浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第四醫(yī)院

公立三甲綜合醫(yī)院

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疾?。? 腦炎
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孩子不愿意上學(xué)可能是患上“自身免疫性腦炎”9歲的杭杭是一名三年級(jí)的小學(xué)生，媽媽為了給杭杭提升成績(jī)，開(kāi)始上補(bǔ)習(xí)班，補(bǔ)習(xí)班的老師要求杭杭每天把學(xué)過(guò)的知識(shí)背給老師聽(tīng)后才能下課回家，回家后作業(yè)完不成，背書(shū)背不下，每天都是夜里12點(diǎn)多才上床睡覺(jué)，杭杭?jí)毫O大，經(jīng)?？蕖＝Y(jié)果有一天晚上，媽媽發(fā)現(xiàn)有愣神、流口水的現(xiàn)象。此后開(kāi)始有異常行為，表現(xiàn)為在學(xué)校摔一跤腳筋扭傷之后一直說(shuō)腳后跟疼痛，一周后反應(yīng)不能下床，無(wú)法行走，一走就摔倒，整個(gè)人傻傻的，看事物模糊重影，甚至出現(xiàn)幻覺(jué)，咬桌子，大小便不自知的情況。此后又出現(xiàn)突然眨眼、口吐白沫癥狀，與家人溝通困難等情形，無(wú)奈之下，只能辦理休學(xué)，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮癔癥、自身免疫性腦炎可能。對(duì)此，家長(zhǎng)十分不解：孩子學(xué)習(xí)負(fù)擔(dān)重，可能會(huì)身體疲憊，可怎么會(huì)得腦炎？這樣的行為和表現(xiàn)，什么原因?qū)е碌?，有效的治療方法，能不能完全治愈？“自身免疫性腦炎（AE）于2005年被首次報(bào)道，泛指一類(lèi)由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎，急性或亞急性起病，主要表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、認(rèn)知障礙及精神癥狀等。它是人體自身的免疫系統(tǒng)出現(xiàn)紊亂，產(chǎn)生自身抗體，對(duì)大腦造成損傷而表現(xiàn)的一系列癥狀?！鄙虾５聺?jì)醫(yī)院小兒神經(jīng)科陳育才主任介紹。患者在起病前可能有類(lèi)似感冒的前驅(qū)癥狀，如肌肉酸痛、耳鳴、打噴嚏、流涕等?；颊叱Ｔ诎l(fā)病1周至數(shù)周內(nèi)，逐漸出現(xiàn)記憶力下降、精神行為異常、癲癇發(fā)作等臨床表現(xiàn)。主要癥狀包括精神行為異常、認(rèn)知障礙、近事記憶力下降、癲癇發(fā)作、言語(yǔ)障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、不自主運(yùn)動(dòng)、意識(shí)水平下降與昏迷、自主神經(jīng)功能障礙等。當(dāng)人體受到病毒或細(xì)菌等感染時(shí)，機(jī)體會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的免疫反應(yīng)，通過(guò)產(chǎn)生對(duì)應(yīng)的抗體來(lái)“抗擊”入侵者，但在免疫力下降，慢性炎癥，精神緊張和勞累過(guò)度等情況下免疫系統(tǒng)會(huì)發(fā)生錯(cuò)誤識(shí)別，識(shí)別自己，排除非己的能力下降，繼而產(chǎn)生自身抗體，攻擊大腦，從而引起自身免疫相關(guān)性腦炎。杭杭媽開(kāi)始回憶杭杭的生病經(jīng)歷，2013年8月出生，8歲前時(shí)常腸胃不好，身高在同齡兒童中偏矮一些，總體上還是一個(gè)很乖的一個(gè)孩子。6歲的時(shí)候出現(xiàn)過(guò)一次雙眼上翻，不能行走，說(shuō)話(huà)含糊不清，沒(méi)有持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間就緩解了，所以家里人也沒(méi)太在意。上小學(xué)二年級(jí)（2022年11月）上學(xué)期的時(shí)候突然開(kāi)始咳嗽，一去上學(xué)就開(kāi)始咳嗽，等回家咳一會(huì)可以停止，當(dāng)時(shí)正趕上疫情，外出就醫(yī)比較難，于是在老家看了兩個(gè)月，沒(méi)有效果。去杭州看的中醫(yī)，吃了一段時(shí)間中藥后痊愈，這中間有一次說(shuō)不出話(huà)。行為問(wèn)題出現(xiàn)后，在2023年2月杭杭出現(xiàn)了自殘行為（打頭），往嘴里塞東西，不咀嚼，傻笑，打人，同時(shí)伴有可疑抽搐，表現(xiàn)為:行走不穩(wěn)，摔倒，面色蒼白，四肢僵直或軟，偶有抽動(dòng)，持續(xù)1-2min后好轉(zhuǎn)，醒后不能回憶，有發(fā)作性愣神，呼之不應(yīng)，抽搐及愣神為主的發(fā)作，每日發(fā)作1-2次，持續(xù)數(shù)分鐘至20min不等，伴近記憶力減退。至此杭杭從出現(xiàn)癥狀到考慮是自身免疫性腦炎已經(jīng)是過(guò)去了半年多的時(shí)間，在上海用上激素和人免疫球蛋白聯(lián)合沖擊，每月1次，這樣沖擊治療幾次，杭杭情緒和行為問(wèn)題改善很多。過(guò)一段時(shí)間后杭杭又出現(xiàn)了倒退，不愿意去學(xué)校，睡眠差，腿疼、腳疼、肚子疼，各種軀體的不適感。2023年8月去北京天壇就診，檢查全外顯及線粒體基因組測(cè)序：（-）。專(zhuān)家給杭杭加用左卡尼汀，泛酸后腿軟情況好轉(zhuǎn)。2023年9月份于上海德濟(jì)醫(yī)院行人免疫球蛋白（10g/d，5天）+注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（375mg，3天）聯(lián)合輸液治療，輸完液后杭杭異常行為改善，情緒較前穩(wěn)定，嘴角抽搐和手指抖動(dòng)情況好轉(zhuǎn)，但是一段時(shí)間后又開(kāi)始倒退。2023年11月再次于上海德濟(jì)醫(yī)院行人免疫球蛋白（10g/d，5天）+注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（375mg，3天）聯(lián)合輸液治療。2024年6月于上海德濟(jì)醫(yī)院行人免疫球蛋白（7.5g，3天）。家長(zhǎng)說(shuō)，其實(shí)杭杭反反復(fù)復(fù)使用丙球、激素用過(guò)好幾輪，效果有但不持續(xù)，價(jià)格貴，但是沒(méi)辦法，想孩子好就必須要用，但是依然無(wú)法去上學(xué)，解決不愿意上學(xué)的問(wèn)題是杭杭媽媽最主要的需求。于是在2024年6月王曼主任開(kāi)始給杭杭加用圖騰二代益生菌（脆弱擬桿菌BF839+鼠李糖擬桿菌TTY628）治療，加用益生菌3天后杭杭就覺(jué)得有效果，睡眠踏實(shí)了一些，不再翻來(lái)覆去睡不著了，杭杭與他人主動(dòng)性交流增多。益生菌使用約1個(gè)月以后，家長(zhǎng)反饋脾氣和睡眠有明顯改善，表現(xiàn)為吃益生菌之前早上叫不醒，即使叫起來(lái)也是瞇著眼睛，走路歪歪斜斜的，吃上益生菌以后正常的醒來(lái)，走路也比較穩(wěn)。服用益生菌之前送去學(xué)校會(huì)各種不適，人還沒(méi)有回來(lái)，老師就打電話(huà)讓直接把孩子接回來(lái)。吃上益生菌以后可以正常去上學(xué)了，杭杭還有一個(gè)大的變化就是愿意和別人交流了，情緒也穩(wěn)定了很多。到目前為止（2024年10月17日），杭杭是每天都滿(mǎn)懷信心的去學(xué)校，放學(xué)后去托管機(jī)構(gòu)學(xué)習(xí)也能坐得住，不再整天玩手機(jī)。最讓杭杭媽媽驚喜的是杭杭考試進(jìn)步非常大，從之前的沒(méi)有分?jǐn)?shù)，不愿意考，到現(xiàn)在數(shù)學(xué)75.5，科學(xué)89，語(yǔ)文50，孩子現(xiàn)在不能能正常孩子比，想想之前一提上學(xué)就說(shuō)難受，肚子疼，腿疼，起不來(lái)床，走不了路，情緒暴躁等，跟他自己比這個(gè)分?jǐn)?shù)已經(jīng)讓我很滿(mǎn)意了，杭杭媽媽激動(dòng)的表達(dá)。杭杭從小就患有過(guò)敏性鼻炎，胃口差，身高體重增長(zhǎng)緩慢，長(zhǎng)期貧血等情況，杭杭媽媽驚喜的發(fā)現(xiàn)杭杭在使用益生菌后這些癥狀都有了一定程度的改善。王曼主任表示，日常生活中，一些孩子突然出現(xiàn)的舉止怪異、自言自語(yǔ)、幻聽(tīng)幻視等精神行為異常的異常，如果是在感冒，發(fā)燒，腹瀉等感染因素出現(xiàn)以后出現(xiàn)的這些行為的異常，我們要高度懷疑這個(gè)孩子的大腦可能存在免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，自身免疫性腦炎的抗體大多數(shù)孩子絕大多數(shù)查不出來(lái)，而錯(cuò)失了及時(shí)救治的機(jī)會(huì)。輔助檢查：全外顯子及線粒體基因檢測(cè)（北京天壇醫(yī)院，2023-8-10）均未檢測(cè)到明確與臨床表型相關(guān)的致病或疑似致病性變異。自身免疫性腦炎的抗體（外院）：（-）多次腦電圖檢查，顯示的都是：慢波增多，彌漫性?杭媽媽的心聲：?????????????治療分析：不明原因的精神行為異常，癲癇、抽動(dòng)、記憶力下降——本質(zhì)上都是母體或出生后不正常的免疫反應(yīng)導(dǎo)致的自身免疫性腦炎，是器質(zhì)性的腦部病變，免疫調(diào)節(jié)治療有效，藥物只能抑制癥狀，不僅效果不佳，而且無(wú)法停藥。大量的動(dòng)物和臨床證據(jù)表明腸道微生物群與多種精神病、神經(jīng)病和神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，菌群-腸-腦-軸的概念深入人心，使得干預(yù)腸道微生物來(lái)治療這些疾病成為了戰(zhàn)略方向。腸道是最大的免疫器官，因此腸道菌群對(duì)這些疾病都可能有效，這已在我們的臨床實(shí)踐中證實(shí)，需要更多的研究！本案例中使用的脆弱擬桿菌具有突出的免疫調(diào)節(jié)功能，脆弱擬桿菌839（BacteroidesFragilis，BF839）是擬桿菌門(mén)中的一株無(wú)毒菌株，它是我國(guó)微生物學(xué)家張季階于1983年9月從健康新生兒糞便中分離培養(yǎng)并產(chǎn)業(yè)化的腸道共生菌，具有調(diào)節(jié)免疫等功效，由其制成的“圖騰益生液”于1997年被批為中國(guó)新資源食品，已在中國(guó)上市超過(guò)20年。迄今，仍是全球唯一上市“擬桿菌及脆弱擬桿菌”。2019年研發(fā)亞洲人體質(zhì)專(zhuān)利營(yíng)養(yǎng)配方，根據(jù)亞洲人體質(zhì)，為代謝系統(tǒng)疾病人群提供營(yíng)養(yǎng)解決方案。2020年開(kāi)始將腸道微生物組應(yīng)用于臨床治療與研究。脆弱擬桿菌(B.fragilis)?莢膜是第一個(gè)公認(rèn)的共生因子，能調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡、對(duì)產(chǎn)生IL-10的Treg細(xì)胞的刺激有關(guān)鍵影響，在自身免疫，炎癥和傳染病防治方面賦予宿主好處。它的有益效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出胃腸道，并且可以影響幾乎所有的身體系統(tǒng)。??
認(rèn)識(shí)“抗CASPR2抗體相關(guān)腦炎”????病史：李xx（化名），女，45歲。以“發(fā)作性呼之不應(yīng)、胡言亂語(yǔ)、肢體抖1年，再發(fā)加重1天”入院。1年來(lái)多次發(fā)作胡言亂語(yǔ)、雙手不自主抖動(dòng)、失神，其中1次出現(xiàn)小便失禁、舌咬傷，每次持續(xù)30秒-2分鐘左右完全緩解，醒后不能回憶，口服抗癲癇藥物開(kāi)始有效，后發(fā)作次數(shù)漸增多，入院前出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍，雙手持續(xù)性抖動(dòng)，不能完成手機(jī)操作，增加抗癲癇藥物癥狀不能控制。????輔助檢查：頭顱、海馬冠狀位磁共振平掃未見(jiàn)明顯異常。PET-CT提示顱內(nèi)兩側(cè)后扣帶回及視覺(jué)中樞區(qū)域FDG代謝增高。腦電地形圖提示中-重度彌漫性異常。腦脊液細(xì)胞數(shù)不高，蛋白輕度升高。血Caspr2抗體IgG陽(yáng)性，診斷“Caspr2抗體相關(guān)自身免疫性腦炎”，啟動(dòng)激素免疫治療，2天后患者肢體抖消失，后續(xù)激素梯度遞減，隨訪患者恢復(fù)良好，未再有癲癇發(fā)作。????以癲癇發(fā)作為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性腦炎有很多種，每種都有其各自相對(duì)獨(dú)特的臨床特征，易累及人群，伴發(fā)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)及疾病轉(zhuǎn)歸軌跡?？笴ASPR2抗體相關(guān)腦炎：1.?多見(jiàn)于中老年男性，男女比例9:1，中位年齡為66歲，女性患者少見(jiàn)，且更為年輕化（中位年齡49歲）；2.?不同于自身免疫性腦炎的急性或亞急性起病特點(diǎn)，可表現(xiàn)為慢性起病及進(jìn)展性病程，疾病頂峰的中位時(shí)間可達(dá)16.7個(gè)月；3.?除外癲癇發(fā)作還可表現(xiàn)為或伴發(fā)認(rèn)知障礙、小腦性共濟(jì)失調(diào)、神經(jīng)性肌強(qiáng)直、自主神經(jīng)損害、神經(jīng)性疼痛、失眠，等；4.?最常合并胸腺瘤，還可合并子宮內(nèi)膜癌、肺腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、血液系統(tǒng)惡性腫瘤等，部分患者可能合并重癥肌無(wú)力、橋本甲狀腺炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等自身免疫疾??；5.?頭顱磁共振通常正常，30%可顯示顳葉內(nèi)側(cè)T2高信號(hào)，甚至皮質(zhì)萎縮，部分可出現(xiàn)腦膜增強(qiáng)改變。PET-CT檢查更敏感、陽(yáng)性率更高，有助于早期診斷、評(píng)估病情及篩查是否合并腫瘤；6.?血清測(cè)定CASPR2抗體比腦脊液更敏感；7.?首次診斷未發(fā)現(xiàn)腫瘤者預(yù)后良好，但需定期評(píng)估病情、隨訪腫瘤。????蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科省內(nèi)率先2021年開(kāi)設(shè)神經(jīng)免疫與感染亞專(zhuān)科病房及MDT、專(zhuān)病門(mén)診，建立了完善的腦炎腦膜炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘等神經(jīng)免疫與感染性疾病電子化數(shù)據(jù)采集平臺(tái)、臨床數(shù)據(jù)庫(kù)及生物樣本庫(kù)。面對(duì)日漸增多的檢測(cè)方法及免疫靶向治療藥物，著力于腦炎個(gè)體化精準(zhǔn)診療體系構(gòu)建。秉承“用盡可能少的檢測(cè)實(shí)現(xiàn)早期診斷、盡可能少而精準(zhǔn)的免疫治療以改善預(yù)后”的“減法原則”，與我院核醫(yī)學(xué)科、檢驗(yàn)科、影像科、風(fēng)濕免疫科、血液科、神經(jīng)外科、藥劑科合作，牽頭省級(jí)多中心腦炎臨床研究，早期明確診斷、有效治療了如“罕見(jiàn)抗體相關(guān)免疫腦炎、抗體陰性自身免疫性腦炎、免疫性小腦炎、以腦炎腦膜炎癥狀起病的淋巴瘤、骨髓瘤、狼瘡腦、神經(jīng)白塞病、橋本腦病等”多例疑難雜癥。團(tuán)隊(duì)提出的“臨床綜合征+病原體、自免腦抗體CBA聯(lián)合TBA檢測(cè)+核醫(yī)學(xué)顯像+OCB”腦炎一體化診斷方案為眾多患者提供了個(gè)體化的精準(zhǔn)診療服務(wù)，相關(guān)研究成果在《CNSNeurosciTher》、《TheCerebellum》、《BMCInfectiousDiseases》、《JournalofNeuroimmunology》《中國(guó)免疫學(xué)雜志》、《中國(guó)臨床案例成果數(shù)據(jù)庫(kù)》等國(guó)內(nèi)外權(quán)威期刊發(fā)表。