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疾病： 兒童白血病
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專家在線丨李春富教授：兒童白血病不要談“白”色變原文鏈接：專家在線丨李春富教授：兒童白血病不要談“白”色變提到白血病（Leukemia），大家可能最大的印象是惡性病、難治。在俗語中，白血病更是被稱為“血癌”。正常的血細(xì)胞有白細(xì)胞（包括淋巴細(xì)胞、粒細(xì)胞等）、紅細(xì)胞和血小板，當(dāng)這些細(xì)胞（最多見的是白細(xì)胞）出現(xiàn)過量的、異常的增殖分化，產(chǎn)生大量的沒有功能的這些細(xì)胞，不僅不工作還到處浸潤破壞；同時限制其他有功能的紅細(xì)胞、血小板增殖；這樣就會出現(xiàn)癥狀，產(chǎn)生的疾病就叫白血病。東莞臺心醫(yī)院、高博醫(yī)學(xué)（血液病）廣東研究中心南方春富（兒童）血液病研究院李春富教授淺談白血病的高危因素、常見癥狀與治療方法。目前，兒童白血病的自然發(fā)病率大概在十萬分之四左右，主要分為兩個大類，分別是：急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）、急性髓系白血病(AML)。在兒童白血病患者群體中，急淋患者約占75%，急髓約占5%-10%，還有兒童慢性粒細(xì)胞白血病、慢性粒單核細(xì)胞白血病等等，相對占比較少。我們知道，兒童白血病群體中急淋患者比較多，而成人白血病群體中急髓患者比較多，兩者剛好相反。這是因為我們出生后就要與各種各樣的病毒感染、細(xì)菌感染作斗爭，錘煉我們的免疫系統(tǒng)，淋巴細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的主要成分。而人體免疫系統(tǒng)的發(fā)育完善是從兒童時期開始的，在這個時期淋巴細(xì)胞的增殖和發(fā)育非常活躍。如果本身存在一些基因方面的問題，那么在外界作用下容易發(fā)生變異。兒童白血病的發(fā)生與發(fā)展，實際上是內(nèi)因與外因結(jié)合導(dǎo)致的。內(nèi)因：主要是指遺傳因素，如果某人本身攜帶了范可尼基因，在病毒感染或化學(xué)因素等外部環(huán)境的影響下，患白血病的幾率相對會更高。外因：外因有很多因素，包括輻射因素、化學(xué)藥品因素（長期藥物、化學(xué)物質(zhì)重度）、生物因素（病毒感染等）。近年來，家裝污染，父母吸煙、飲酒，近年來對ALL的影響也越來越大。例如裝修后的甲醛屬于明確的致癌物質(zhì)。白血病的三大常見癥狀：貧血、出血、反復(fù)感染?？赡苁且砸环N癥狀為主，也可能是兩種或三種癥狀同時出現(xiàn)。當(dāng)家長發(fā)現(xiàn)孩子出現(xiàn)這些癥狀，必須帶孩子做血常規(guī)檢查。無論是急淋還是急髓都存在一定比例的復(fù)發(fā)病例，目前最可靠、最有效治療復(fù)發(fā)病例的方法就是造血干細(xì)胞移植。造血干細(xì)胞移植可以分為很多種：自體造血干細(xì)胞移植、異基因造血干細(xì)胞移植。異基因造血干細(xì)胞移植分類：1??根據(jù)白細(xì)胞抗原（HLA抗原）相合與否，可以分為全相合移植、半相合移植。2??根據(jù)供者與患者的血緣關(guān)系，可以分為：親緣供者造血干細(xì)胞移植、非親緣供者造血干細(xì)胞移植。3??根據(jù)干細(xì)胞的來源，可以分為：外周血干細(xì)胞移植、骨髓干細(xì)胞移植、臍帶血移植。這些都屬于造血干細(xì)胞移植。那么造血干細(xì)胞移植，特別是異基因造血干細(xì)胞移植的主要原理就是：供者細(xì)胞進(jìn)入患者體內(nèi)重建免疫和造血功能，并且由于異基因會導(dǎo)致一定的免疫排異反應(yīng)，這些輕微的終生的免疫排異反應(yīng)壓制腫瘤細(xì)胞的復(fù)發(fā)而達(dá)到治愈的目的。注意：異基因造血干細(xì)胞移植治療白血病，我們希望有一定的輕微排異反應(yīng)。如果完全沒有排異反應(yīng)，復(fù)發(fā)率可能較高；如果出現(xiàn)重度排異反應(yīng)，可能會引起嚴(yán)重的并發(fā)癥（GVHD）。所以有時候我們選擇供者，并不一定選擇完全相合的供者，而是會根據(jù)患者與供者的身體狀況、供者的NK細(xì)胞情況，選擇合適的供者?？偟膩碚f，大家不用害怕，確診白血病，只要診斷明確、分類細(xì)致，特別是做基因檢查篩選出明確高危的基因，積極治療。普通化療已經(jīng)達(dá)到急淋80%-90%的治愈率，急髓約60%的治愈率，其余的、復(fù)發(fā)的患者我們可以采用免疫治療、細(xì)胞治療、造血干細(xì)胞移植治療。李春富東莞臺心醫(yī)院高博醫(yī)學(xué)（血液?。V東研究中心南方春富（兒童）血液病研究院院長曾任南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院兒科主任、教授、碩士和博士導(dǎo)師美國血液病協(xié)會?會員中華造血干細(xì)胞移植學(xué)組?委員中國國家兒童醫(yī)學(xué)中心血液/腫瘤專科聯(lián)盟委員廣東省地中海貧血防治協(xié)會創(chuàng)立者、名譽(yù)會長?2017年宋慶齡兒科醫(yī)學(xué)獎獲得者?主要從事血液病診治，擅長兒童血液疾病包括地中海貧血(地貧）、各類白血病、淋巴瘤和嗜血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多等。發(fā)表論文于Blood、BloodAdvance和BrJHaemato等。近3年來5次在國際頂級血液病大會(ASH/EHA)發(fā)表口頭報告。
兒童白血病的病因是什么?是可預(yù)防的嗎？白血病是兒童最常見的癌癥，占所有兒童癌癥的近三分之一，這是一種起源于骨髓并影響血細(xì)胞的癌癥。盡管在治療方面取得了重大進(jìn)展，但對研究人員來說，了解兒童白血病的原因以及預(yù)防仍然是一項具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。以下是目前為止我們所知道的關(guān)于其原因、風(fēng)險因素以及是否有可能預(yù)防的信息。什么是白血?。堪籽∑鹗加谠煅墓撬?，在一個健康的身體里，骨髓產(chǎn)生紅細(xì)胞（攜帶氧氣）、白細(xì)胞（抵抗感染）和血小板（幫助止血）?；及籽r骨髓產(chǎn)生異常的白細(xì)胞，排擠健康細(xì)胞，導(dǎo)致疲勞、頻繁感染、容易瘀傷或出血等癥狀。兒童白血病主要有兩種類型：1急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）最常見的類型，起源于未成熟的淋巴樣細(xì)胞。2急性髓系白血?。ˋML）不多見，由形成紅細(xì)胞、血小板、粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的髓系細(xì)胞引起。兒童白血病的誘因是什么？成人癌癥通常與吸煙或飲食等生活方式有關(guān)，而兒童病因通常不是很明確，它可能是由遺傳和環(huán)境因素共同引起的，也常常受偶然因素的影響。1.遺傳因素遺傳風(fēng)險：有些孩子患有先天遺傳病，這增加了他們患白血病的風(fēng)險。例如:唐氏綜合癥使患白血病的風(fēng)險增加10-20倍。Li-Fraumeni綜合征由TP53基因突變引起，使個體易患多種癌癥，包括白血病。有些家族攜帶與血細(xì)胞發(fā)育相關(guān)的基因突變或先天免疫缺陷基因，也增加了患白血病風(fēng)險，如Fanconi貧血、SDS、RUNX1基因突變、GATA2、SAMD9/9L突變等。自發(fā)突變：很多病例與早期發(fā)育期間的隨機(jī)基因突變有關(guān)，包括出生前在宮內(nèi)的突變。2.環(huán)境因素輻射暴露：高劑量電離輻射（例如來自核事故或癌癥放療）是一種已知的風(fēng)險，盡管這種暴露很少見。化學(xué)物質(zhì)：長期接觸某些化學(xué)物質(zhì)，如苯（用于工業(yè)產(chǎn)品）與白血病有關(guān)。感染：一些研究認(rèn)為對常見感染的異常免疫反應(yīng)可能會引發(fā)遺傳易感兒童的白血病。這個被稱為“延遲感染假說”的觀點表明，早期缺乏免疫訓(xùn)練可能會使免疫系統(tǒng)在以后的生活中變得脆弱。也就是在嬰幼兒早期沒有接觸過常見感染的兒童，后期就可能會對感染產(chǎn)生異常的免疫反應(yīng)，從而可能引發(fā)白血病。所以嬰幼兒時期生活在一個過度潔凈的環(huán)境中不一定對身體有利。3.早期發(fā)育因素一些證據(jù)表明白血病可以從子宮開始，胎兒發(fā)育期間的DNA突變可能會啟動這一過程，但還需要出生后的其他因素參與才能導(dǎo)致疾病的發(fā)展。4.?隨機(jī)的遭遇有時白血病的發(fā)展沒有任何明確的原因，細(xì)胞分裂過程中的隨機(jī)錯誤可能導(dǎo)致引發(fā)白血病的基因變化，所以有人說白血病的發(fā)生就像“輪盤賭”，先天異常加后天的遭遇才能致病。兒童白血病可以預(yù)防嗎？目前還沒有確定能預(yù)防兒童白血病的方法，大多數(shù)病例是由父母無法控制的因素引起的，比如隨機(jī)突變或不可避免的暴露。然而，有些方法可能會稍微降低風(fēng)險或提高早期發(fā)現(xiàn)：1.避免已知風(fēng)險盡量減少接觸輻射：在懷孕和幼兒時期盡量減少不必要的醫(yī)學(xué)成像，如x光或CT掃描。避免吸煙：避免讓孩子接觸二手煙，二手煙中含有苯等化學(xué)物質(zhì)。2.加強(qiáng)免疫系統(tǒng)發(fā)育鼓勵孩子與其他人互動，探索他們的環(huán)境，因為這可能有助于他們的免疫系統(tǒng)正常發(fā)育。雖然與白血病的聯(lián)系尚未得到證實，但發(fā)達(dá)的免疫系統(tǒng)對整體健康至關(guān)重要。3.提倡健康的生活方式雖然生活方式因素與成人癌癥的關(guān)系更大，但一般的健康習(xí)慣可以保護(hù)兒童的健康，提供富含水果、蔬菜和全谷物的營養(yǎng)飲食；確保足夠的身體活動。4.了解家族史如果你的家族有癌癥病史、與白血病相關(guān)的遺傳疾病或免疫性疾病的病史，應(yīng)考慮進(jìn)行遺傳方面咨詢，早期篩查可能有助于在癥狀出現(xiàn)之前發(fā)現(xiàn)潛在的問題。預(yù)防方面研究科學(xué)家們正在探索降低白血病風(fēng)險或預(yù)防其發(fā)病的方法，重點研究領(lǐng)域包括：基因研究：識別與白血病相關(guān)的特定基因突變，以了解其發(fā)展過程。環(huán)境影響：研究化學(xué)物質(zhì)、輻射和感染如何與遺傳傾向相互作用。感染研究：調(diào)查早期接觸輕度感染是否有助于“訓(xùn)練”免疫系統(tǒng)并降低白血病風(fēng)險?？傊?，兒童白血病是一種受遺傳、環(huán)境和偶然性影響的復(fù)雜疾病。這通常是無法預(yù)防的，父母不應(yīng)該因為孩子的診斷而責(zé)怪自己。然而，正在進(jìn)行的研究為揭示其原因提供了希望，并有可能在未來找到降低其風(fēng)險的方法。與此同時，早期診斷和先進(jìn)的治療大大提高了白血病兒童的存活率，為面臨這一艱難旅程的家庭提供了更光明的前景。如果你擔(dān)心你的孩子有白血病的風(fēng)險或癥狀，請及時咨詢兒科醫(yī)生或?qū)＜摇?/a>
兒童急性淋巴細(xì)胞白血病分型及預(yù)后孩子確診了白血病，家長可能最關(guān)心的是我們孩子是什么類型？好治不好治？是不是需要移植？在這里我們先介紹兒童最常見的白血病類型—急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL），簡稱急淋。骨髓是生產(chǎn)血細(xì)胞的最主要場所，造血干細(xì)胞就是生產(chǎn)血細(xì)胞的種子，造血干細(xì)胞首先會生產(chǎn)出淋巴系祖細(xì)胞和髓系祖細(xì)胞，淋巴系祖細(xì)胞可以繼續(xù)分化成T細(xì)胞和B細(xì)胞；由于各種原因?qū)е铝芟底婕?xì)胞在分化各個階段惡性增生或分化阻滯（不能分化成具有正常功能的成熟細(xì)胞）就引起急性淋巴細(xì)胞白血病。急淋的有效治療和預(yù)后判斷依賴于對急淋進(jìn)行精確的分型，由于科技不斷進(jìn)展，白血病的分型也在不斷補(bǔ)充完善，所以在初治做骨髓檢查時盡量能長期保存骨髓標(biāo)本以便未來能進(jìn)一步完善和補(bǔ)充分型，尋求新的免疫靶向治療方法。ALL的分型方法主要有MICM分型（M形態(tài)學(xué)分型、I免疫分型、C細(xì)胞遺傳學(xué)分型或染色體分型、M分子生物學(xué)分型）和臨床危險度分型。形態(tài)學(xué)分型??根據(jù)淋巴細(xì)胞大小和模樣可以分為L1、L2、L3型，L1型和L2型預(yù)后好壞沒有明顯差別，L3型等同于成熟B細(xì)胞淋巴瘤，治療方案需要用成熟B淋巴瘤方案治療。免疫分型急淋可以分為B細(xì)胞型、T細(xì)胞型。B細(xì)胞型占急淋的85%左右，B細(xì)胞又可分為早前B細(xì)胞、普通B細(xì)胞、前B細(xì)胞、成熟B細(xì)胞，除成熟B細(xì)胞外其它B細(xì)胞治療和預(yù)后沒有差異，成熟B細(xì)胞按照成熟B細(xì)胞淋巴瘤方案治療。T細(xì)胞型發(fā)病時通常有高白細(xì)胞、縱膈腫大及肝脾淋巴結(jié)腫大等高度侵襲性特征，T細(xì)胞型主要是識別早前T細(xì)胞型（ETP），ETP常伴有髓系白血病標(biāo)記，發(fā)病時白細(xì)胞往往不高，對維奈克拉及去甲基化治療敏感。以往認(rèn)為ETP預(yù)后差，目前通過聯(lián)合、分層治療，總體預(yù)后與其它T細(xì)胞沒有差別。T細(xì)胞型白血病細(xì)胞增殖快、容易有腦白和睪白，所以最好密集持續(xù)化療，不要間歇太長，另外注意鞘注及使用滲透髓外的藥物防止腦白和睪白。染色體分型染色體異常主要分染色體數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)異常，正常人有46條染色體（23對），B細(xì)胞型根據(jù)染色體數(shù)目分為：超二倍體（染色體數(shù)目多了，51-67條），超二倍體占兒童急淋的四分之一，通常預(yù)后較好，尤其是+4、+10、+17三體核型。亞二倍體指染色體數(shù)目<44條染色體，亞二倍體預(yù)后會差一些，尤其是近單倍體（24~30條染色體）和低亞二倍體（31~39條）預(yù)后差，低亞二倍體很容易合并TP53異常，其中有一半為胚系異常。iAMP21(21號染色體內(nèi)部擴(kuò)增)以往按標(biāo)危治療預(yù)后差，加強(qiáng)化療強(qiáng)度可改善預(yù)后。染色體結(jié)構(gòu)異?？捎腥旧w易位、缺失、倒位等（詳細(xì)見分子生物學(xué)分型）分子生物學(xué)分型（基因分型）B急淋常見基因分型預(yù)后良好基因：t(12;21)(p13;q22):ETV6::RUNX1、DUX4r(r代表基因重排)、NUTM1r預(yù)后中等基因：t(1;19)(q23;p13):TCF3::PBX1(容易腦白及其它髓外復(fù)發(fā)，強(qiáng)化療和滲透髓外的藥物化療預(yù)后好)、ZNF384r(易早期殘留陽性，但總的生存率還比較高)、t(5;14)(q31;q32);IL3-IGH、ETV6-RUNX1樣的、PAX5P80R、PAX5alt、MEF2Dr預(yù)后不良基因：KMT2Ar（MLL重排）、t(9;22)(q34;q11.2):BCR::ABL1（俗稱“費陽”，TKI聯(lián)合化療后預(yù)后明顯提高）、Ph樣(BCR::ABL1樣)，有JAK-STAT通路異常(CRLF2r,EPORr,JAK1/2/3r,TYK2r,?SH2B3,IL7R,JAK1/2/3突變)，ABL類異常(ABL1,ABL2,PDGFRA,PDGFRB,FGFR1重排)和(NTRKr,FLT3r,LYNr,PTK2Br)、t(17;19):TCF3::HLF(預(yù)后極差，維奈克拉或免疫靶向治療可改善預(yù)后)、t(17;18):TCF4::HLF、IKZF1缺失和IKZF1plusT急淋常見基因分型基因異常對T-ALL的預(yù)后影響意義不是很明確，T急淋預(yù)后主要看治療反應(yīng)。通常認(rèn)為NOTCH1和FBXW7突變預(yù)后好，而PTEN和PHF6預(yù)后不良。SIL：：TAL1T急淋患兒常表現(xiàn)為高白細(xì)胞、極易出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤，一定要及時治療。比較有意思的是MLL重排一直是預(yù)后差的標(biāo)記，而據(jù)文獻(xiàn)報道T急淋合并MLL：：ENL異常的治愈率可達(dá)到90%以上。臨床危險度分型??根據(jù)患者上述分型及臨床特征如：發(fā)病年齡（1到10歲之間預(yù)后好）、發(fā)病時白細(xì)胞數(shù)（B急淋<50x109/L、T急淋<100x109/L預(yù)后好）以及治療反應(yīng)（如：誘導(dǎo)緩解治療結(jié)束未緩解預(yù)后差）等將急淋分為低、中、高危型，不同的危險度治療強(qiáng)度不同。需要注意的是：1，不同的協(xié)作組可能危險度標(biāo)準(zhǔn)會有差別；2，上述各種預(yù)后不良因素基本是根據(jù)化療時代的數(shù)據(jù)確定的，在目前免疫靶向治療時代會有很大改變，期待越來越多以往預(yù)后不佳的類型能被治愈。??兒童急淋的分型和預(yù)后評估是個綜合性的過程，需要綜合多方面的臨床和實驗室數(shù)據(jù)。未來的研究應(yīng)繼續(xù)尋找更多的預(yù)后標(biāo)記物，并優(yōu)化現(xiàn)有的治療方案，以便為患有不同類型急淋的兒童提供個性化的、最有效的治療策略。