心血管內(nèi)科

洪李鋒 副主任醫(yī)師 武漢第五醫(yī)院 心血管內(nèi)科隨著冠狀動脈造影的廣泛使用，臨床經(jīng)常遇到心絞痛發(fā)作癥狀典型而冠狀動脈造影正常，給患者及醫(yī)生帶來諸多疑惑和挑戰(zhàn)。晚近，一項針對400000例因疑診冠心病而行冠脈造影的研究報告提示，雖然約70%患者有典型心絞痛癥狀發(fā)作，僅有37.6%的患者發(fā)現(xiàn)阻塞性冠狀動脈疾病，即將近50%有心絞痛發(fā)作癥狀而并無冠狀動脈狹窄。也有研究顯示，在冠狀動脈造影正常的心絞痛患者中，即便除外冠狀動脈畸形，相當部分患者心絞痛反復發(fā)作、遷延不愈，甚至并發(fā)心肌梗死、猝死等嚴重心血管事件。冠脈造影正常的心絞痛發(fā)作主要涉及七類疾病：微血管性心絞痛、冠狀動脈痙攣、心肌橋、心肌心包疾病、瓣膜疾病、心外疾病等。 1、微血管性心絞痛 又稱心臟X綜合征，是指具有典型勞力性心絞痛癥狀同時伴有心肌缺血客觀證據(jù)，但冠狀動脈造影無明顯狹窄的一組臨床征候群，主要見于4類人群：冠狀動脈狹窄合并微血管病變、冠狀動脈無狹窄合并微血管病變、心肌病合并微血管病變、醫(yī)源性冠狀動脈慢血流或無復流。 大冠狀動脈（直徑＞500μm）被稱作管道血管，因為他們對冠脈阻力的影響＜5%，而前小動脈（直徑100～500μm）和小動脈（＜100μm）是產(chǎn)生血流阻力的主要因素。在冠脈造影中無法顯示的阻力血管功能障礙正是微血管性心絞痛的主要病理生理基礎：①微血管內(nèi)皮功能紊亂導致痙攣；②微血管動脈硬化；③炎癥；④神經(jīng)功能紊亂：包括植物神經(jīng)功能紊亂和軀體神經(jīng)異常反射性疼痛機制；⑤疼痛閾值降低。 微血管性心絞痛診斷標準：①具有典型勞力性心絞痛癥狀；②心絞痛發(fā)作時心電圖或心臟負荷試驗呈缺血性改變；③激發(fā)試驗陰性即排除冠狀動脈痙攣；④冠脈造影顯示心外膜血管無明顯狹窄；⑤影像學證實心肌灌注或（和）微血管功能異常，微血管阻力指數(shù)增高。 微血管性心絞痛的主要治療策略包括以下幾個方面：①緩解癥狀：首選非二氫吡啶類鈣拮抗劑、尼可地爾及雷諾嗪等新型抗心肌缺血藥物，傳統(tǒng)硝酸酯類藥物無效或收效甚微；②改善內(nèi)皮細胞功能的藥物如他汀類；③抗血小板藥物；④體外反搏治療：通過增加微血管的血流灌注和改善內(nèi)皮細胞功能而緩解心絞痛癥狀；⑤中成藥：麝香通心滴丸、通心絡等。 2 、冠狀動脈痙攣 又稱血管痙攣性心絞痛、變異型心絞痛，典型表現(xiàn)為靜息時心絞痛伴心電圖短暫性ST段抬高。是否伴ST抬高可能主要取決于冠狀動脈痙攣程度，非完全閉塞型痙攣往往表現(xiàn)為ST段壓低或T波改變，只有嚴重痙攣使血管接近完全閉塞或完全閉塞時才表現(xiàn)為ST段抬高。此外，長期反復痙攣所建立的側(cè)枝循環(huán)、閉塞性痙攣時間過短等亦可能是ST段不抬高或未發(fā)現(xiàn)ST段抬高的原因。冠狀動脈痙攣主要涉及三大病理生理機制：①核心機制：血管平滑肌細胞的反應性、ROCK活性增高有關；②發(fā)病基礎：血管內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)和功能紊亂；③誘發(fā)因素：內(nèi)源性和外源性因素。 冠狀動脈痙攣的有創(chuàng)診斷標準：①符合靜息性胸痛的臨床特點；②冠狀動脈造影無缺血意義的顯著狹窄；③冠狀動脈內(nèi)注射乙酰膽堿后冠狀動脈狹窄程度達到90％以上，同時出現(xiàn)類似平時胸痛或胸悶發(fā)作，伴或不伴有心電圖缺血性改變，在冠狀動脈痙攣解除后胸痛或胸悶隨之緩解。 冠狀動脈痙攣的無創(chuàng)性診斷標準（缺一不可）：①有靜息性胸痛的臨床特點；②心電圖運動試驗陰性或運動后恢復期出現(xiàn)缺血性改變，包括ST段抬高或壓低達到缺血性診斷標準；③核素灌注心肌顯像負荷試驗呈現(xiàn)反向再分布，即負荷狀態(tài)下心肌血流灌注良好但靜息狀態(tài)下出現(xiàn)灌注缺損。 血管痙攣性心絞痛的主要治療策略：①緩解癥狀：主要是鈣拮抗劑、硝酸酯類、尼可地爾等；除非合并勞力性心絞痛，禁用β-受體阻滯劑；②改善預后：調(diào)脂、抗栓和改善內(nèi)皮細胞功能如他汀類、ADP受體拮抗劑等藥物治療；③嚴格戒煙，解除誘發(fā)因素；④嚴重者可考慮介入治療或ICD植入。 3、心肌橋 冠狀動脈及其分支通常行走于心臟表面的心外膜下脂肪中或心外膜深面，當一段冠脈被心肌所包繞，該段心肌稱為心肌橋，該段冠脈稱為壁冠狀動脈。心肌橋指本應行走于心外膜的冠狀動脈穿行于心肌層。臨床診斷主要通過冠狀動脈CTA或血管造影中看到“收縮期狹窄或擠奶效應”可以確診，其臨床意義存在爭議。心肌橋幾乎僅見于左前降支。心肌纖維的方向在前降支和后降支處與該血管長軸成近直角的角度而在右室前支及左室前支則呈較小的角度。當心臟收縮時，心肌橋壓迫壁冠狀動脈使其管腔進一步狹窄心肌橋越長越厚心肌纖維與血管成角越大，壁冠狀動脈狹窄越重其遠端心肌缺血越重，甚至心肌梗死。因冠狀動脈是舒張期供血，而心肌橋造成“收縮期壓迫”，既往認為其對心肌供血影響有限。隨著冠脈內(nèi)功能性和影像學的進展，特別是冠脈內(nèi)多普勒技術(shù)，心肌橋的臨床意義的認識得到不斷深化。最新研究表明，心肌橋造成的收縮期擠壓可能會導致患者冠脈舒張期貯備功能嚴重下降，引發(fā)心肌缺血、心肌梗死或猝死等嚴重心血管事件。有些肥厚型心肌病和Tako-Tsubo心肌病可伴心肌橋。治療策略的確定需要根據(jù)患者臨床癥狀、肌橋指數(shù)（肌橋深度和長度乘積）等綜合評價。此類患者不宜用血管擴張劑，宜選用β阻滯劑，必要時手術(shù)治療。 4、心肌心包疾病 包括心肌炎、高血壓性心臟病、肥厚性心肌病、擴張型心肌病、心肌淀粉樣變性、運動員心臟、Tako-Tsubo心肌病、心包炎等多種心肌心包疾病均可因心肌心包和微血管的結(jié)構(gòu)及功能異常會引起心絞痛發(fā)作。微血管結(jié)構(gòu)和功能異常涉及內(nèi)皮功能障礙、心肌間質(zhì)及血管周圍纖維化、毛細血管稀疏，以及動脈僵硬度增加。其中，小動脈閉塞和毛細血管稀疏是影響微循環(huán)血流動力學的獨立因素。主要涉及的機制：①微血管功能受損。②心肌肥厚增生與血供增加不匹配；③合并心肌橋；④左心室流出道梗阻，心肌耗氧量增加；⑤冠脈舒張期儲備功能下降。心臟磁共振和核素灌注顯像負荷試驗的診斷和鑒別診斷價值最為突出。 5、瓣膜疾病 主動脈瓣狹窄或關閉不全引起心絞痛與冠脈灌注不足和心肌肥厚耗氧增加有關，尤以老年退行性心臟病患者最為常見。主動脈夾層撕裂累積冠狀動脈開口，導致開口血流受阻，也可引發(fā)明顯的心肌缺血，甚至心肌梗死或猝死發(fā)生。此外，二尖瓣脫垂、主動脈瓣畸形、主動脈竇瘤破裂等均可合并心絞痛發(fā)作。主動脈及其瓣膜疾病猝死風險較大，多需積極臨床干預。 6、心律失常 快速或緩慢性心律失?？烧T發(fā)或加重心絞痛發(fā)作。治療策略需根據(jù)臨床危險分層確定。 7、心外疾病 包括頸椎病、肩周炎、胸腰椎退行性疾病、反流性食管炎、肝膽疾病、肋軟骨炎、肺部疾患、嚴重貧血、心臟神經(jīng)癥等多種骨骼肌肉疾病、消化呼吸道和全身性疾病等均可導致胸痛發(fā)作。

鈣拮抗劑（Calcium Antagonist），又稱鈣通道阻滯劑（Calcium Channel Blocker），根據(jù)藥物核心分子結(jié)構(gòu)和作用于L型鈣通道不同的亞單位，鈣拮抗劑分為二氫吡啶類和非二氫吡啶類。鈣拮抗劑的作用機理主要是阻滯細胞外鈣離子經(jīng)電壓依賴L型鈣通道進入血管平滑肌細胞內(nèi)，減弱興奮收縮耦聯(lián)，降低阻力血管的收縮反應性。鈣拮抗劑還能抑制內(nèi)皮素表達，部分拮抗血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）和α1腎上腺素能受體的縮血管效應，減少腎小管鈉重吸收，減輕氧化應激。鈣拮抗劑降壓作用起效迅速而強力，降壓療效和降壓幅度相對較強，短期治療一般能降低血壓10%～15%；劑量與療效呈正相關關系；療效的個體差異性較??；與其它類型降壓藥物聯(lián)合治療能明顯增強降壓作用；鈣拮抗劑較少有治療禁忌證，對血脂、血糖等代謝無明顯影響；長期控制血壓的能力和服藥依從性較好，因此從80年代起已經(jīng)成為臨床廣泛應用的治療高血壓的藥物。 然而，多數(shù)二氫吡啶類鈣拮抗劑起效較快，容易激發(fā)短期反射性交感活性增強；擴張腎小球出球小動脈較弱，不能有效降低腎小球內(nèi)壓，因此有可能減弱降壓治療過程中對心臟和腎臟的保護作用。近年來新型鈣拮抗劑發(fā)展的一個重要方向是研制起效緩慢的膜控型和對特定血管具有高度選擇性的藥物。本文綜述具有高度血管選擇性的長效鈣拮抗劑元治（貝尼地平)（Benidipine）的基礎與臨床研究進展。 元治（鹽酸貝尼地平）屬于二氫吡啶類鈣拮抗劑，分子式：C28H31N3O6.HCL，分子量：542.03，物理性狀：黃色結(jié)晶狀粉末，無味。元治（貝尼地平）8mg單次給藥的藥代動力學參數(shù)：Tmax（0.8±0.3）h，Cmax（3.89±1.65）h,T1/2(0.97±0.34)h；反復多次給藥后上述參數(shù)改變較小。元治（貝尼地平）在肝臟代謝滅活，代謝產(chǎn)物40％從腎臟排出，60％從膽道排出，尿液中無原型藥物，活性藥物在體內(nèi)無蓄積。元治（貝尼地平）有高度脂溶性，容易進入并以高濃度蓄積在富含磷脂的細胞膜內(nèi)，然后與細胞膜的電壓依賴性L型鈣通道緩慢結(jié)合，而且元治（貝尼地平）與細胞膜鈣通道結(jié)合后的解離速度相對較慢。因此，盡管元治（貝尼地平)的峰濃度時間和血漿半衰期較短，但它是一種不依賴于血液藥物濃度而持續(xù)發(fā)揮降壓作用的藥物。 區(qū)別于其它二氫吡啶類鈣拮抗劑，元治（貝尼地平）的一個重要藥理學特點就是能同等程度地擴張腎小球入球小動脈與出球小動脈，在改善腎血流量時不升高腎小球濾過率［6］。在實驗研究中，采用微穿刺法在近曲小管石蠟封閉后測定腎小球內(nèi)壓，比較元治（貝尼地平）、硝苯地平、氨氯地平3種鈣拮抗劑對腎小球內(nèi)壓的影響，發(fā)現(xiàn)只有元治（貝尼地平）能顯著降低腎小球內(nèi)壓，腎小球內(nèi)壓降低主要是由于出球小動脈阻力下降，提示元治（貝尼地平）能有效擴張腎小球出球小動脈［7］。在離體灌注的腎積水大鼠腎臟中，也證實元治（貝尼地平）能擴張出球小動脈，硝苯地平或尼卡地平不能改變出球小動脈的直徑。元治（貝尼地平）擴張腎小球出球小動脈的機制尚不能肯定。已經(jīng)知道L型鈣通道只存在于入球小動脈而不存在于出球小動脈，但是出球小動脈存在T型鈣通道，推測元治（貝尼地平）可能有部分T型鈣通道阻滯作用，至少對T型鈣通道的特定亞單位。也有研究認為，元治（貝尼地平）可能還具有鈣通道阻滯作用以外的舒張血管機制，例如抑制細胞核因子NFkB。腎小球內(nèi)壓升高和高濾過是加速腎單位損害和產(chǎn)生臨床蛋白尿的重要因素，多數(shù)二氫吡啶類鈣拮抗劑加重腎臟的這種病理生理異常，不利于保護腎臟。因此，元治（貝尼地平）這種獨特的不同于其它鈣拮抗劑的腎臟血流動力學作用，對高血壓合并腎臟損害患者的降壓治療具有重要的臨床意義。 元治（貝尼地平）還具有改善胰島素敏感性和血管內(nèi)皮功能的作用。在非肥胖非糖尿病的高血壓患者，采用血葡萄糖鉗夾穩(wěn)態(tài)血糖（SSPG）方法觀察胰島素敏感性，發(fā)現(xiàn)胰島素敏感性與血小板游離鈣離子濃度呈負相關，元治（貝尼地平）治療后胰島素敏感性指數(shù)有明顯改善[8]。雖然大多數(shù)二氫吡啶類鈣拮抗劑通過降低細胞內(nèi)鈣離子濃度以及改善微循環(huán)，也有可能改善胰島素敏感性，但是反射性地激活交感活性抵消了這種改善作用。元治（貝尼地平）能改善胰島素敏感性，反映了元治（貝尼地平）并不增強交感活性。在腎血管性高血壓大鼠，元治（貝尼地平）可激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）。在實驗動物研究中，元治（貝尼地平）能有效逆轉(zhuǎn)靜脈注射檸檬酸鈉或喂服維生素D2與尼古丁后的動脈內(nèi)皮細胞損害。在高血壓患者采用上臂反應性充血試驗和測定血漿硫巴比妥酸（TBARS），比較元治（貝尼地平）與尼索地平作用，發(fā)現(xiàn)元治（貝尼地平）擴張前臂血管和降低硫巴比妥酸的作用顯著大于尼索地平，提示元治（貝尼地平）有較強的產(chǎn)生NO和抗氧化的能力。高血壓患者經(jīng)元治（貝尼地平）6mg/d，治療6個月后，發(fā)現(xiàn)血漿黏附分子顯著降低。此外，最近有報道元治（貝尼地平）能改善老年人骨質(zhì)疏松，增加骨密度與強度。 元治（貝尼地平）有高度的血管選擇性，元治（貝尼地平）的血管選擇性指數(shù)（心肌/血管的IC50）是硝苯地平的14.4倍，是氨氯地平的19倍［1-2］。元治（貝尼地平）特別對一些重要器官的血管有高度選擇性。在犬離體動脈氯化鉀誘發(fā)血管收縮的實驗研究中，發(fā)現(xiàn)元治（貝尼地平）對顱底動脈和大腦中動脈比腸系膜動脈有更強的舒張作用。采用同位素腦血流量測定，觀察元治（貝尼地平）治療腦供血不足或者有腦卒中史的高血壓患者，顯示腦血流量平均增加15％，腦血流量較低的部位增加較明顯，從而改善了腦內(nèi)血流量的分布［3］。在冠狀動脈灌注壓即使較低的情況下，元治（貝尼地平)仍能增加冠狀動脈血流量，改善心肌收縮力［4］。元治（貝尼地平)能有效逆轉(zhuǎn)左心室肥厚，并且改善膠原的降解代謝［5］。元治（貝尼地平）還能改善微循環(huán)，增加冠狀動脈毛細血管數(shù)目。 元治（貝尼地平）適宜于治療伴有腎臟損害的高血壓，在降低血壓的同時較好地保護或維持腎功能[12]。在原發(fā)型高血壓伴微量白蛋白尿患者，交叉比較元治（貝尼地平）與硝苯地平緩釋片對24h尿蛋白量和血肌酐清除率（Ccr）的改變，發(fā)現(xiàn)元治（貝尼地平）不增加尿蛋白，顯著改善患者Ccr[13]。觀察元治（貝尼地平）治療98例慢性腎小球腎炎患者[14]，血肌酐2.2mg/dL，相當于腎小球濾過率（GFR）28mL/min左右，處在中等程度腎功能衰竭，通常GFR以每年5mL/min的速度減退。結(jié)果顯示在治療1年內(nèi)有降壓傾向的為89.2%，降壓有效率為68.7%，血肌酐無顯著改變，81%患者的腎功能甚至獲得一定程度改善。在老年人高血壓伴腎功能不全（血肌酐1.5~5.0mg/dL）患者使用元治（貝尼地平）治療1年的觀察數(shù)據(jù)也支持上述結(jié)果，并且提示收縮壓降低與腎功能改善之間呈顯著相關性[15]。在更長時間（3年）的臨床治療觀察中，無論在原發(fā)性高血壓還是在腎性高血壓，使用元治（貝尼地平）后血肌酐水平都能保持穩(wěn)定[16]。 貝尼地平臨床上主要用于降壓治療，每次2~8mg，每日1次；抗心絞痛治療，每次4mg，每日2次。元治（貝尼地平）的降壓作用起效緩慢，但作用強力而持久。降壓有效率元治（貝尼地平）（86.4%）比氨氯地平（70.1%）更高，不良反應發(fā)生率兩種藥物無顯著性差異。在一項隨機、平行對照的臨床研究中，比較元治（貝尼地平）與氨氯地平治療8周的降壓療效，元治（貝尼地平）劑量從4mg/d增加到8mg/d ，氨氯地平劑量從2.5mg/d增加到5mg/d。結(jié)果顯示兩組在治療4周后降壓幅度相同，元治（貝尼地平）組從（167.1±4.5/100.3±4.3）mm Hg降到（148.4±3.8/92.1±2.4）mm Hg，氨氯地平組從治療前的（167.1±5.2/100.0±3.0）mm Hg降到（150.0±3.9/93.7±2.3）mm Hg，但是治療8周后元治（貝尼地平）組收縮壓和舒張壓的降壓幅度均統(tǒng)計學顯著性大于氨氯地平組；血壓達標率（＜140/90mm Hg）；元治（貝尼地平）組66.7%，氨氯地平組35.7%[9]。元治（貝尼地平）收縮壓降壓的谷峰比值（T/P）達82%[10]，也高于氨氯地平的多數(shù)平均報道值63%。值得注意的是元治（貝尼地平）在老年人高血壓有特別高的療效和很好的耐受性與安全性，據(jù)日本較大樣本（354例）臨床應用的資料分析[11]，65以上（平均年齡71歲）患者在服用元治（貝尼地平）的2年期間，血壓從（173±13/95±9）mm Hg降到（142±9/80±7）mm Hg，心率無顯著改變，單藥治療的有效率達80%，心血管事件的發(fā)生率僅為8.8/1000，遠低于其他鈣拮抗劑，不良反應發(fā)生率僅2.3%。 元治（貝尼地平）的上述藥理學和臨床治療特點，不僅減輕了大多數(shù)二氫吡啶類鈣拮抗劑所見的反射性交感激活性引起的不良反應，而且增強了對心臟和腎臟的器官保護作用，有益于高血壓合并冠心病、高血壓合并糖尿病、高血壓合并腎功能損害患者的降壓治療。由于元治（貝尼地平）的作用起效緩慢、持久，能有效改善腦血流量以及分布，因此，也特別適合治療老年人高血壓。目前，以原發(fā)性高血壓患者為對象，使用元治（貝尼地平）為基礎藥物，聯(lián)合血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β阻滯劑、噻嗪類利尿劑等降壓藥物的一項前瞻性、隨機、多中心臨床試驗（COPE）正在進行之中，其結(jié)果將有助于證明高血壓患者降壓藥物聯(lián)合治療是否有益以及元治（貝尼地平）的臨床地位。 摘自《高血壓雜志》

心肌是人體最強大的肌肉群之一，每天收縮舒張約十萬次，而且會持續(xù)一生的時間，其動力源泉之一就是冠狀動脈（以下簡稱“冠脈”），它負責給心肌供血，并滋養(yǎng)著它，以讓它樂此不疲的工作。 所謂的心肌缺血，簡單地理解就是：心肌缺乏血液供應。但健康人在正常的環(huán)境中，一般是不會發(fā)生心肌缺血，因為冠狀動脈會智能調(diào)節(jié)供血量，心肌需要的血多了，冠脈能自動增加供血量。比如，在劇烈運動時，冠脈就會發(fā)生擴張反應，供血量可增加至休息時的6-7倍；可是，冠脈的結(jié)構(gòu)一旦發(fā)生改變，可能就不會勝任這份工作。這個結(jié)構(gòu)變化，就是冠脈粥樣硬化。 健康人的冠脈管腔像是剛投入使用的下水管路一樣，管腔通暢，沒有狹窄的地方?？墒?，日積月累的使用，管腔可能會有油污沉積，影響通水，重者可能是管腔完全堵塞。同樣的道理，冠脈也是一樣，因為年齡增加、吸煙、高血壓等因素，能促進并導致冠脈粥樣硬化，發(fā)生心肌供血不足。 冠脈輕度粥樣硬化，一般情況下不會有明顯癥狀，但隨著管腔狹窄程度的增加，當達到狹窄率50%-75%時，在心跳過快、情緒激動后可能就會心肌缺血的癥狀—心絞痛。而一旦管腔完全堵塞，導致心肌供血的完全中斷，就會出現(xiàn)臨床上最為嚴重的心肌缺血—心肌梗死。 說到這里，您應該明白什么是心肌缺血了吧。如果您被診斷為心肌缺血，就意味著您已經(jīng)患上冠心病了，但不見得每個人都有臨床癥狀。建議每個疑診的心肌缺血患者，到醫(yī)院詳細檢查，以明確診斷，并系統(tǒng)化的治療。