接過喜糖由衷地祝福他們。距離2012年八月小李在媽媽陪同下第一次來看病，一晃整整十年過去了，小李服用國產(chǎn)恩替卡韋抗病毒治療也整整十年了，十年，真是彈指一揮間！小李的各方面檢查結(jié)果都很好，甲胎蛋白、異常凝血酶原（DCP）等肝癌標志物也都正常，乙肝表面抗原精確定量從1600多下降至1400左右，高靈敏HBVDNA定量是不可測的（羅氏試劑，參考范圍＜10IU/ml），甲狀腺功能及相關(guān)自身抗體都是正常的。小李的妻子已經(jīng)懷孕2個月了，我建議小李調(diào)整了治療方案，把吃了十年的恩替卡韋換成了丙酚替諾福韋，同時聯(lián)合長效干擾素治療。年輕的乙肝患者只要規(guī)范治療，可以健康長壽，可以正常結(jié)婚生育，可以生育很健康聰明的寶寶。所以大可不必因為自己攜帶乙肝病毒，就感覺自己低人一等，就要降低擇偶標準。小李的妻子就是一位家境富裕、自身條件優(yōu)秀的好姑娘。2023年2月，小李按時來復查。小李告訴我：“去年12月底，我們家?guī)缀醵缄柫耍l(fā)燒的、咳嗽的，有點亂。只有我一個人安然無恙，是和我長期服用抗病毒藥物有關(guān)嗎？”我回答他：“目前沒有證據(jù)顯示口服抗乙肝病毒藥物可以抑制新冠病毒復制，估計是巧合吧。”小李本次的檢查結(jié)果很好，肝功能、腎功能、血糖、血脂、甲胎蛋白、HBVDNA定量、血尿常規(guī)等都很正常，彩超提示肝臟光點較強、較密、偏粗，肝臟硬度值只有7.5Kpa.。我叮囑他堅持每天服藥，絕對不能隨意停藥。小李笑答：“您放心，我肯定會堅持服藥的，一直服藥到乙肝表面抗原轉(zhuǎn)陰再停藥?！?023年7月初，小李打電話給我：“我老婆生了個大胖女兒，很健康，快三個月了。最近我單位事情特別多，8月份復查我就不去上饒二院了，我準備在當?shù)乜h城醫(yī)院復查，您看需要做哪些檢查？”我通過微信詳細告知了需要檢查的項目。（未完待續(xù)）?

患者，女性，今年48歲。發(fā)現(xiàn)乙肝小三陽二十多年，2011年因為肝炎嚴重發(fā)病開始服用恩替卡韋抗病毒治療，經(jīng)過靜脈滴注護肝、退黃、白蛋白等藥物，肝炎逐漸穩(wěn)定好轉(zhuǎn)。2016年該患者咨詢我是否能夠停藥，我回答她：您目前的高靈敏HBVDNA定量是不可測的，但是乙肝表面定量仍然有100多（參考范圍＜0.05為陰性），這種情況如果貿(mào)然停藥，病毒幾乎必然反彈，會出現(xiàn)肝炎嚴重發(fā)病，千萬不要停藥??！“她告訴我：“我看了幾個有名的中醫(yī)專家，都建議我停藥。他們說是藥三分毒，更何況是長期服用化學合成的西藥。肝臟可能保護好了，但是對別的器官是否有危害呢？我，我想停藥觀察一下。”因為還有不少患者在候診，我不能過多解釋了，只能簡短規(guī)勸她：“恩替卡韋長期服用，總體安全性是非常好的。凡事都有利弊，相對于停藥復發(fā)帶來的巨大危害，恩替卡韋所謂的一些不良反應(yīng)根本微不足道，建議您千萬不要停藥！”該患者最終還是聽信了所謂中醫(yī)“磚家“的建議停藥觀察，當然她的內(nèi)心是忐忑不安的，每個月都在當?shù)蒯t(yī)院做肝功能和HBVDNA定量檢查。停藥9個月時，發(fā)現(xiàn)病毒反彈至六次方，谷丙轉(zhuǎn)氨酶飆升至600多，重新開始服用恩替卡韋抗病毒治療，靜脈滴注保肝降酶藥物。由于發(fā)現(xiàn)及時、處理得當，該患者的肝炎很快被控制住了。2019年該患者又來咨詢停藥的問題：“王大夫，我在當?shù)蒯t(yī)師指導下用干擾素聯(lián)合恩替卡韋治療了一年，現(xiàn)在乙肝表面抗原已經(jīng)降低到個位數(shù)了，當?shù)馗尾＜医ㄗh我可以嘗試停藥觀察?！拔腋嬖V她：”根據(jù)我們的經(jīng)驗，即使乙肝表面抗原降低至個位數(shù)，停藥后仍然有相當數(shù)量的患者會肝炎發(fā)病。而且我們中國指南是明確建議HBeAg陰性慢性乙肝（小三陽或者小二陽）需要服藥至乙肝表面抗原轉(zhuǎn)陰才能考慮停藥觀察的。“該患者欲言又止，吞吞吐吐地對我說：”我還通過網(wǎng)絡(luò)咨詢了上海和北京的幾個肝病專家，他們認為我的乙肝表面抗原已經(jīng)達到個位數(shù)了，可以嘗試停藥觀察，但是必須密切復查?！拔倚πΩ嬖V她：”的確有和您類似的患者停藥后，不但沒有復發(fā)，而且還出現(xiàn)乙肝表面抗原轉(zhuǎn)陰的。但是我們觀察的結(jié)果是，復發(fā)的概率還是相當高。所有建議您繼續(xù)服藥，等乙肝表面抗原轉(zhuǎn)陰后鞏固一年以上，再考慮停藥?！霸摶颊邲]有聽從我的建議，又一次停藥觀察了。停藥六個月時，發(fā)現(xiàn)病毒反彈至3000IU/ml，肝功能正常，該患者問我是否需要開始服藥。我建議她立即重啟抗病毒治療，考慮到兩次停用恩替卡韋復發(fā)，再次使用恩替卡韋可能會增加耐藥風險，建議她首選替諾福韋或者丙酚替諾福韋?；颊咦罱K選擇了替諾福韋治療，由于抗病毒治療及時，沒有出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶的明顯升高。2021年3月該患者又到門診咨詢，這次是我先開口：“您又要咨詢停藥的問題嗎？“患者滿臉通紅，趕緊搖頭說：“不是，不是！兩次停藥，兩次復發(fā)，再也不敢隨便停藥了！我是來請教您有關(guān)甲胎蛋白的問題，我的甲胎蛋白平時都是不超過3的，最近升高到8左右，需要注意嗎？”我告訴她：“根據(jù)我們診治了數(shù)以萬計乙肝患者的經(jīng)驗，服藥后病毒持續(xù)陰性，肝功能持續(xù)正常，如果出現(xiàn)了甲胎蛋白的輕度升高，多查幾次仍然是輕度升高的，大概率是發(fā)生了肝癌。”隨后的肝臟磁共振增強掃描顯示，確實是小肝癌，馬上做了手術(shù)切除。手術(shù)后六個月肝癌再次復發(fā)……無語目前公認可靠的停藥標準是服藥至乙肝表面抗原轉(zhuǎn)陰，沒有達到停藥標準隨意停藥，不但面臨肝炎復發(fā)甚至肝衰竭的風險，還大大增加了后續(xù)肝癌的發(fā)病率。奉勸正在服藥的乙肝朋友，不要隨意停藥！千萬不要隨意停藥！絕對不要隨意停藥！江西省上饒市第二人民醫(yī)院綜合門診部?王春喜

北京大學醫(yī)學部 莊輝 耐藥問題是核苷（酸）類藥物用于慢性乙型肝炎(慢性乙肝) 治療時面臨的最大挑戰(zhàn)之一。行之有效的耐藥預防和管理是提高抗乙型肝炎病毒（簡稱乙肝病毒，HBV）療效、縮短療程、改善預后和減少醫(yī)療成本的重要措施。近年相繼更新的歐洲、美國、亞太和我國慢性乙肝診治指南都對核苷（酸）類藥物耐藥預防和管理提出了新的認識和建議。近日，由《中國病毒病雜志》、《中華傳染病雜志》、《肝臟》和《臨床肝膽病雜志》等14家雜志共同發(fā)起撰寫的《核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理》正式發(fā)布，并由中國肝炎防治基金會在全國12個城市開展歷時半年的以“正視耐藥、透視未來”為主題的慢性乙肝耐藥共識巡講。耐藥現(xiàn)狀及其危害耐藥是影響核苷 （酸）類藥物抗乙肝病毒治療療效的重要障礙。當用核苷（酸）類藥物長期治療時，耐藥的發(fā)生較為常見。耐藥不僅可使已取得的治療效果（如組織學改善等）喪失，還可導致肝臟病變急劇惡化，使疾病進展（如肝炎復燃、肝臟失代償、肝衰竭等）。已有多項研究顯示，耐藥患者的肝硬化和肝癌發(fā)生率明顯高于非耐藥患者。交叉耐藥、多藥耐藥等將增加后續(xù)治療的難度，限制再治療的選擇。耐藥病毒株的傳播可能導致嚴重的公共衛(wèi)生問題，耐藥引起的rtA181T/sW172*突變株可能有潛在致癌性，隨訪有突變株和無突變株的患者，26個月時其肝癌發(fā)生率分別為30%和1.8%。此外，耐藥還會顯著增加長期治療的醫(yī)療成本?；谀退幍膰乐匚：?，預防耐藥至關(guān)重要。我國核苷（酸）類藥物耐藥問題嚴重，與不規(guī)范使用這些藥物和醫(yī)患對耐藥認識不足有關(guān)。有調(diào)查顯示，我國醫(yī)生對耐藥重要性的認識明顯低于韓國和美國；在歐美和日韓等國家和地區(qū)的核苷（酸）類藥物初治患者中，使用高效、低耐藥核苷（酸）類藥物的患者比例為80%~90%，而我國大陸高達81%的患者仍采用低效、高耐藥核苷（酸）類藥物初始治療，其中30%使用拉米夫定（LAM），35%使用國產(chǎn)阿德福韋酯（ADV）。同時，患者接受核苷（酸）類藥物治療期間存在單藥隨意序貫、隨意頻繁換藥或加藥、耐藥后不合理加藥或換藥等多種不規(guī)范情況，約半數(shù)患者自行停藥。耐藥的發(fā)生機制及檢測耐藥機制HBV耐藥株的產(chǎn)生可以用進化論的觀點解釋。由于乙肝病毒高復制率、低保真性的特點，易出現(xiàn)突變，經(jīng)過藥物壓力（包括作用靶點、藥物動力學屏障、耐藥基因屏障、抗病毒藥物療效和耐藥通路）的篩選，再經(jīng)由環(huán)境適應(yīng)（肝內(nèi)復制空間和適應(yīng)性）過程，最終出現(xiàn)耐藥病毒株。目前在我國獲準上市的4種核苷（酸）類藥物中，以LAM的耐藥發(fā)生率最高，恩替卡韋（ETV）最低。耐藥檢測手段臨床耐藥監(jiān)測主要包括HBV復制水平監(jiān)測和隨訪以及肝臟生化指標檢測，應(yīng)采用靈敏或相對固定的檢測技術(shù)。目前我國尚缺乏規(guī)范、標準、統(tǒng)一的基因型耐藥檢測方法，常用技術(shù)包括核酸序列分析、限制性片段長度多態(tài)性分析、線性探針反向雜交技術(shù)、基因芯片技術(shù)等，其各有優(yōu)缺點，尚須標準化。耐藥管理要點原發(fā)無應(yīng)答管理應(yīng)確認患者依從性如何，其次須進行HBV RT基因區(qū)測序以鑒定可能存在的耐藥突變，從而針對性地早期更換更有效的藥物，或加用強效、無交叉耐藥的藥物。部分應(yīng)答管理在確認患者依從性后，根據(jù)藥物的抗病毒療效和耐藥基因屏障調(diào)整治療方案。須注意的是，目前對強效、低耐藥的藥物（如ETV）治療48周時出現(xiàn)部分病毒學應(yīng)答的處理方法仍有爭議?？筛鶕?jù)患者的基線和治療48周時的HBV DNA水平及治療期間HBV DNA動態(tài)變化綜合考慮。如對于基線高病毒載量、HBV DNA持續(xù)下降者可繼續(xù)使用原藥物，隨治療時間延長，仍能獲得病毒學應(yīng)答，且耐藥率很低。挽救治療核苷（酸）類藥物治療期間應(yīng)定期監(jiān)測HBV DNA以早期發(fā)現(xiàn)病毒學突破。在確認患者依從性良好的情況下，一旦發(fā)生病毒學突破，應(yīng)及時挽救治療，選擇加用無交叉耐藥的抗病毒藥物。此外，亦可考慮加用聚乙二醇干擾素（PEG IFN）治療，但是基于安全性考慮，替比夫定（LdT）不能與PEG IFN聯(lián)合應(yīng)用。耐藥管理重在預防了解患者既往治療史首先應(yīng)詳細詢問患者既往應(yīng)用的核苷（酸）類藥物的種類、劑量、療效和耐藥情況，對于制訂后續(xù)方案具有重要的指導作用。初始藥物選擇初始選擇強效、高耐藥基因屏障的核苷（酸）類藥物是預防耐藥最有效的策略。亞太、歐洲和美國肝病學會的慢性乙肝診療共識或指南均推薦，核苷（酸）類藥物初治患者應(yīng)選擇強效、高耐藥基因屏障的抗病毒藥物，即ETV和替諾福韋（TDF，尚未在我國上市）作為優(yōu)選或一線單藥治療。我國指南也建議：“如條件允許，初始治療時宜選用抗病毒作用強和耐藥發(fā)生率低的藥物” 。初始選擇高耐藥基因屏障藥物不僅能降低耐藥的發(fā)生，減少耐藥相關(guān)的并發(fā)癥，同時毋需在治療前進行基因型耐藥檢測，減少治療監(jiān)測的次數(shù)，并降低挽救治療的需求和節(jié)省相關(guān)成本?；颊呓逃芯勘砻?，高達40%的病毒學突破可能與耐藥無關(guān)，而與患者依從性差有關(guān)。調(diào)查顯示，我國22%~27%患者對耐藥的嚴重性和核苷（酸）類藥物長期治療的重要性缺乏認識，僅46.3%的慢性乙肝患者認識到抗病毒治療重要性，多數(shù)患者對抗病毒治療期望值過高，這是導致依從性不佳的重要原因，近半數(shù)患者自行停藥也是LAM治療中耐藥發(fā)生的重要原因。加強患者對疾病的認識和依從性教育，有助于提高患者對長期治療重要性的認識，降低耐藥發(fā)生。避免單藥隨意序貫應(yīng)嚴格避免低耐藥基因屏障或交叉耐藥藥物的單藥隨意序貫治療，如LAM序貫LdT或ADV。單藥隨意序貫可誘發(fā)多藥耐藥突變和交叉耐藥的風險。另有研究顯示，LAM治療后換用ETV，病毒學應(yīng)答較差，且易發(fā)生耐藥。嚴格掌握治療適應(yīng)證為降低耐藥風險，應(yīng)嚴格掌握治療適應(yīng)證，避免不必要的治療。如肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應(yīng)答的患者（如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平正常、高病毒載量、乙肝e抗原陽性的免疫耐受期患者），應(yīng)當避免使用核苷（酸）類藥物治療。此外，加強對醫(yī)務(wù)人員抗病毒治療耐藥預防和管理的教育，避免不規(guī)范治療情況，包括單藥隨意序貫治療、短期內(nèi)頻繁換藥或加藥，以及耐藥后不合理加藥或換藥等，有助于降低耐藥發(fā)生。同時，學術(shù)界、政府部門及醫(yī)藥企業(yè)之間的良性互動是有效降低核苷（酸）類藥物使用不規(guī)范和耐藥發(fā)生的必要條件。