風濕病科

痛風預防有三級：一級預防是針對易發(fā)痛風的危險因素進行預防；二級預防是指防止其病情加重及發(fā)生并發(fā)癥；三級預防主要是預防痛風并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。痛風的一級預防一級預防是針對易發(fā)痛風的危險因素進行預防，預防對象是有痛風家族史的直系親屬、體力活動少、嗜酒、營養(yǎng)過剩和肥胖，以及體檢發(fā)現(xiàn)尿酸偏高的高尿酸血癥患者。痛風的發(fā)生除與遺傳、年齡等有關(guān)外，還與環(huán)境因素密切相關(guān)，如飲食習慣、營養(yǎng)狀況、工作及生活條件、體力活動，職業(yè)等。前者屬于不能改變的因素，環(huán)境因素則可以通過個人努力加以調(diào)整，即通過改變這些環(huán)境因素減少痛風發(fā)生概率。主要是養(yǎng)成健康的飲食習慣，保持體液的酸堿平衡，減少體內(nèi)尿酸的生成，多吃素少吃葷，始終保持體液的弱堿性，多飲水。生活規(guī)律化，即便是節(jié)假日也不暴飲暴食，適可而止，避免營養(yǎng)過剩及肥胖，保持理想體重。戒煙酒；注意勞逸結(jié)合，腦力勞動者每日應參加一定的體力活動和運動，使腦力活動和體力活動交替進行，持之以恒，使其成為正常生活習慣。培養(yǎng)樂觀主義精神，經(jīng)常參加文娛及體育活動。定期體格檢查。體格檢查對預防痛風非常重要，尤其是40歲以上肥胖者，應每1-2年進行1次體格檢查。包括血尿酸測定，以早期發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥患者，防止痛風性關(guān)節(jié)炎。痛風的二級預防痛風的二級預防是指對已經(jīng)發(fā)生痛風性關(guān)節(jié)炎的患者做到早診斷，及時進行全面、系統(tǒng)的治療，以防止其病情加重及發(fā)生并發(fā)癥。對早期確診的痛風患者首先禁止進食海鮮、肉類，尤其是動物內(nèi)臟等高嘌呤食物；戒除酒類；攝入充足的水分。選用礦泉水或普通自來水，多飲水可以增加尿酸的溶解與排泄。對于關(guān)節(jié)紅腫疼痛較重的患者，應使用藥物治療，如秋水仙堿或非甾體類抗炎藥物，防止其病情加重及發(fā)生并發(fā)癥，待主癥控制后，再進行適當?shù)捏w育鍛煉，繼續(xù)堅持采取控制飲食，多飲水和堿化尿液等措施，可有效地預防痛風性腎結(jié)石和皮下痛風石的形成。痛風的三級預防痛風的三級預防主要是預防痛風并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，以提高痛風患者的生活質(zhì)量。痛風性腎病是痛風常見的一種并發(fā)癥，也是痛風最常見的死亡原因。尿酸增高是引起痛風性腎病的基礎，控制血尿酸是預防尿酸性腎病的前提，故須選擇有效的降尿酸藥物，使血尿酸維持在正常水平。降尿酸的藥分兩大類，一類是促進尿酸排泄的藥物，如苯溴馬隆，其主要作用是抑制腎小管對尿酸的重吸收，增加腎小管對尿酸的排泄，服藥期間應大量飲水，堿化尿液。另一類是抑制尿酸生成的藥物，如別嘌醇。由于該藥有發(fā)熱、胃腸不適、白細胞及血小板減少等副作用，肝功能、血常規(guī)，如發(fā)現(xiàn)異常應立即停藥。高血壓會引起或者加重腎損害，而痛風患者多伴有血壓增高，故需嚴格控制高血壓，可選擇的降壓藥有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥，如卡托普利，依那普利、培哚普利等；或血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥，如氯沙坦、伊貝沙坦等。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥對腎臟有保護作用，降低腎小球囊內(nèi)壓，減少尿蛋白，防止腎小球基底膜增厚，同時可降低血壓。要治療尿路感染，做到早治療；要調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)。痛風性腎病患者應堅持低鹽飲食，以降低高血壓，減輕水腫，如已有腎功能損害，應將蛋白質(zhì)攝入量控制在每日每千克體重0.5-0.8g，同時選用優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)，如雞蛋、牛奶等。參考資料：張秉琪，痛風的治療與生活指導[M].北京：人民軍醫(yī)出版社，2011:189-192.來源：中山市慢性非傳染性疾病防治所

發(fā)光菌的發(fā)光，植物的光合作用，動物的攝食，軀體活動，睡眠和覺醒等行為均顯示晝夜節(jié)律。人體生理功能，學習與記憶能力、情緒、工作效率等也有明顯的晝夜節(jié)律波動。晝夜節(jié)律與人類的活動關(guān)系密切。類風濕關(guān)節(jié)炎也有晝夜節(jié)律？是的，你沒有聽錯！類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）的癥狀在每天的24小時中也發(fā)生著變化。晨僵是診斷類風濕性關(guān)節(jié)炎最具有特征的表現(xiàn)之一，在大多數(shù)活動性類風濕關(guān)節(jié)炎患者中都會出現(xiàn)。不僅僅是晨僵，類風濕關(guān)節(jié)炎的其他癥狀包括關(guān)節(jié)痛及功能障礙通常都是在每天早晨最重。發(fā)生機制是什么？研究表明，類風濕關(guān)節(jié)炎癥狀的晝夜節(jié)律與神經(jīng)內(nèi)分泌及免疫炎癥的晝夜改變有關(guān)。1.神經(jīng)內(nèi)分泌激素：神經(jīng)內(nèi)分泌（垂體、性腺及腎上腺激素）的晝夜節(jié)律受位于下丘腦的中樞神經(jīng)系統(tǒng)視交叉上核（SCN）調(diào)控。生理情況下，褪黑素及皮質(zhì)醇可以晝夜節(jié)律性的增強及減弱免疫炎癥反應。促炎激素褪黑素及催乳素分別在夜間21時和21時30分開始分泌，而早晨7時30分褪黑素停止分泌。而抗炎激素皮質(zhì)醇在凌晨3時濃度最低，機體在這個時候開始合成皮質(zhì)醇，至7--10時濃度達最高。因此，在凌晨5--6時患者的臨床癥狀最重，而12-15時癥狀最輕。在低疾病活動度的RA患者中，皮質(zhì)醇的節(jié)律較正常人群未見明顯差異，而在高疾病活動度患者中，皮質(zhì)醇的峰值是降低的。2.促炎細胞因子：IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子的晝夜節(jié)律改變也是導致類風濕關(guān)節(jié)炎患者癥狀晝夜節(jié)律的重要因素。在正常人群中，促炎因子IL-6、TNF-α的分泌高峰出現(xiàn)在睡眠的最后階段即早上3--6時。在輕到中度RA患者中，上述炎癥因子的分泌高峰出現(xiàn)的時間延遲，且峰值升高。同時，TNF-α及IL-6水平的晝夜變化與RA患者關(guān)節(jié)痛、晨僵及功能障礙一天中的改變具有明顯的相關(guān)性。對治療有什么指導意義？基于以上研究，目前推薦小劑量的外源性糖皮質(zhì)激素作為替代治療補充RA患者內(nèi)源性皮質(zhì)醇的不足。 EULAR關(guān)于RA的治療指南中提出，在疾病早期使用傳統(tǒng)DMARDs治療RA時聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素可以作為橋梁，同樣這種方案也是ACR指南所推薦的。1.糖皮質(zhì)激素的時辰治療：長時間的外源性糖皮質(zhì)激素治療會干擾腎上腺軸進而影響節(jié)律性皮質(zhì)醇的產(chǎn)生，因此正確的時辰治療可能有效的改善神經(jīng)內(nèi)分泌及免疫炎癥節(jié)律的失衡。所以，早在1964年，研究者就提出：與早晨相比，夜間使用激素可顯著減輕RA患者的晨起癥狀。隨后又有多項研究表明夜間小劑量糖皮質(zhì)激素更能夠縮短患者的晨僵時間、改善關(guān)節(jié)疼痛、疾病活動度以及降低血清IL-6水平。但是由于患者夜間服用藥物相對困難，近來，有研究者提出了更合理的方案，即使用潑尼松緩釋劑，若睡前10時給藥，可使藥物在夜間2-3時釋放，達到控制炎癥的效果。以上研究表明，時辰給藥可以更好的平衡腎上腺軸與IL-6，同時減少了對生理性皮質(zhì)醇節(jié)律的影響而達到改善患者晨起癥狀的作用。2.其他藥物的時辰治療：大多數(shù)發(fā)揮促炎作用的細胞在夜間的活性是增高的，因此，其他治療RA的藥物，如非甾體類抗炎藥及DMARDs藥物的治療也應該遵循跟糖皮質(zhì)激素一樣的原則，更好的適應上述晝夜規(guī)律。參考文獻：1. Cutolo M, Villaggio B, Otsa K, et al. Altered circadian rhythms in rheumatoid arthritis patients play a role in the disease’s symptoms. Autoimmun Rev 2005; 4: 497-502.2. Straub RH, Cutolo M. Circadian rhythms in rheumatoid arthritis: implications for pathophysiology and therapeutic management. Arthritis Rheum 2007; 56: 399-408.3.Sabrina Paolino, Maurizio Cutolo, Carmen Pizzorni. Glucocorticoid management in rheumatoid arthritis: morning or night low dose? Reumatologia 2017; 55, 4: 189–197.4.Rohit T. Rao, a Kamau K. Pierre, b Naomi Schlesinger, c . The Potential of Circadian Realignment in Rheumatoid Arthritis. Critical Reviews in Biomedical Engineering, 44(3), 177–191 (2016).作者：趙心蕊來源：西安交大二附院風濕免疫科

01別嘌醇：注意用藥安全信號燈別嘌醇是一種降尿酸治療的經(jīng)典老藥，而令人生畏的是其潛在的可能威脅生命的皮膚型藥物不良反應（SCAR），包括Stevens-Johnson綜合征（SJS）和中毒性皮膚壞死癥（TEN）等。雖然這些不良反應發(fā)生率低（0.1%~0.4%），但是致死率高。系統(tǒng)研究及meta分析結(jié)果顯示，不論亞裔還是非亞裔人群，HLA-B*58:01基因攜帶者別嘌醇誘導的SJS/TEN發(fā)生率會大大增加。因此推薦有條件的患者，在使用別嘌醇前應進行HLA-B*58:01基因的篩查，如該基因陽性，不應使用別嘌醇進行降尿酸治療，如該基因陰性，考慮屬于低風險。使用別嘌醇，用藥安全的信號燈是HLA-B*58:01基因檢測。但是需要指出的是HLA-B*58:01的檢測也不是絕對的，基因檢測陰性并不代表就一定不會發(fā)生SJS/TEN，只是從概率學上講發(fā)生風險是比較低的。除了SCAR，使用別嘌醇也可以有一些胃腸道不良反應，如惡心（1.3%）、嘔吐（1.2%），此外肝腎功能損害發(fā)生風險為1.2%。胃腸道癥狀大多數(shù)人隨著用藥可逐漸耐受，肝腎功能只要規(guī)范監(jiān)測，往往也是安全可控的。別嘌醇的不良反應，不論是SCAR還是肝腎功能損害，往往呈現(xiàn)劑量相關(guān)性。因此，推薦在使用別嘌醇時應從小劑量起始，無不良反應再逐漸增加劑量。英國風濕病學會（BSR）推薦：別嘌醇應從小劑量50-100mg每天開始，每4周增加100mg，直到達到目標血尿酸值，每日最高劑量不得超過900mg（中國藥物說明書的日最高劑量限制為600mg）。02非布司他：依舊是降尿酸治療的良藥別嘌醇和非布司他同屬抑制尿酸生成的降尿酸藥物，與別嘌醇相比，非布司他是新一代的黃嘌呤氧化酶抑制劑。非布司他主要經(jīng)肝臟代謝，通過肝臟代謝為非活性物質(zhì)，49%經(jīng)腎臟排泄，45%經(jīng)糞便排泄。因此，與別嘌醇相比，非布司他的腎功能損害發(fā)生風險較低，即使已經(jīng)存在輕中度的腎功能損害患者，仍無需調(diào)整藥物使用劑量。前面我們討論了別嘌醇的SCAR風險，在非布司他的應用中是否同樣存在？目前可以檢索到的使用非布司他發(fā)生SJS/TEN的報道僅有3例，均為高齡且存在較多基礎疾病，3例均為HLA-B*58:01基因攜帶者，其中2例存在既往別嘌醇過敏史。CARES研究的發(fā)布，讓非布司他的心血管不良事件相關(guān)性備受關(guān)注。其實，CARES研究具有其入組范圍，本身入組的就是已經(jīng)合并存在心血管疾病的痛風患者，包括：男性≥50歲或女性≥55歲，心肌梗死、曾需住院治療的不穩(wěn)定型心絞痛、冠脈或大腦血管再生術(shù)后、卒中、曾需住院治療的短暫性腦缺血發(fā)作、周圍血管疾病、合并微血管病變或大血管病變的糖尿病。事實上，使用非布司他降尿酸治療導致終止治療最常見的不良反應是肝功能損害。非布司他在肝功能損害方面的不良反應概率與別嘌醇相比是差不多的。筆者就非布司他肝功能損害不良反應進行過相關(guān)研究，多因素回歸分析提示，以下是使用非布司他的痛風患者發(fā)生肝功能損害的獨立危險因素：年齡習慣性飲酒基礎的腎損傷他汀類藥物的應用脂肪肝對于高風險者，采取非布司他10mg每天逐步加量的使用方法，可以有效降低肝功能損害風險。綜上所述非布司他腎功能損害風險較別嘌醇低；肝功能損害風險與別嘌醇相當，通過危險因素區(qū)分，采取逐步加量方式，可降低肝功能損害發(fā)生率；致命的皮膚型藥物不良反應罕見，但對于存在別嘌醇過敏史或HLA-B*58:01基因攜帶者仍需警惕過敏的可能；無證據(jù)證明對于一般人群會增加心血管不良事件風險，但對于存在心血管基礎疾病患者，應加強心血管風險的監(jiān)測。03苯溴馬隆：哪些情況應該避免使用？苯溴馬隆也是可供選擇的降尿酸治療藥物。前面我們提到，美國風濕病學會（ACR）指南提出需警惕苯溴馬隆有9%-11%的泌尿系結(jié)石發(fā)生風險。對于存在泌尿系結(jié)石和/或存在中重度腎功能損害的患者，苯溴馬隆是禁用的。此外不得不提的是，苯溴馬隆1976年在法國上市后，曾出現(xiàn)嚴重細胞溶解性肝損害罕見病例報告，導致一些患者死亡或需要進行肝移植。1997和2002年分別對藥物標簽進行修改，以告誡這種不良反應，但仍不斷出現(xiàn)嚴重肝損害報告，最終從法國撤市。國家藥監(jiān)總局（CFDA）2015年也曾發(fā)文提示苯溴馬隆用藥時的肝損害風險，建議加強該藥品不良反應監(jiān)測和臨床安全用藥的宣傳，從低劑量開始使用，定期進行肝功能檢查，減少嚴重不良反應的發(fā)生。不過，CFDA表示，經(jīng)評估，苯溴馬隆在我國治療痛風或高尿酸血癥的獲益仍大于風險。綜上所述苯溴馬隆是可供選擇的降尿酸治療藥物，尤其在攜帶HLA-B*58:01基因存在別嘌醇應用禁忌時。但是，需注意，對于存在中重度腎功能損害、泌尿系結(jié)石患者，禁用苯溴馬隆。此外，亦需注意應從低劑量開始使用，定期監(jiān)測肝功能。04預防性抗炎應如何進行？不論采取哪一種藥物進行降尿酸治療，其實都存在誘發(fā)痛風急性發(fā)作增多的風險。因此，在降尿酸治療的同時，應使用秋水仙堿0.5mg每天一次至每天兩次，進行預防性抗炎。如秋水仙堿不耐受或存在禁忌證，BSR指南推薦使用低劑量非甾體類抗炎藥（NSAID）替代，但需注意使用護胃藥物，其他指南也有推薦可使用小劑量激素替代治療。參考文獻：1.Rheumatology (Oxford). 2017 Jul 1;56(7):1246.2.Pharmacogenet Genomics. 2017;27(7):255-63.3.J Rheumatol. 2012, 39 (3): 659.4.藥物流行病學雜志.2015, 24(6) 144.5.皮膚性病診療學雜志.2016, 23(2) 114-6.6. N Engl J Med. 2018, 29;378(13):1200-10.7. Ann Rheum Dis-2018-eular.653.8.UpToDate臨床顧問.作者丨卓正醫(yī)療余金泉來源丨醫(yī)學界風濕免疫頻道