風濕免疫科

環(huán)磷酰胺（CTX）是廣泛應用的抗癌藥物之一，目前也作為免疫抑制劑治療非腫瘤性疾病。環(huán)磷酰胺是人工合成的烷化劑，需經肝臟代謝形成有高度活性的磷酰胺氮芥和丙烯醛，這些物質與核酸交聯(lián)，損傷 DNA而殺傷免疫細胞,人們通過觀察其對淋巴系統(tǒng)的影響，發(fā)現(xiàn)它有免疫抑制、免疫調節(jié)、抗炎作用。它使T及B淋巴細胞絕對數目減少，早期對B淋巴細胞更明顯，明顯抑制淋巴細胞對特異性抗原刺激后的母細胞轉化，抑制對新抗原的抗體反應及皮膚遲緩變態(tài)反應，降低升高的免疫球蛋白水平。近年來，環(huán)磷酰胺由于其療效確切、價廉經濟，已經成為風濕免疫科廣泛應用的免疫抑制劑之一。環(huán)磷酰胺在風濕免疫科中主要應用于哪些疾??？除痛風、骨關節(jié)炎、骨質疏松以外的幾乎所有帶有自身免疫紊亂特征的風濕免疫病都可以用環(huán)磷酰胺，更多用于有自身免疫性神經系統(tǒng)損害、肺損害、腎臟損害等內臟系統(tǒng)損害的相對嚴重的疾病，如神經精神性狼瘡、自身免疫病相關的脊髓炎、間質性肺炎、狼瘡性腎炎、紫癜性腎炎的治療。ANCA相關性血管炎（主要包括肉芽腫性多血管炎、顯微鏡下多血管炎、變應性肉芽腫性血管炎），由于病情進展快，受累臟器多，激素和CTX應盡早聯(lián)合應用。結節(jié)性多動脈炎、大動脈炎、白塞病等有重要臟器受累時也常需合并用藥。其它結締組織病如難治性類風濕關節(jié)炎、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、硬皮病、干燥綜合征等，應用CTX亦有效，尤其是全身血管炎較嚴重時。環(huán)磷酰胺的具體用法用量？小劑量累積給藥法：一般以小劑量200mg隔日或2mg/(kg.d)，口服或靜脈注射；或者每次400mg，每周一次，靜脈注射。大劑量沖擊治療法：每次600～1200mg，每2～4周1次。通常需要持續(xù)治療3～6個月方能評估療效，達到誘導緩解后可減少治療用量或者延長治療時間間隔，療程一般需2～3年；或者更換為其它可替代藥物維持鞏固。未能緩解者及時調整治療方案。環(huán)磷酰胺的主要副作用和預防措施？環(huán)磷酰胺的副作用較大，但做好防治措施，一般患者均能耐受。胃腸反應：常見的有惡心、嘔吐、食欲減退，劑量大時相對明顯，以注射給藥時比較常見，多持續(xù)12小時左右即可消失，用藥同時配合止吐藥物如甲氧氯普胺、托烷司瓊等，可顯著減少此類反應。骨髓抑制：最為常見，一般在給藥后10～14天白細胞最低，多在第20天左右恢復正常，血小板減少比其他烷化劑少見，當白細胞低于3.5X109/L時應暫停用藥。用藥后發(fā)生嚴重白細胞減少、血小板減少，可用重組人粒細胞刺激因子、重組人白介素-11注射液促進骨髓造血恢復，并預防感染、出血，一般不發(fā)生永久性再生障礙性貧血，再次CTX治療時酌情調整用藥量。出血性膀胱炎：由于環(huán)磷酰胺的活性代謝產物主要由尿液排出，故對膀胱黏膜有刺激作用，從而導致出血性膀胱炎，嚴重時可出現(xiàn)血尿、排尿困難，易合并尿路感染。CTX大量給藥時需加強水化，可以增加輸液量，或者讓患者勻速飲水，每小時飲水100-200ml，保持24小時尿量達2000ml，可顯著減少出血性膀胱炎的發(fā)生；有條件的可使用美司鈉預防此類藥物的泌尿道毒性。生殖系統(tǒng)毒性：引起月經不調、閉經、精子減少，與患者年齡相關，對30歲以上且有生育要求的患者，推薦首選其他生殖毒性較小的藥物如嗎替麥考酚酯等。脫發(fā)較多見，一般在用藥后2～4周出現(xiàn)，嚴重者頭發(fā)可全部脫光，一般停藥后1～2個月可再生。另外可有黃疽、凝血酶原減低、出血性潰瘍性結腸炎、腎小管壞死、遠期致癌等問題。接受環(huán)磷酰胺治療的病人，應定期檢查血常規(guī)、肝功能、腎功能、尿常規(guī)等。

自身免疫病是一大類由于體內免疫功能紊亂導致的多器官、多系統(tǒng)受累的疾病，包括類風濕關節(jié)炎、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。自身抗體的產生是自身免疫病的基本特征之一，因而自身抗體檢測就成為自身免疫病診治的重要工具。然而，目前國內自身抗體的檢測在臨床應用上存在不統(tǒng)一、不規(guī)范的現(xiàn)象。為此，中國免疫學會臨床免疫分會于2014年7月在《中華風濕病學雜志》發(fā)布了《自身抗體檢測在自身免疫病中的臨床應用專家建議》，并于2014年10月19日在濟南召開了《自身抗體檢測在自身免疫病中的臨床應用專家建議》新聞發(fā)布會。這是國內首次就自身抗體檢測制定專家建議。自身抗體檢測是自身免疫病診治中的重要工具，隨著早期診斷、規(guī)范化治療的開展，自身抗體檢測在疾病診斷、監(jiān)測及預后評估中發(fā)揮的作用也日益受到重視。但是，由于目前自身抗體檢測缺乏統(tǒng)一的標準化檢驗方法，加上工作條件、傳統(tǒng)診療習慣、結果判讀以及醫(yī)療保險限制等因素的影響，導致自身抗體檢測在臨床應用上存在著不統(tǒng)一、不規(guī)范現(xiàn)象。因此，制定適合我國國情的臨床應用建議十分必要，可為廣大臨床醫(yī)師和檢驗醫(yī)師提供參考。《自身抗體檢測在自身免疫病中的臨床應用專家建議》（以下簡稱為《建議》）形成分3步進行。首先由來自全國大型教學醫(yī)院風濕免疫科醫(yī)師通過檢索國內外文獻并結合中國實際情況起草《建議》草案，然后將該草案提交由風濕免疫科、檢驗科、消化科、血液科、神經內科等組成的專家組討論，補充和提出修改意見，修改后的草案再次由起草成員討論，形成初步建議，并對每項建議條目進行解讀。最后提交由中國免疫學會臨床免疫分會專家進行投票評分（Delphi 評分，分值 0-10 分，0 分表示完全不贊同，10 分表示完全贊同），計算所有專家打分的 x+s 作為每條建議的專家認可度?！督ㄗh》包括 13 條，每一條都附有基于 GRADE 法的證據分級、證據質量和專家認可度及其 95% 可信區(qū)間 (95%CI)。1 自身免疫病概述自身免疫病是由于免疫功能紊亂，機體產生針對自身抗原的病理性免疫應答反應而引起器官或系統(tǒng)損傷的一類疾病。根據臨床表現(xiàn)和病變累及的范圍，自身免疫病可以分為系統(tǒng)性和器官特異性，前者以 SLE、SSc、RA、APS 等為代表；后者包括自身免疫性肝炎 (AIH)、PBC、自身免疫性甲狀腺炎、胰島素依賴性糖尿病等。自身免疫病的發(fā)病機制尚不完全清楚，目前認為是遺傳易感個體在環(huán)境因素如感染、紫外線、腫瘤及藥物等多種因素共同作用下發(fā)生。自身免疫病通常伴隨免疫系統(tǒng)功能紊亂、自身反應性 T 細胞、B 細胞的活化和自身抗體、炎性因子的產生。由于自身抗體的產生是自身免疫病的基本特征之一，因而，自身抗體本身就成為大多數自身免疫病的血清學標記物。2 自身抗體的分類、臨床意義和檢測方法2.1 系統(tǒng)性自身免疫病相關自身抗體2.1.1 ANA:ANA 是一組將自身真核細胞的各種成分脫氧核糖核蛋白、DNA、可提取核抗原和 RNA 等作為靶抗原的自身抗體的總稱，是自身免疫病最重要的診斷指標之一。ANA 的檢測方法很多，包括間接免疫熒光法 (IIF)、酶聯(lián)免疫法（ELISA）等。 ANA 陽性提示體內存在一種或多種自身抗體，應結合其他臨床資料判定其意義。2 .1.2 抗 ENA 抗體譜：ANA 的靶抗原眾多，采用鹽析法從細胞核中提取出來，且不含 DNA 的一類抗原統(tǒng)稱為 ENA。臨床常用抗 ENA 抗體主要包括抗 Sm、U1-RNP、SSA、SSB、Jo-1、Scl-70 和核糖體 P 蛋白抗體等。抗 U1-RNP 抗體可在多種風濕性疾病出現(xiàn)，但高滴度抗 U1-RNP 抗體對 MCTD 有診斷意義?？?Sm 抗體是 SLE 高度特異性的血清學標記物，在一些檢測方法中常與抗 U1-RNP 抗體相伴出現(xiàn)，目前由于重組抗原的應用，可以出現(xiàn)單獨抗 Sm 抗體陽性。抗 SSA 抗體和（或）抗 SSB 抗體陽性是診斷 SS 的血清學標準。抗 SSA 抗體的靶抗原由相對分子質量為 60 000 和 52 000 的 2 種蛋白質組成，抗 SSA-52 000 可出現(xiàn)在多種自身免疫病中，一般不作為診斷依據；抗 SSA-60 000 抗體與 SS 密切相關?？?SSB 抗體是 SS 的特異性抗體?？?Sc1-70 抗體是 SSc 分類標準中的血清學標記物，與預后不良、肺纖維化、心臟病變有關?？怪z粒蛋白 (CENP) 抗體是局限型 SSc 特異性的血清學標記物，提示預后良好?？?Jo-1 抗體屬于抗氨基酰 tRNA 合成酶抗體群，在 DM 或 PM 患者中的陽性率約為 25%-30%，該自身抗體群還包括抗 PL-7、PL-12、EJ 等?？?Mi-2 抗體幾乎只出現(xiàn)于 DM 患者，陽性率約為 20%?？?PM-1 抗體是 PM 較特異的自身抗體，在 PM 患者中陽性率約為 13%。目前，這些自身抗體的常用檢測方法是 ELISA 和免疫印跡法。2.1.3 抗 dsDNA 抗體：該自身抗體對診斷 SLE 有較高的特異性 (95%)，是 SLE 分類標準之一。其抗體滴度在多數 SLE 患者中與病情活動程度相關，可作為治療監(jiān)測和預后評價的指標，并與 SLE 患者的腎損害相關。目前公認的檢測方法為 IIF、放射免疫法（Farr 法）和 ELISA 法。2.1.4 抗核小體抗體 (AnuA):AnuA 可出現(xiàn)于 SLE 的早期，并且敏感性、特異性均較高。在 SLE 患者中陽性率為 50%-90%，特異性 >90%。常用的檢測方法為 ELISA。2.1.5 抗 Clq 抗體：抗 Clq 抗體除與低補體血癥蕁麻疹性血管炎、RA 等相關外，與 SLE 患者并發(fā) LN 及其活動性也密切相關。常用的檢測方法是 ELISA。2.1.6 抗磷脂抗體譜：抗磷脂抗體譜主要包括狼瘡抗凝物 (LA)、抗心磷脂(CL) 抗體、抗β2 糖蛋白 I(β2GP I)抗體、抗凝血酶原（PT）抗體和抗磷脂酰絲氨酸 (PS) 抗體等，在我國 SLE 患者中檢出率約為 20%-30%，是 SLE 預后不良的重要標志。檢測 LA 或抗 CL-IgG/lgM 或抗β2GP I-IgG/lgM 是診斷 APS 的血清學標準。LA 通過體外凝血時間來定性測定，其他抗體常通過 ELISA 的方法進行定量檢測。2.1.7 ANCA:ANCA 的靶抗原有十余種，與臨床最相關的是蛋白酶 3(PR3) 和髓過氧化物酶 (MPO)，兩者與 ANCA 相關血管炎，即肉芽腫性多血管炎 (GPA)、嗜酸性肉芽腫性多血管炎 (EGPA)、顯微鏡下多血管炎 (MPA)，以及這些疾病的腎臟表現(xiàn)密切相關。2.1.8 抗內皮細胞抗體 (AECA):AECA 與血管炎和多種風濕病中的血管內皮損傷有關，如白塞病、肉芽腫性多血管炎、SLE、SSc、過敏性紫癜腎炎(HSPN) 等。抗體滴度與病情活動性具有相關性。目前檢測 AECA 常用的方法是 ELISA 和 IIF。2.1.9 RF:lgM-RF 是 RF 主要類型，在 RA 患者中的陽性率為 70%-90%，是 2010 年 ACR/EULAR 頒布的 RA 分類標準中的血清學檢測項目之一。另外，IgA-RF 和 IgG-RF 對 RA 的診斷也可能有一定提示意義。免疫比濁法、ELISA 和化學發(fā)光法是目前常用的 RF 定量檢測方法。除 RA 外，RF 也可見于其他自身免疫病、多種感染以及腫瘤性疾病等。2.1.10 抗瓜氨酸化蛋白／肽抗體 (ACPA):ACPA 是一組對 RA 高度特異的自身抗體。AKA/APF 屬于抗絲聚蛋白抗體(AFA) 群，可出現(xiàn)在 RA 早期，同時與 RA 病情活動性指標呈正相關，目前常用檢測方法為 IIF?？?CCP 抗體是 RA 最新的分類標準中的血清學檢測項目之一，敏感性、特異性均較好?？构习彼峄ㄐ蔚鞍卓贵w對 RA 也有一定的診斷價值。目前，抗 CCP 抗體和抗瓜氨酸化波形蛋白抗體檢測的最常用方法是 ELISA。2.2 自身免疫性肝病相關自身抗體2.2.1 AIH 和 PBC 相關 ANA 譜：ANA 在 AIH 患者中陽性率可高達 70%-80%，是疾病診斷評分的指標之一，但是缺乏疾病特異性。PBC 患者 ANA 陽性率為 50% 左右，在抗線粒體抗體 (AMA) 陰性 PBC 患者中的陽性率可達 85%。抗 Spl00 抗體和抗 PML 抗體在 PBC 患者中的陽性率分別可達 30% 和 20%?？?gp210 抗體和抗 p62 抗體在 PBC 患者中的陽性率分別是 17%-35% 和 20%-30%，是 PBC 高度特異性的標記物（特異性>95%）。2.2.2 AIH-1型和AIH-2型相關的自身抗體：抗平滑肌抗體 (ASMA) 和 ANA 與 AIH-1 型相對應。IIF 是檢測 ASMA 獲得最佳特異性和敏感度的方法?？垢文I微粒體 -1(LKM-1)抗體、抗肝細胞溶質 -1(LC-1)抗體用來定義 AIH-2 型，通常用 ELISA 或免疫印跡法來檢測。抗可溶性肝抗原／肝 - 胰腺 (SLAILP) 抗體是 AIH 的特異性抗體，一般不作為 AIH 分型依據，可通過 ELISA 或免疫印跡法來檢測。2.2.3 抗線粒體抗體 (AMA):AMA 是 PBC 的標志性抗體，陽性率 90%-95%。根據靶抗原不同分為 9 個亞類，即 M1-M9，與 PBC 緊密相關的是 M2、M4、M8 和 M9。AMA-M2 是 PBC 特異性和敏感性最強的診斷指標，M4 常與 M2 并存，而 M9 陽性常提示患者處于 PBC 的早期。IIF 法用于 AMA 篩查，區(qū)分亞型常用 ELISA 和免疫印跡法。2.3 中樞神經系統(tǒng)自身免疫病相關抗體2.3.1 抗 N- 甲基 -D- 天冬氨酸受體 (NMDAR) 抗體：是用來定義“抗 NMDAR 抗體腦炎”的標志性抗體。此外，抗 NMDAR 抗體可能與 SLE 患者神經精神的異常狀況相關。2.3.2 抗水通道蛋白 4(AQP4)抗體：是視神經脊髓炎 (NMO) 的標志性抗體?？捎糜?NMO 與多發(fā)性硬化的鑒別，在 NMO 患者中的敏感性約為 58%—76%，特異性可達 85%-99%。IIF 或基于靶抗原轉染細胞的檢測 (CBA) 是首選檢測方法。2.3.3 其他中樞神經系統(tǒng)疾病相關的自身抗體：抗神經節(jié)苷脂抗體與吉蘭．巴雷綜合征 (Guillain Barre syndrome)、多灶性運動神經病、感覺神經病、米．費綜合征(Miller-Fisher syndrome) 等脫髓鞘外周神經系統(tǒng)病變有關；神經腫瘤抗體如抗 Hu 抗體、抗 Yo 抗體、抗 Ri 抗體、抗 CV2 抗體等與神經系統(tǒng)副腫瘤綜合征密切相關；抗乙酰膽堿受體抗體是重癥肌無力確診的重要參考依據；抗電壓門控性鉀離子通道 (VGKC) 復合物抗體、抗電壓門控性鈣離子通道受體、抗 a- 氨基 -3- 羥基 -5- 甲基異噁唑 -4- 丙酸 (AMPA) 受體抗體、抗γ氨基丁酸 -B(GABAB)受體抗體、抗甘氨酸受體抗體等與邊緣性腦炎、腦脊髓炎、小腦性共濟失調等中樞神經系統(tǒng)疾病相關?？顾枇字瑝A性蛋白 (MBP) 抗體、抗髓磷脂少突膠質細胞糖蛋白 (MOG) 抗體等可能與多發(fā)性硬化的致病機制有關。2.4 其他自身抗體2.4.1 甲狀腺相關自身抗體：抗甲狀腺球蛋白 (TG) 和抗甲狀腺過氧化物酶 (TPO) 抗體是橋本甲狀腺炎等自身免疫性甲狀腺炎的標志性抗體，也可作為產后甲狀腺炎、無痛性格雷夫斯病等甲狀腺疾病診斷的參考指標?？勾偌谞钕偎?(TSH) 受體抗體是診斷格雷夫斯病的重要依據，敏感性約為 95%，特異性可達 99%?；瘜W發(fā)光免疫測定(CUA)、Farr 法和 ELISA 是目前檢測這些自身抗體的常用方法。2.4.2 胰腺相關自身抗體：胰島細胞自身抗體 (ICA)、抗胰島素自身抗體(IAA)、抗谷氨酸脫羧酶 65(GAD65) 抗體和抗胰島瘤抗原 -2(IA-2)抗體是診斷 1 型糖尿病、成人隱匿性自身免疫性糖尿病 (LADA) 的重要參考指標。靈長類胰腺冰凍組織切片為基質的 IIF 是檢測 ICA 的標準方法，其他 3 種抗體的檢測常用 ELISA 和放射性免疫分析。2.4.3 乳糜瀉 (CD) 相關抗體：抗肌內膜抗體 (EMA)、抗組織谷氨酰胺轉移酶(tTG) 抗體是診斷麩質敏感性腸病或乳糜瀉的首選檢測項目?？谷ヵ０坊溎z蛋白肽 (DGP) 抗體檢測是乳糜瀉相關自身抗體譜的重要補充，尤其適用于 2 歲以下嬰幼兒乳糜瀉患者。EMA 采用 IIF 檢測，抗 tTG 抗體和抗 DGP 抗體的檢測方法為 ELISA。2.4.4 生殖相關自身抗體：抗卵巢抗體與女性的卵巢功能早衰 (POF) 和自身免疫性不孕癥有關，檢測方法有 ELISA 和 IIF。抗精子抗體與男性及女性的不育不孕癥有關，這類抗體主要影響配子發(fā)育和受精，檢測方法有 ELISA、IIF、混合性抗免疫球蛋白反應等。3 自身抗體檢測在自身免疫病中的臨床應用專家建議本《建議》可為廣大臨床醫(yī)生和檢驗醫(yī)師在日常診療實踐中擬定檢測項目及檢測流程時提供參考。自身抗體檢測的合理應用有賴于檢驗醫(yī)生和臨床醫(yī)生的共同合作。3.1《建議》十三條見表 1。3.2《建議》解讀3.2.1 對臨床懷疑有自身免疫病的患者建議進行自身抗體的檢測：疾病分類或診斷標準中列出的自身抗體應在檢測之列。需要結合患者病史、癥狀、體征及自身抗體水平等對自身免疫病進行診斷及鑒別診斷。由于自身抗體在自身免疫病的診斷及病情評估中有重要意義，因此建議在臨床懷疑有自身免疫病的患者中進行檢測，并且在患者治療過程中，也建議選擇性復查自身抗體，用于評估療效及指導治療。非自身免疫病患者或少數健康人群在沒有自身免疫病臨床特征時也可以出現(xiàn)低滴度的自身抗體。因此，這些自身抗體的陽性結果不一定與自身免疫病相關。實驗室檢測應以臨床表現(xiàn)為依據，對沒有特異性自身免疫病臨床表現(xiàn)的個體不建議進行自身抗體的篩查。生理性自身抗體和自身抗體在疾病前期出現(xiàn)的現(xiàn)象常干擾臨床醫(yī)生對自身抗體臨床意義的正確解讀。部分疾病在分類或診斷標準中包括的自身抗體對診斷有重要意義，如 SLE 診斷標準中包括的 ANA、抗 dsDNA 抗體，SS 診斷標準中的 ANA、抗 SSA 抗體、抗 SSB 抗體，MCTD 診斷標準中的抗 Ul-RNP 抗體，APS 診斷標準中的抗 CL 抗體、抗β2GP I 抗體、LA 等。因此，在進行診斷及鑒別診斷時，應對相應的這些自身抗體進行檢測。由于不同的自身抗體在不同疾病中的敏感性及特異性有所不同，臨床醫(yī)生應在充分了解各種自身抗體臨床參考意義的前提下，根據疑診疾病類型進行選擇，并將結果與患者臨床特點、其他檢查結果相結合，作出合理解釋。3.2.2 自身抗體的檢測建議選用國際推薦（或公認）的檢測方法：自身抗體檢測方法的選擇取決于實驗室具體條件、試劑價格以及操作者的經驗等。自身抗體常用的檢測方法包括 IIF、免疫印跡法、ELISA 法、免疫散射比濁法、CLIA 法、免疫膠體金法、乳膠凝集法、放射免疫法、免疫斑點法等。目前，國內采用的定性檢測方法較多，而國外較多采用定量檢測方法。其中部分方法未來可能采用標準化自動化儀器檢測，可能可以減少部分人為操作對結果的影響。檢測方法的敏感性和特異性相互依存的關系，決定了檢測的效能和檢測結果的可靠性。當敏感性增高時，特異性相應降低，反之亦然。在實際工作中，應該根據設定的臨界值 (cut-off) 和檢測方法本身固有的特性，合理選擇合適的檢測方法。如果作為一種篩查試驗，敏感性高的檢測方法應作為首選，并對假陽性的情況加以甄別；在確認試驗中，應該選取特異性高的檢測方法。當同一種抗體用不同方法檢測的結果不同時，應通過更特異的檢測方法進行確定。3.2.3 自身抗體的檢測結果建議以定量或半定量方式表達：自身抗體檢測結果應盡可能以定量方式表達，如無法進行定量檢測，建議選用半定量方式，對臨床有更好的參考意義。通常定量檢測結果越高，臨床意義越大，診斷的特異性程度越高。部分自身抗體超過正常值上限 3 倍以上可視為高滴度陽性。定量或半定量顯示結果還有利于疾病前后或治療前后進行比較，對疾病的監(jiān)測或療效的評估有重要價值。3.2.4 當自身抗體檢驗結果與臨床情況不符時，建議結合患者性別、年齡、病史及其他實驗室指標等特點，對檢驗結果作出適當解釋及下一步建議：對臨床高度疑似自身免疫病的患者，如果某一種方法檢測自身抗體結果為陰性或弱陽性，或當陽性的檢測結果與臨床特點不符時，建議使用另一種檢測方法對結果加以確認。若偶然發(fā)現(xiàn)某種抗體存在，而無臨床表現(xiàn)，應評估該抗體對該個體預后的影響，并結合患者年齡、性別、臨床其他相關疾病及其他實驗室指標綜合評價。由于自身抗體可出現(xiàn)在臨床表現(xiàn)之前，因此必要時可進行定期復診及實驗室指標監(jiān)測。不可忽視很多自身抗體可早于臨床表現(xiàn)前多年出現(xiàn)，并具有一定的預測價值，如抗 CCP 抗體、AMA-M2 等。臨床醫(yī)師和檢驗科醫(yī)師應在必要時針對患者的臨床及實驗室結果特點進行溝通，共同商議決定下一步檢測項目或給予患者何種建議。3.2.5 診斷系統(tǒng)性自身免疫病時，ANA 應作為初篩項目之一：當 IIF-ANA 陽性時，需要對 ANA 特異性自身抗體進行進一步檢測。ANA 對風濕性疾病有很高的診斷敏感性，所以被認為是此類疾病的首選篩查項目。如 ANA 是 SLE、SSc、SS 等患者的實驗室共同特征之一，同時也是 MCTD 診斷的必需條件之一。因此，在疑診或需要除外此類疾病時，建議進行 ANA 的檢測。但由于 ANA 滴度值與病情嚴重性沒有必然聯(lián)系，因此，不推薦使用 ANA 滴度值的變化來反映風濕性疾病的活動性和療效反應性。ANA 檢測覆蓋的自身抗體范圍十分廣泛，常見的自身抗體包括但不限于抗 dsDNA 抗體、抗 Sm 抗體、抗 SSA 抗體、抗 SSB 抗體、抗 U1-RNP 抗體、抗 Scl-70 抗體、抗 Jo-1 抗體、抗核糖體 P 蛋白抗體、抗 CENP 抗體、抗核小體抗體、抗著絲點抗體等。當 ANA 結果陽性時，需要對 ANA 特異性自身抗體進行進一步檢測，為疾病確診提供依據。系統(tǒng)性自身免疫病患者以 IIF 法檢測 ANA 結果如為陰性，可能原因有：①ANA 相關抗體的缺失；②存在的是針對高度可溶性抗原的自身抗體，如抗 SSA 抗體；③抗體針對的是含量極少的胞質靶抗原，如 Jo-1、抗 SSA 抗體等。因此，當患者臨床表現(xiàn)高度懷疑罹患某種風濕性疾?。ㄓ绕涫?SS 和 DM/PM）的患者，即使 IIF-ANA 陰性，也應該考慮進行 ANA 特異性自身抗體的檢測。由于檢測方法敏感性差異及靶抗原特點，IIF 檢測 ANA 陰性而特異性抗體陽性現(xiàn)象的發(fā)生率在臨床上約為 5%-10%。3.2.6 ANA 檢測建議以 Hep-2 細胞為底物的 IIF 法為首選：IIF-ANA 檢測報告中建議注明檢測方法、特異性熒光核型和抗體滴度值，同時指出正常參考區(qū)間和臨界值。ANA 檢測方法中，IIF 操作簡單，敏感性高，費用低廉，是目前國際上廣泛推薦使用的方法。IIF-ANA 在 Hep-2 細胞上的典型熒光模式有以下幾類，每類中又包括可以辨識的幾種熒光模式：①細胞核型：核均質、核顆粒、核仁、著絲粒、核點、核膜、彌散細顆粒、增殖性細胞核抗原等；②胞質型：胞質顆粒、線粒體、核糖體、高爾基體、溶酶體、細胞骨架等；③有絲分裂型：紡錘體、中心體、細胞核基質蛋白、中間體等。ANA 核型結果對下一步特異性抗體的檢測有一定的指導意義。ANA 檢測結果推薦以滴度值表示，即陽性血清恰好呈陽性反應的最大稀釋倍數的倒數。目前主要有 2 種稀釋體系：一種是 1:40、1:80、1:160、1:320……稀釋體系，另一種是 1：100、1:320、1:1 000、1:3 200……稀釋體系。ANA 為弱陽性結果可見于健康人群（包括孕婦、老年人等）或感染性疾病、肝臟疾病、腫瘤性疾病等多種疾病患者。ANA 結果為陰性或弱陽性時，應根據臨床情況作出判斷是否需要進一步對特異性抗體進行檢測或密切監(jiān)測。ANA 滴度越高，與自身免疫病的相關性越大。檢驗報告單上除檢驗結果外，還應注明參考值、檢測方法。每個實驗室都需要通過試驗來確定適用于本實驗室的 ANA 正常參考值范圍和臨界值。ANA 滴度值本身是一種不嚴格的定量，與疾病活動度的相關性很低，因此沒有必要對 ANA 作連續(xù)的跟蹤檢測。3.2.7 抗 dsDNA 抗體檢測建議以短膜蟲 IIF 或放射免疫法（Farr 法）或 ELISA 檢測，結合臨床需要，可進行 2 種方法平行檢測：抗 dsDNA 抗體檢測的常用方法是 IIF 法或放射免疫法或 ELISA 方法。其中放射免疫法（Farr 法）檢測高親和力抗 dsDNA 抗體，在診斷 SLE 方面特異性高，但出于環(huán)境保護方面的考慮，這種方法的使用受到很大限制。IIF 法簡單實用，是目前廣泛使用的用于檢測高親和力和中等親和力抗 dsDNA 抗體的方法，但是不能提供抗體準確的定量信息。ELISA 的檢測敏感度高于 Farr 法和 IIF，也能夠定量檢測抗體，但有可能檢測到沒有臨床意義的低親和力抗體。有條件時，實驗室可以用 2 種方法對抗 dsDNA 抗體進行檢測，以相互印證。3.2.8 抗 dsDNA 抗體作為 SLE 疾病活動性的監(jiān)測指標之一，應定期進行檢測：由于抗 dsDNA 抗體水平與 SLE 疾病活動度，尤其是 LN 密切相關，且抗體水平的升高可以出現(xiàn)在疾病復發(fā)之前，因此定量監(jiān)測抗 dsDNA 抗體有助于 SLE 患者的臨床病情評估。對于處于疾病活動期的患者，以每隔 6-12 周檢測 1 次抗 dsDNA 抗體為宜，而對于病情較為穩(wěn)定的患者，每隔 6-12 個月檢測 1 次即可。Farr 法和 ELISA 都可以對抗體水平給出準確的定量結果，但兩者相比，ELISA 更為經濟。3.2.9 對疑診為 RA 的患者，應進行包括 RF、抗 CCP 抗體在內的相關自身抗體的聯(lián)合檢測，以提高 RA 的早期診斷率：對疑診為 RA 的患者，建議聯(lián)合檢測相關自身抗體，如 RF、抗 CCP 抗體、AKA、APF 等，以彌補單一抗體敏感性不足的缺點。由于 RF 陽性可見于其他多種自身免疫?。ㄈ?SS、SLE、SSc 等）、多種非自身免疫?。ㄈ绺腥炯澳[瘤等）以及少數健康人群，因此，不可單純將 RF 陽性作為確診依據，而應結合患者關節(jié)炎的臨床特點、影像學依據及聯(lián)合抗體檢測結果等進行診斷。3.2.10 診斷 APS 及評估血栓風險時，建議進行抗 CL 抗體、抗β2GP I 抗體、LA 等抗磷脂抗體的聯(lián)合檢測：與 APS 相關的抗磷脂抗體有多種，包括抗 CL 抗體、抗β2GP I 抗體、LA、抗凝血酶原抗體、抗磷脂酰絲氨酸抗體、抗磷脂酸抗體、抗磷脂酰乙醇胺抗體等。其中診斷標準中提及的抗 CL 抗體、抗β2GP I 抗體、LA 任一種陽性均可以提示 APS 的診斷。在這 3 種抗體中，LA 是血栓病變的最強風險因子；抗 CL 抗體診斷 APS 的敏感性較高，但特異性較低；抗β2GPI 抗體是致病性抗體，特異性較高。建議對疑診患者聯(lián)合檢測這些自身抗體，不僅可以避免漏診，還能夠更全面地評價血栓性疾病和病態(tài)妊娠的發(fā)病風險。陽性結果需要在 12 周后復查確認。3.2.11 對臨床疑診為 ANCA 相關性血管炎的患者建議進行 ANCA 測定，并針對抗 PR3 及抗 MPO 特異性抗體進行檢測：作為疾病活動性的監(jiān)測指標之一，建議對抗 PR3 及 MPO 抗體定期進行定量檢測。ANCA 陽性對 ANCA 相關性血管炎的診斷有重要意義。因此，對于疑診患者建議行 ANCA 檢測。ANCA 在中性粒細胞胞質中有多種靶抗原，包括 PR3、MPO、組織蛋白酶 G(CG)、乳鐵蛋白等。其中 PR3（屬胞質型 ANCA 即 cANCA）和 MPO(屬核周型 ANCA 即 pANCA) 與 ANCA 相關性血管炎有關。ANCA 陽性除見于 ANCA 相關性血管炎外，還可出現(xiàn)在炎性腸病、自身免疫性肝病、其他自身免疫病、淋巴瘤以及藥物性或感染性疾病等，但靶抗原并非 PR3 或 MPO。ANCA 的檢測方法以 IIF 法及 ELISA 法為主。IIF 法敏感性較高，是區(qū)分 cANCA 和 pANCA 的基礎。但 IIF 法測定的是總 ANCA，不能區(qū)分靶抗原。因此，當 IIF 法檢測 ANCA 熒光核型為陽性（cANCA 或 pANCA 陽性）或臨床疑診為 ANCA 相關性血管炎時，應進一步用 ELISA 法對抗 PR3 或抗 MPO 特異性抗體進行檢測，以增加對 ANCA 相關性血管炎診斷的特異性。在臨床實踐中，聯(lián)合 IIF 和 ELISA 是檢測 ANCA 的最佳方法。由于抗 PR3 及 MPO 抗體滴度與病情活動性一致，因此，可用做判斷療效及評估復發(fā)的指標，定期進行監(jiān)測有助于指導臨床治療。3.2.12 器官特異性自身免疫病如肝臟、中樞神經系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、甲狀腺等疾病，進行自身抗體檢測有助于與非自身免疫病或非抗體介導的自身免疫病等進行鑒別：特定器官受累的自身免疫病如自身免疫性肝病、甲狀腺疾病、中樞神經系統(tǒng)疾病等，在與非免疫相關性疾病進行鑒別時，相關自身抗體的檢測有重要意義。如 AMA-M2 在 PBC 診斷中的高度特異性，有助于與藥物性肝損害、病毒性肝炎等疾病進行鑒別；又如抗 TG 抗體和抗 TPO 抗體可為自身免疫性甲狀腺炎的診斷提供有力證據。因此，自身抗體的檢測有助于器官特異性自身免疫病的診斷。3.2.13 新自身抗體在自身免疫病診斷及疾病監(jiān)測中的作用還需要臨床驗證和探討，臨床工作中醫(yī)生應根據患者具體情況合理選用：近年來，越來越多的新抗體被證實在自身免疫病的診斷和監(jiān)測中有潛在的臨床意義，有的已經被列入最新的疾病診斷標準，如抗 CCP 抗體在 RA 的診斷中有重要價值，已被列入 2010 年最新分類標準。隨著科學的發(fā)展，會有更多的自身抗體被發(fā)現(xiàn)，更多的自身抗體應用于臨床。其中不乏部分抗體由于其更為優(yōu)越的敏感性及特異性被逐漸認可、廣泛應用，甚至代替原有指標用于臨床。臨床醫(yī)師和檢驗醫(yī)師既是醫(yī)學知識的實踐者也是循證醫(yī)學研究的參與者，在診療過程中，應該對每例患者進行客觀、具體、全面的分析，選擇適當的新自身抗體檢測項目，為自身免疫病的診斷和管理提供依據。

西醫(yī)認為，風濕病不是一個病，而是一大組包含有風濕癥的疾病。凡侵犯肌肉骨骼系統(tǒng)，例如關節(jié)、肌肉、韌帶、肌腱、滑囊等、以疼痛為主要表現(xiàn)的疾病，無論其發(fā)病原因如何，均屬風濕癥的范疇。以自身免疫紊亂、產生致病性自身抗體導致軀體不適、臟器損害的一組疾病稱為自身免疫性風濕病，可以侵犯幾乎全身的各個臟器系統(tǒng)，包括腦神經系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)等。據此我們不難看出，風濕病的范圍是很廣的。當人們出現(xiàn)關節(jié)疼痛、麻木、僵硬、屈伸不利時多能想到是否會得“風濕病”，但風濕免疫病不只會有這些癥狀，其表現(xiàn)多種多樣。當出現(xiàn)關節(jié)腫脹、肌肉疼痛無力、雷諾現(xiàn)象（肢端變色）、口干、眼干、腰背痛、交替性臀部疼痛、足跟痛、復發(fā)性口腔潰瘍、各種皮疹、紅斑、光過敏、耳廓腫痛、局部或全身皮膚腫脹變緊變硬、全身性疼痛伴失眠、不明原因的發(fā)熱等，均有可能為某種風濕免疫病的表現(xiàn)。有些患者可能沒有上述任何癥狀，而是以臟器系統(tǒng)損害為主要表現(xiàn)，如：血常規(guī)示白細胞減少、血小板減少、貧血；小便檢查有尿蛋白、尿潛血陽性或是有病理管型；非感染性肺炎或肺間質病變；多漿膜腔積液（心包積液、胸腔積液、腹腔積液）；不明原因的肝功能異常；不明原因的癲癇發(fā)作、脫髓鞘病變或是腦血管疾?。ㄓ绕涫悄贻p患者）；復發(fā)性眼炎（角結膜炎、鞏膜炎、虹膜炎、葡萄膜炎等）；復發(fā)性流產或不明原因的胎死宮內；復發(fā)性血栓形成等。總之，風濕免疫病常為醫(yī)院里的疑難雜癥是有原因的。那么，疑診風濕免疫病需做哪些檢查呢？1、抽血化驗的普通檢查項目包括：血常規(guī)、血沉、肝功能、腎功能、血糖、C反應蛋白、電解質為常規(guī)鑒別診斷和治療監(jiān)測項目；懷疑有肌炎者查心肌酶譜；常規(guī)篩查乙肝三對、丙肝抗體、梅毒、HIV以排除感染并評估用藥風險指導用藥；有發(fā)熱者血培養(yǎng)；懷疑病毒感染者需TORCH病毒、巨細胞病毒、EB病毒等相關檢查；凝血功能可評估患者凝血狀態(tài)并監(jiān)測抗凝治療；降鈣素原、IL-6、乳酸脫氫酶、腺苷脫氨酶、結核分枝桿菌抗體、腫瘤標志物、甲功、鈣磷代謝、25OH維生素D測定等常有助于鑒別診斷。2、風濕免疫病相對特殊的抽血檢查項目包括：抗核抗體譜18項（包括抗核抗體、抗ds-DNA抗體、抗ENA抗體譜，也可單獨檢查，懷疑彌漫性系統(tǒng)性風濕免疫病時或是需要鑒別排除時需查全套），抗中性粒細胞胞漿抗體即血管炎8項（懷疑有血管炎需鑒別診斷時推薦查，尤其是有不明原因的肺、腎、血管等系統(tǒng)損害時）、類風濕性標志物（包括類風濕因子、抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體、抗O）、體液免疫（包括IgG、IgA、IgM、C3、C4、CH50，絕大多數風濕免疫病都可能存在異常，對狼瘡來說是鑒別診斷和治療監(jiān)測的重要項目），自身免疫性肝病相關抗體11項（有不明原因肝功能異常時推薦檢查），淋巴細胞免疫分析、抗心磷脂抗體、抗核周因子、抗角蛋白抗體、人類白細胞抗原HLA-B27等。3、影像學檢查：胸部X片為常規(guī)檢查非常重要，有助于鑒別診斷、評估臟器受累和指導用藥，當肺部病變難以明確或懷疑有間質性肺病或有縱膈病變時需行胸部CT檢查；受累關節(jié)X片，尤其是雙手X片對診斷和鑒別診斷意義較大，骶髂關節(jié)CT在鑒別診斷脊柱關節(jié)病中意義很大，必要時需行關節(jié)核磁共振MRI檢查；頭部CT檢查常是評估神經系統(tǒng)受累與否的選擇，但風濕免疫病患者的神經系統(tǒng)病變常需磁共振MRI檢查方能發(fā)現(xiàn)；腹部超聲可以初步評估腹部實體器官情況，必要時也需CT或是MRI鑒別；心臟和血管超聲對心血管系統(tǒng)受累評估很重要，心臟彩超還是肺動脈高壓患者的無創(chuàng)監(jiān)測手段；其它的檢查項目，如關節(jié)超聲、血管造影、骨掃描、雙能CT、PET/CT等檢查在風濕病中的應用也非常重要。4、風濕免疫病相關病理檢查：皮膚肌肉活檢，腎活檢(免疫組織化學)、唇腺活檢、血管活檢、淋巴結活檢、關節(jié)滑膜活檢、肝穿刺活檢等都非常重要，組織檢查所見的病理改變如狼瘡帶對系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕結節(jié)對類風濕關節(jié)炎、唇腺炎對干燥綜癥、關節(jié)滑膜病變對不同病因所致的關節(jié)炎都有著重要的意義。5、其他相關檢查：尿常規(guī)幾乎是必須的，懷疑有腎損害的早期靈敏腎功能尿三項（尿β2微球蛋白、尿免疫球蛋白、尿微量白蛋白）和尿蛋白定量也是非常重要的。當有血常規(guī)異常時可能需要骨髓穿刺檢查，以助鑒別診斷和評估骨髓造血功能，指導免疫抑制劑應用。大便常規(guī)+潛血檢查也是有必要的，特別是有胃腸道癥狀或使用激素和消炎止痛藥物者，必要時需行胃腸鏡檢查。有雷諾現(xiàn)象或懷疑有呼吸系統(tǒng)受累者肺功能檢查也是評估病情必須的，必要時行支氣管鏡檢查等。此外，骨密度、角膜熒光染色、淚膜破裂試驗、Schirmer’s試驗、唾液流量、關節(jié)液檢查、關節(jié)鏡檢查等在風濕免疫病患者的診治中也很重要?？傊L濕免疫病是一組十分復雜的疾病，共分為10大類260多種，就診后醫(yī)生根據初步印象安排相應的檢查項目。風濕免疫病的診斷也不是單憑哪一項異常就定，正常就排除的，需要風濕免疫?？漆t(yī)師根據患者的臨床癥狀和體征，結合相應的檢查綜合分析而定的，即使這樣，有時也是難以明確診斷的，需要定期的隨訪和治療觀察。為了治療安全有效和早日康復，請到正規(guī)醫(yī)院的風濕免疫科就診。本文系朱桂華醫(yī)生授權好大夫在線（btabogados.com）發(fā)布，未經授權請勿轉載。