腫瘤中心

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌靶向治療的四大問題作者：王金萬 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院 2010-9-13 14:57:01 點(diǎn)擊： 287 次靶向藥物治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌已積累了豐富的數(shù)據(jù)和資料，靶向藥物聯(lián)合化療能夠很大程度上提高療效。西妥昔單抗和貝伐珠單抗是目前轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌臨床應(yīng)用最廣泛的兩個靶向藥物，它們均為單克隆抗體，但在作用機(jī)理、適應(yīng)證和不良反應(yīng)譜等方面有著諸多的不同之處。自2004年美國FDA批準(zhǔn)西妥昔單抗和貝伐珠單抗上市以來，已廣泛應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療，但臨床上仍有諸多問題有待進(jìn)一步解決。問題1 西妥昔單抗和貝伐珠單抗是否推薦單藥治療？靶向藥物單藥治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌有效率低，臨床上一般與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用。但一些研究表明，所有治療失敗或不能耐受化療的患者可以從西妥昔單抗單藥治療中獲益。BOND試驗(yàn)結(jié)果表明，西妥昔單抗單藥二線治療伊立替康失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（111例）有一定療效?？陀^有效率為10.8%，中位PFS（無進(jìn)展生存期）為1.5個月，中位OS（總生存期）為6.9個月。加拿大開展的一項(xiàng)隨機(jī)對照Ⅲ期臨床研究（NCI-CTG CO.17）于2009年報(bào)告了西妥昔單抗治療KRAS基因野生型結(jié)直腸癌的療效。共入組572例經(jīng)所有治療均失敗或不能耐受化療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，隨機(jī)分組給予西妥昔單抗單藥或安慰劑治療，其中394例患者檢測基因分型，KRAS基因野生型患者占58.4%。西妥昔單抗治療組中，KRAS基因野生型患者的有效率為12.8%，突變型患者僅1例（1.2%）有效。安慰劑組有效率為0。對KRAS野生型患者，西妥昔單抗治療的 PFS較安慰劑顯著延長，分別為3.8 和 1.9個月（P<0.001），總生存分別為9.5 和4.8個月（P<0.001）。鑒于此，NCCN指南推薦對經(jīng)所有治療均失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者采用西妥昔單抗單藥治療，對于二、三線治療中不能耐受化療的患者也可考慮采用西妥昔單抗單藥治療。目前的臨床研究結(jié)果不推薦貝伐珠單抗單藥治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。E3200研究入組伊立替康治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，比較了FOLFOX4聯(lián)合貝伐珠單抗、單純FOLFOX4和貝伐珠單抗單藥治療的療效和耐受性。其中243例患者接受貝伐珠單抗單藥治療，劑量為10 mg/kg/2w?？陀^有效率3%，中位PFS 為3.5個月，中位OS 為10.2個月?？梢钥闯?，貝伐珠單抗單藥治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的有效率低于西妥昔單抗。問題2 西妥昔單抗和貝伐珠單抗聯(lián)合化療療效是否與化療方案相關(guān)？CRYSTAL試驗(yàn)中，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI治療KRAS野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌療效突出，與單純FOLFIRI化療組比，不僅顯著提高了客觀有效率（57.3% vs. 39.7%，P<0.0001），而且顯著延長了PFS（9.9個月 vs. 8.4個月，P=0.0012）和OS（23.5 vs. 20.0個月（P=0.0094）。新近發(fā)表的COIN試驗(yàn)共入組1630例初治的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，隨機(jī)分組接受西妥昔單抗聯(lián)合mFOLFOX6/XELOX或單純化療。其中KRAS野生型患者729例。對于KRAS野生型患者，雖然西妥昔單抗聯(lián)合化療的有效率高于單純化療（64% vs 57%，P=0.049），但兩組的OS（17.0 vs 17.9個月） 和PFS（8.6個月 vs 8.6個月）均無顯著差異。分層分析中，西妥昔單抗聯(lián)合mFOLFOX6的PFS有優(yōu)于單純mFOLFOX6的趨勢，而西妥昔單抗聯(lián)合XELOX的PFS與XELOX比較無差別。西妥昔單抗聯(lián)合mFOLFOX6的療效有優(yōu)于西妥昔單抗聯(lián)合XELOX的趨勢（P=0.07）。研究者對上述結(jié)果進(jìn)行了進(jìn)一步的分析和探討，認(rèn)為西妥昔單抗聯(lián)合XELOX方案的耐受性差可能是導(dǎo)致這一聯(lián)合方案療效欠佳的原因之一，并可能影響了整組患者的生存。試驗(yàn)中66%的患者接受的化療方案為XELOX。接受西妥昔單抗聯(lián)合XELOX治療患者的3/4度不良反應(yīng)顯著高于單用XELOX方案（58% vs. 36%, P<0.001），這導(dǎo)致了試驗(yàn)中期西妥昔單抗聯(lián)合化療組中的卡培他濱劑量由1000 mg/m2降低至850 mg/m2，奧沙利鉑減量的發(fā)生率也顯著增加（33% vs. 15%），而單純化療組卡培他濱未常規(guī)減量。從總體上看，西妥昔單抗組接受二線治療的患者比例也顯著低于單純化療組（54% vs. 65%，P=0.006）。結(jié)合OPUS試驗(yàn)的結(jié)果，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX4治療KRAS基因野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，不僅提高了客觀有效率（57.3% vs. 34.0%），而且延長了PFS（8.3個月 vs. 7.2個月）和OS（22.8個月 vs. 18.5個月）。因此， 西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX的療效總體是肯定的。因而2010年第3版NCCN指南中將XELOX從西妥昔單抗的聯(lián)合方案中去掉了。但該研究結(jié)果需開展隨機(jī)對照研究進(jìn)一步研究和證實(shí)。N016966試驗(yàn)中，貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX4/XELOX治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的獲益較小，只有PFS明顯提高（9.4個月 vs. 8.0個月），客觀有效率（47% vs. 49%）和總生存無明顯差別（19.9個月 vs. 21.3個月）。BEAT試驗(yàn)在41個歐美國家中開展，共收集了1965例接受貝伐珠單抗聯(lián)合不同化療方案資料的初治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的資料，1920例患者的資料完整。主要的化療方案包括氟脲嘧啶/卡培他濱單藥（300例）、FOLFIRI（503例）、FOLFOX（552例）、XELOX（346例）。結(jié)果表明， 貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI、FOLFOX和XELOX的PFS均超過了10個月，分別為11.3個月、11.6個月和10.8個月，中位OS均達(dá)到了2年左右，分別為23.7個月、25.9個月和23.0個月。這提示貝伐珠單抗無論與含奧沙利鉑還是與含伊立替康的方案聯(lián)合均可獲益。問題3 貝伐珠單抗治療進(jìn)展后是否應(yīng)繼續(xù)使用？美國BRiTE研究是一項(xiàng)前瞻性非隨機(jī)臨床研究，入組對象為接受貝伐珠單抗治療的初治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。研究者共分析1953例患者的資料，中位PFS 為10個月，中位OS為25.1個月。2008年Grothey等報(bào)告了分層分析的結(jié)果，將1445例一線治療后進(jìn)展的患者，按其后續(xù)治療情況分為三組：未治療（A組，253例）， 后續(xù)化療但不含貝伐珠單抗（B組，531例）, 后續(xù)化療保留貝伐珠單抗（C組，642例）。結(jié)果顯示，C組的總生存時間最長，達(dá)到31.8個月，其次為B組19.9個月，而A組最短只有12.6個月。與歷史比較可以發(fā)現(xiàn)，C組患者的OS大大優(yōu)于其他臨床試驗(yàn)中貝伐珠單抗一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的結(jié)果，B組結(jié)果相近，而A組則不如。進(jìn)展后繼續(xù)使用是否獲益？從貝伐珠單抗的作用機(jī)理看，持續(xù)應(yīng)用貝伐珠單抗抑制血管生成可能提高后續(xù)治療的療效。研究表明，貝伐珠單抗可以提高化療藥物達(dá)到腫瘤部位的濃度。在結(jié)直腸癌中，貝伐珠單抗應(yīng)用后可使伊立替康在腫瘤內(nèi)的濃度增加36%。貝伐珠單抗本身的抗腫瘤作用是一種穩(wěn)定細(xì)胞生長的作用，但與化療藥物聯(lián)合時可增強(qiáng)后者的抗腫瘤效應(yīng)。不論在幾線化療中應(yīng)用貝伐珠單抗，均有可能進(jìn)一步延緩腫瘤進(jìn)展和增加化療藥物的療效，從而延長患者的生存。與設(shè)計(jì)嚴(yán)格的Ⅲ期臨床研究相比，BRiTE研究入組的是社區(qū)患者，高危、一般狀況欠佳、老年患者的比例可能更高，但總生存卻超過了2年，顯著優(yōu)于一些Ⅲ期臨床研究的結(jié)果，這可能與本項(xiàng)研究中44%的患者在進(jìn)展后繼續(xù)接受貝伐珠單抗的治療有關(guān)。從貝伐珠單抗的作用機(jī)理和現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)看，進(jìn)展后繼續(xù)應(yīng)用貝伐珠單抗可能會更大程度地延長患者的生存。但這一結(jié)論有待隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)證實(shí)。美國西南腫瘤研究組織已經(jīng)開展了一項(xiàng)這樣的研究。進(jìn)展后停藥后腫瘤是否反彈？這是最令人擔(dān)心的問題。有臨床前研究觀察到抗血管生成藥物停用后腫瘤有快速生長的現(xiàn)象。但最近，Bagri等進(jìn)行的系列動物模型研究發(fā)現(xiàn), VEGF抑制劑停用后未觀察到腫瘤的快速反彈生長，相反其重新生長速度低于對照組。在一些腫瘤中，停用化療藥物后腫瘤增長迅速， 而同時應(yīng)用VEGF抑制劑能抑制這些腫瘤的快速生長。研究還發(fā)現(xiàn)，延長抗VEGF藥物的暴露可延緩腫瘤的進(jìn)展時間，抑制化療停止后殘存腫瘤的重新生長。BRiTE研究中，A組患者一線治療的有效率最低，三組分別為32.4%、43.8%和48.1%.提示A組患者對藥物的抗藥性強(qiáng)。A組患者在疾病第一次進(jìn)展時ECOG評分為2分的患者比例高于其他兩組，分別為10.3%、4.7%和5.6%，提示這些患者的預(yù)后可能較差。由于BRiTE研究是非隨機(jī)對照性的，結(jié)果存在偏差，因此不足以得出肯定的結(jié)論。問題4 西妥昔單抗和貝伐珠單抗在輔助治療中療效如何？貝伐珠單抗和西妥昔單抗在結(jié)直腸癌輔助治療中的作用全球期待已久。但美國的兩項(xiàng)大型的Ⅲ期隨機(jī)對照研究卻同時得出了陰性的結(jié)果。去年ASCO會議上報(bào)告了美國NSABP C-08研究的結(jié)果，貝伐珠單抗聯(lián)合mFOLFOX6輔助治療Ⅱ/Ⅲ期結(jié)腸癌不提高3年DFS（77.4% vs. 75.5%，P=0.15）。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，隨訪1年時，兩組的DFS率有顯著差異（P=0.0004），但隨著隨訪時間的延長，這種差異逐漸縮小，直至到3年時無明顯差異。2010年ASCO會議再次報(bào)告了西妥昔單抗術(shù)后輔助Ⅲ期結(jié)腸癌的陰性結(jié)果。該研究預(yù)計(jì)入組2070 例KRAS基因野生型的Ⅲ期結(jié)腸癌患者，術(shù)后隨機(jī)分組接受mFOLFOX6+西妥昔單抗或mFOLFOX6，共12周期。在入組了1760例患者后中期分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗未能進(jìn)一步提高3年DFS率（73.1% vs. 74.1%），F(xiàn)OLFOX組3年OS率反而有更好的趨勢（87.3 % vs. 82.1%, P=0.06）。mFOLFOX6+西妥昔單抗增加了3/4度不良反應(yīng)的發(fā)生率（65.4% vs. 45.0%，P<0.001），包括腹瀉和乏力，由此導(dǎo)致更多的患者未能完成預(yù)計(jì)的12個周期的化療（34.4% vs. 22.7%, P<0.001）。靶向藥物在結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞癌的輔助治療中不能發(fā)揮應(yīng)有的作用令人深思。腫瘤生長到直徑大于1~2 mm時, 才有新生血管的生成，因此，對于術(shù)后亞臨床狀態(tài)的小負(fù)荷腫瘤，貝伐珠單抗缺乏發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)的用武之地,導(dǎo)致其在輔助治療中未能取得成功。

2010-03-30 02:28 稿源：《醫(yī)師報(bào)》 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院 王金萬結(jié)直腸癌發(fā)病率約占所有腫瘤的10%~15%，占西方國家癌癥死亡的第二位，在我國居第五位。近年來，化療逐漸成為結(jié)直腸癌綜合治療中的重要組成部分，以及防治遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的主要手段。大腸癌的化療已有諸多規(guī)范可循，但實(shí)際臨床工作中尚有一些具體問題值得進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)或思考。本文探討了實(shí)際臨床工作中經(jīng)常遇到的五個問題。1 低劑量和高劑量亞葉酸鈣（LV）聯(lián)合氟脲嘧啶（5-FU）的療效有無差異？高劑量是否一定比低劑量好？LV作為生化調(diào)節(jié)劑能增強(qiáng)5-FU的抗腫瘤作用，自上世紀(jì)80年代中期開始應(yīng)用于臨床。無論是高劑量還是低劑量聯(lián)合5-FU均較5-FU單藥提高有效率，并延長患者總生存。Mayo和De Gramont兩個經(jīng)典的方案中LV采用了不同的劑量: 分別為20 mg/m2（低劑量LD-LV）和200 mg/m2（高劑量HD-LV）。在一些早年的5-FU每周方案的臨床研究中，LV的劑量高達(dá)500 mg/m2。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)一些臨床前研究表明，LV達(dá)到較高的濃度（20 umol/L）時才能發(fā)揮其對5-FU的最佳生化調(diào)節(jié)作用，但也有一些不同的研究結(jié)果顯示，當(dāng)LV的濃度達(dá)到1 umol/L后，進(jìn)一步提高濃度并不能增強(qiáng)其對5-FU的調(diào)節(jié)作用。雖然LV的最適臨床劑量目前仍未確定，但隨機(jī)對照的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，5-FU單藥化療時采用HD-LV的療效并不優(yōu)于LD-LV，且可能增加不良反應(yīng)。三項(xiàng)隨機(jī)對照研究在5-FU劑量相同的情況下考察了HD-LV或LD-LV的療效和安全性。德國的一項(xiàng)隨機(jī)對照研究比較了5-FU每周方案（500 mg/m2）聯(lián)合高劑量（500 mg/m2）或低劑量（20 mg/m2）LV的療效（291例）。結(jié)果表明，HD-LV和LD-LV組的療效相當(dāng)，客觀有效率分別為21.6% 和17.5%，PFS分別為29.3周和30周，中位總生存分別為55.1周和54周。HD-LV組Ⅲ/Ⅳ度腹瀉的發(fā)生率顯著高于LD-LV組（27% vs. 16%），Ⅰ/Ⅱ度腹瀉的發(fā)生率也顯著增加（32.4% vs. 16.1%）。兩組的其他不良反應(yīng)（包括惡心、黏膜炎、貧血、白細(xì)胞減少和結(jié)膜炎）無顯著差異。Yachou等的一項(xiàng)小樣本（83例）的隨機(jī)對照研究比較了5-FU Mayo方案（連用5天）中LV高劑量（200 mg/m2）和 低劑量（20 mg/m2）的療效。結(jié)果顯示，HD-LV組的客觀有效率雖然高于LD-LV組（16.2% vs 8.3%，P=0.48）， 但兩組的OS無顯著差異（323天 vs. 346天）。Labianca等的研究（422例）也表明，Mayo方案中，高劑量左旋LV（100 mg/m2）和低劑量左旋LV（10 mg/m2）的療效無差異，客觀有效率分別為9.3%和10.7%，中位生存時間均為11個月。不良反應(yīng)發(fā)生率兩組相似。上述研究中的化療方案均為5-FU單藥，迄今尚無隨機(jī)對照研究來比較5-FU與奧沙利鉑或伊立替康聯(lián)合時，LV的劑量是否會對療效和不良反應(yīng)產(chǎn)生影響。但可以推測的是，LV劑量的高低不會顯著影響聯(lián)合方案（如FOLFOX方案或FOLFIRI方案）的療效，但LD-LV在不良反應(yīng)上可能更具優(yōu)勢。Stephen等開展的一個小樣本的非對照Ⅱ期研究結(jié)果支持這一推測。該研究采用含LD-LV（20 mg/m2）的FOLFOX 6 方案治療了40例晚期結(jié)直腸癌患者，其客觀有效率（49%）和中位生存時間（14.2個月）與歷史對照相近，但一些不良反應(yīng)較歷史對照減輕，Ⅲ度腹瀉、黏膜炎、嘔吐和疲乏發(fā)生率分別僅為5%、5%、3%和0%。QUASAR協(xié)作組開展的研究則證明了5-FU單藥作為結(jié)腸癌術(shù)后輔助治療時，高劑量（175 mg）和低劑量（25 mg）左旋LV的療效相同，患者3年無復(fù)發(fā)生存率分別為70.1%和71.0%。結(jié)論綜上所述，無論在術(shù)后輔助治療還是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌腫的治療中，HD-LV的療效并不優(yōu)于LD-LV。因此，在臨床實(shí)踐中，可以采用LD-LV，不僅降低醫(yī)療費(fèi)用，還可減少不良反應(yīng)。2 中國人對大腸癌術(shù)后輔助治療能耐受多少個周期？NCCN指南中推薦FOLFOX方案和FLOX 方案作為Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。XELOX方案是晚期結(jié)直腸癌另一個常用的含奧沙利鉑的方案，雖然考察其在術(shù)后輔助治療中作用的臨床試驗(yàn)尚未報(bào)告最終生存結(jié)果，但在我國，目前已將其應(yīng)用于結(jié)直腸癌的術(shù)后輔助治療中。NCCN指南推薦術(shù)后輔助化療的時間為6個月，即FOLFOX4方案12個周期，F(xiàn)LOX方案3個周期。我國結(jié)直腸癌術(shù)后常用的方案為FOLFOX4方案和XELOX方案。如按半年計(jì)算，XELOX方案需化療8個周期。FOLFOX4方案和XELOX方案均含奧沙利鉑，主要的不良反應(yīng)包括消化道反應(yīng)、骨髓抑制、神經(jīng)毒性和手足皮膚反應(yīng)等。外周神經(jīng)毒性是奧沙利鉑的劑量限制性毒性之一。當(dāng)奧沙利鉑的累積劑量超過800 mg/m2時，10%的患者可出現(xiàn)嚴(yán)重的外周神經(jīng)毒性。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)MOSAIC試驗(yàn)中，F(xiàn)OLFOX4方案組只有74.7%的患者完成了計(jì)劃的12個周期化療。奧沙利鉑中位累積劑量為820.8 mg，即相當(dāng)于FOLFOX4方案9.6個周期，相對劑量強(qiáng)度為80.5%。Ⅲ度神經(jīng)毒性的發(fā)生率12.4%，其中92%的患者在1年內(nèi)減輕或恢復(fù)。No.16968試驗(yàn)比較了 XELOX方案和5-FU/LV（bolus，Mayo方案）用于Ⅱ/Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療的療效和安全性，共入組1886例患者，計(jì)劃XELOX方案（3周）的周期數(shù)為 8個（24周）。目前已公布了安全性結(jié)果。只有69%的患者完成了計(jì)劃的8個周期化療，奧沙利鉑的中位累積劑量904.8 mg/m2，相對劑量強(qiáng)度為87%。約1/3患者奧沙利鉑需要減量，9%的患者需提前停用奧沙利鉑?？傮w上，22%的患者因不良反應(yīng)提前終止治療，導(dǎo)致提前終止治療的毒性反應(yīng)主要是消化道反應(yīng)（8%）、血液學(xué)毒性（4%）和神經(jīng)毒性（3%）。Ⅲ/Ⅳ度外周神經(jīng)毒性的發(fā)生率為11%。國內(nèi)尚缺乏大腸癌術(shù)后輔助化療的前瞻性研究。楊林等報(bào)告的一項(xiàng)回顧性研究中，分析了中國的結(jié)直腸癌患者術(shù)后接受FOLFOX4雙周方案和XELOX 3周方案的耐受性。結(jié)果顯示，F(xiàn)OLFOX4方案和XELOX方案的中位治療周期數(shù)分別為8和6個，奧沙利鉑的累積劑量分別為680 mg和780 mg。從這一結(jié)果看，我國大腸癌患者術(shù)后輔助化療奧沙利鉑的耐受劑量可能略低于西方國家。不良反應(yīng)也是提前終止治療的主要原因。結(jié)論雖然FOLFOX4方案和XELOX方案的總體不良反應(yīng)較溫和，但上述研究表明，并非所有的患者均能按計(jì)劃完成12或8個周期的化療。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)事先了解患者對這兩個方案的耐受性規(guī)律，在實(shí)際治療過程中根據(jù)患者的耐受情況及時調(diào)整藥物劑量和方案。3 FOLFOX方案或FOLFIRI方案治療過程中進(jìn)展，二線治療中再含5-FU是否有用？如果在一個方案的治療過程中或治療后短期內(nèi)后出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，往往提示腫瘤對這個方案中的藥物均產(chǎn)生了耐藥，因此，后續(xù)方案最好選擇其他藥物。但回顧晚期大腸癌化療的臨床研究和實(shí)際臨床經(jīng)驗(yàn)，一線FOLFOX方案或FOLFIRI方案失敗后，二線治療時往往繼續(xù)保留氟脲嘧啶。這樣做有哪些科學(xué)依據(jù)？循證醫(yī)學(xué)證據(jù)首先，臨床前研究結(jié)果表明，氟脲嘧啶與奧沙利鉑和伊立替康之間對大腸癌細(xì)胞有協(xié)同抗腫瘤作用。奧沙利鉑能減少5-FU分解成雙氫氟脲嘧啶，降低細(xì)胞內(nèi)TS酶的活性，因而可增強(qiáng)5-FU的抗腫瘤活性。氟脲嘧啶與伊立替康之間的協(xié)同抗腫瘤作用受兩者給藥時序的影響，先予5-FU后給伊立替康，兩者的協(xié)同作用最強(qiáng)。其次，臨床研究中，一些隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果支持在伊立替康聯(lián)合氟脲嘧啶的方案失敗后二線化療方案中繼續(xù)保留氟脲嘧啶。但對于一線奧沙利鉑+5-FU方案失敗后，二線應(yīng)用伊立替康時是否應(yīng)繼續(xù)保留5-FU卻缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。Rothenberg 等的研究入組463例一線IFL方案（伊立替康+5-FU/LV）失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，隨機(jī)分組接受FOLFOX方案，奧沙利鉑單藥或de Gramont方案（5-FU/LV，持續(xù)靜脈輸注，雙周重復(fù)）治療。結(jié)果顯示，F(xiàn)OLFOX方案組的客觀有效率顯著高于其他兩組，分別為9.9%、1.3%和0%，TTP分別為4.6個月、1.5個月和2.7個月。Kemeny等的研究入組了214例序貫接受氟脲嘧啶和伊立替康均失敗的晚期結(jié)直腸癌患者，隨機(jī)分組給予FOLFOX4方案或持續(xù)靜脈輸注5-FU/LV方案治療，兩組客觀有效率分別為13%和2%，TTP分別為4.8個月和2.4個月。這兩項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果表明，對伊立替康和5-FU治療均失敗的結(jié)直腸癌患者，繼續(xù)保留氟脲嘧啶并與奧沙利鉑聯(lián)合可發(fā)揮兩者的協(xié)同抗腫瘤作用，獲得“1+1>2”的效果。V308隨機(jī)試驗(yàn)的其中一組患者在FOLFIRI方案治療失敗后接受FOLFOX6方案治療（69例），結(jié)果顯示，ORR為4%，PFS為2.5個月。EPIC試驗(yàn)中含奧沙利鉑的化療失敗后的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，隨機(jī)分組，其中一組接受伊立替康單藥化療，ORR為4.2%，PFS為2.6個月。從這兩項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中的部分結(jié)果進(jìn)行間接比較的結(jié)果顯示，在含奧沙利鉑的化療失敗后，二線治療時伊立替康單藥與伊立替康+5-FU的療效似乎無顯著差異。結(jié)論臨床研究中，一些隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果支持在伊立替康聯(lián)合氟脲嘧啶的方案失敗后二線化療方案中繼續(xù)保留氟脲嘧啶。但迄今尚無隨機(jī)對照試驗(yàn)直接比較一線奧沙利鉑+氟脲嘧啶方案失敗后，二線應(yīng)用伊立替康時繼續(xù)保留氟脲嘧啶是否增加療效。4 如何操作晚期大腸癌化療“Stop and Go”策略？“STOP and GO”（“打打停?！保┮呀?jīng)成為晚期大腸癌化療的標(biāo)準(zhǔn)治療策略。與連續(xù)治療相比，采用這種策略可以在不犧牲療效的前提下，更好地控制奧沙利鉑帶來的與累積劑量相關(guān)的神經(jīng)毒性、減少其他不良反應(yīng)，并減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在臨床實(shí)際操作中，多少周期后“STOP”？“STOP”多長時間？采用何種方案“GO”？原方案還是更改方案？這些都是臨床工作者必須思考的問題。OPTIMOX1/OPTIMOX2和GISCAD的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和結(jié)果給我們提供了一些有益的啟示。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)在OPTIMOX1試驗(yàn)的設(shè)計(jì)中，研究組FOLFOX7方案化療6個周期，然后改5-FU/LV（雙周方案）維持12個周期，再繼續(xù)用FOLFOX7方案6個周期。但實(shí)際上只有40.1%的患者按照方案要求重新使用了奧沙利鉑。未能重新使用FOLFOX7方案的原因包括：化療毒性未恢復(fù)（18.4%），神經(jīng)毒性未恢復(fù)至≤1級（11%）；腫瘤進(jìn)展（18.5%）；無特殊原因（17.5%），這些患者中大多數(shù)改用含伊立替康的方案繼續(xù)治療，這體現(xiàn)了研究中心臨床醫(yī)生的用藥習(xí)慣以及對維持治療后重新使用奧沙利鉑的療效缺乏信心。而回顧性分析表明，不同研究中心患者的生存時間與該中心重新使用奧沙利鉑的比例呈正相關(guān)。與重新使用奧沙利鉑比例為0的中心相比，如果一個中心50%以上的患者重新使用奧沙利鉑，那么該中心患者的死亡風(fēng)險下降35%。OPITMOX1試驗(yàn)的結(jié)果給我們以下提示：“STOP”后在合適的時候重新使用奧沙利鉑可能進(jìn)一步延長患者的生存時間；“STOP”前應(yīng)盡量避免產(chǎn)生嚴(yán)重的外周神經(jīng)毒性，以免患者因神經(jīng)毒性不能及時恢復(fù)而影響“GO”的啟動?；谶@一點(diǎn)考慮，由于FOLFOX7方案中奧沙利鉑的劑量為130 mg/m2，6周期即已達(dá)到了奧沙利鉑的最大耐受劑量（MTD），神經(jīng)毒性發(fā)生率高。因此，采用奧沙利鉑劑量更低的FOLFOX4方案或改良的FOLFOX6方案更為合適。OPTIMOX2試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)一步提示，在維持治療進(jìn)展后重新使用奧沙利鉑有效，患者又可再次獲得一定時間的PFS，而不必急于改用二線方案。OPTIMOX2試驗(yàn)的設(shè)計(jì)中，A組FOLFOX7方案 6個周期后改5-FU/LV方案維持（99例），直至腫瘤進(jìn)展至基線水平，再重新使用FOLFOX6方案；B組則在6周期后完全停用化療，進(jìn)展至基線水平后重新使用FOLFOX7方案（103例）。結(jié)果顯示，A組的中位PFS（9個月vs. 7個月，P=0.01）和中位生存期（26個月vs. 19個月）均優(yōu)于B組。而兩組在腫瘤進(jìn)展至基線水平后重新使用奧沙利鉑化療患者的客觀有效率分別為21%和25%。與OPTIMOX1試驗(yàn)不同的是， OPTIMOX2試驗(yàn)中患者在腫瘤進(jìn)展至基線水平后才重新開始奧沙利鉑治療。而對于FOLFIRI方案應(yīng)如何采取“STOP and GO”策略？2006年ASCO會議上意大利學(xué)者報(bào)告的GISCAD研究給出了提示。該研究比較了FOLFIRI方案間斷應(yīng)用（化療2個月，休2個月）與持續(xù)應(yīng)用的療效和耐受性。研究共入組336例患者。結(jié)果顯示，兩組的客觀有效率分別為29%和35%，PFS為8.8個月和7.3個月，OS為16.9個月和17.6個月。兩組Ⅲ/Ⅳ度腹瀉和中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率無顯著差異。結(jié)論結(jié)合上述研究結(jié)果以及實(shí)際臨床經(jīng)驗(yàn)，應(yīng)用FOLFOX4方案在決定“STOP”時可以參考以下兩點(diǎn)：（1）腫瘤不再繼續(xù)縮小；（2）在出現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)毒性之前停藥。按FOLFOX4方案計(jì)算一般為6~9個周期。維持治療可至腫瘤進(jìn)展，甚至進(jìn)展至基線水平后再考慮“GO”?！癎O”時不必急于更改方案，可以重新使用奧沙利鉑以再次獲得無進(jìn)展生存。對于FOLFIRI方案可以采用完全“STOP”，然后再“GO”的治療策略，這對減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和提高生活質(zhì)量大有裨益。5 可手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移患者新輔助化療幾個周期比較合適？ 大腸癌肝轉(zhuǎn)移術(shù)前化療可分為兩類：無法手術(shù)切除的大腸癌肝轉(zhuǎn)移，術(shù)前新輔助化療可使10%~20%的患者轉(zhuǎn)化為可手術(shù)切除；對于可手術(shù)切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，術(shù)前新輔助化療可使3年無復(fù)發(fā)生存率提高9.2%。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)研究表明，術(shù)前新輔助化療療程越長，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率越高。Karoui等報(bào)告，術(shù)前輔助化療周期數(shù)超過6個的患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為54%，而<6個周期的患者發(fā)生率為19%。Aloia 等的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前化療周期數(shù)超過12個周期的患者術(shù)后住院時間延長。新輔助化療可引起嚴(yán)重的肝損害。奧沙利鉑主要引起肝竇狀隙擴(kuò)張。Nakano等的研究表明，與化療周期數(shù)<6個的患者相比，術(shù)前奧沙利鉑雙周方案化療周期數(shù)≥6個的患者發(fā)生竇狀隙擴(kuò)張的風(fēng)險顯著增加（RR=3.19）。而有肝竇狀隙擴(kuò)張的患者術(shù)后Ⅲ/Ⅳ度并發(fā)癥的發(fā)生率顯著高于無擴(kuò)張者（40% vs. 6.3%，P=0.026），且住院時間延長（17.0±1.8 vs. 10.9 ±0.9天，P=0.006）。伊立替康可引起脂肪性肝炎。Jean-Nicolas等的研究中，發(fā)生脂肪性肝炎的患者術(shù)后出現(xiàn)肝衰竭的風(fēng)險顯著增加，術(shù)后90天內(nèi)的死亡率可高達(dá)14.7%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于無脂肪性肝炎的1.6%。因此，一般建議大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者術(shù)前新輔助化療周期數(shù)不超過6個（雙周方案），時間不超過3個月。需要強(qiáng)調(diào)的是，大腸癌肝轉(zhuǎn)移術(shù)前化療的目的不是追求完全緩解（CR），而是在縮小腫瘤提高切除率的前提下，盡可能保證所有病灶的完全可切除性。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移全身化療的CR率很低，一般不超過5%，但一些患者可出現(xiàn)部分肝轉(zhuǎn)移灶的消失。Benoist等的研究表明，臨床影像學(xué)檢查完全消失的肝轉(zhuǎn)移灶病例中，只有17%獲得病理CR，30.3%在術(shù)中可見肉眼殘存，因CR后無法定位切除的病灶中，1年內(nèi)73%的患者原位復(fù)發(fā)。研究提示，為了達(dá)到根治的目的，對于每一個肝轉(zhuǎn)移灶均應(yīng)盡可能爭取手術(shù)切除。而對于化療后達(dá)CR的病灶，術(shù)中往往很難定位以致于無法手術(shù)切除，患者也可能因此失去根治機(jī)會。因此，對于原本可手術(shù)切除大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的新輔助化療，不應(yīng)拘泥于化療的周期數(shù)，化療中應(yīng)及時評估，根據(jù)病灶的縮小情況確定合適的手術(shù)時機(jī)，切忌使原本可切除的病灶最終變成無法手術(shù)切除。而對于無法手術(shù)切除的大腸癌肝轉(zhuǎn)移的全身化療，一旦達(dá)到了可手術(shù)切除的目的，應(yīng)盡早手術(shù)。結(jié)論術(shù)前新輔助化療究竟做多少個周期合適，應(yīng)根據(jù)患者的狀況、化療后病灶的縮小程度、化療藥物對肝臟的損害以及化療對術(shù)后并發(fā)癥的影響來決定。

肝性腦病是由急、慢性肝功能嚴(yán)重障礙或各種門靜脈-體循環(huán)分流異常所致的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)、輕重程度不同的神經(jīng)精神異常綜合征。肝性腦病是終末期肝硬化的主要并發(fā)癥之一，在肝癌患者中肝硬化比例較高，肝性腦病也發(fā)展成為終末期肝癌患者常見的并發(fā)癥。肝性腦病的分型依據(jù)基礎(chǔ)肝病的類型，肝性腦病分為A、B、C型3種類型。A型發(fā)生在急性肝衰竭基礎(chǔ)上，進(jìn)展較為迅速，其重要的病理生理學(xué)特征之一是腦水腫和顱內(nèi)高壓。B型是門體分流所致，無明顯肝功能障礙，肝活組織檢查提示肝組織學(xué)結(jié)構(gòu)正常。C型則是指發(fā)生于肝硬化等慢性肝損傷基礎(chǔ)上的肝性腦病。肝性腦病的癥狀肝性腦病早期一般無明顯的癥狀，只能通過神經(jīng)心理測試檢查出異樣，嚴(yán)重后會出現(xiàn)部分認(rèn)知障礙，甚至可能會昏迷到對外界事物無任何反應(yīng)。根據(jù)我國2018年版《肝硬化肝性腦病指南》，肝性腦病的癥狀主要分為0級、1級、2級、3級、4級。肝性腦病的分級及癥狀、體征肝性腦病的檢查1.血液檢查疑似肝性腦病時，檢查腎功能、血常規(guī)和血氨，對肝性腦病的診斷具有一定的價值。2.神經(jīng)心理學(xué)測試神經(jīng)心理學(xué)測試是臨床篩查及早期診斷MHE和1級HE最簡便的方式，對患者自身認(rèn)知功能障礙監(jiān)測，測查出患者的即時記憶、延遲記憶、注意力、視覺空間能力和語言能力等。3.腦電圖檢查經(jīng)典的腦電圖檢查可以反映大腦皮質(zhì)的改變，但一般只在嚴(yán)重肝性腦病患者中才檢測出典型的腦電圖改變。4.影像學(xué)檢查肝性腦病的診斷存在疑問時，也需要檢查頭顱CT和磁共振成像（MRI），主要用于排除腦血管意外、顱內(nèi)腫瘤等其他原因引起的意識障礙，同時在A型肝性腦病患者中可發(fā)現(xiàn)腦水腫。肝性腦病的治療肝性腦病的發(fā)生是多因素作用，治療也需采取綜合性治療。需要根據(jù)不同的臨床類型和病情制定個性化的治療方案。1.去除誘因臨床上，90%以上MHE/HE存在誘發(fā)因素，去除誘因是治療的重要措施，例如：消化道出血、感染、電解質(zhì)失衡等。對于術(shù)后出現(xiàn)肝性腦病表現(xiàn)的患者要尤其注意以上因素。2.營養(yǎng)支持治療肝性腦病直接原因是血氨升高，因此合理平衡的蛋白質(zhì)飲食很重要。通過早期對患者進(jìn)行營養(yǎng)干預(yù)能更好地改善患者的生存質(zhì)量、延長患者的生存時間。每日理想的能量攝入為35-40kcal/kg（1kcal=4.184KJ），少食多餐，白天禁食時間不應(yīng)超過3-6h。歐洲腸外營養(yǎng)學(xué)會指南推薦每日蛋白質(zhì)攝入量為1.2-1.5g/kg來維持氮平衡。HE患者蛋白質(zhì)補(bǔ)充遵循以下原則：1）1~2級HE患者開始數(shù)日應(yīng)限制蛋白質(zhì)，控制在20g/d，隨著癥狀的改善，每2~3天可增加10~20g蛋白；2）3~4級HE患者應(yīng)禁止從腸道補(bǔ)充蛋白質(zhì)；3）植物蛋白優(yōu)于動物蛋白；靜脈補(bǔ)充白蛋白安全，有研究表明適量輸注白蛋白有利于降低肝性腦病發(fā)生。3.藥物治療1）乳果糖：乳果糖是一種非吸收性雙糖，其不良反應(yīng)少，對于有糖尿病或乳糖不耐受的患者也可以應(yīng)用。需適量，過量使用乳果糖可導(dǎo)致腸梗阻、嚴(yán)重腹瀉、電解質(zhì)紊亂和低血容量。2）拉克替醇：拉克替醇治療肝性腦病的療效與乳果糖相當(dāng)，同時起效速度快，腹脹發(fā)生率低，甜度較低，糖尿病患者可正常應(yīng)用。3）L-鳥氨酸L-門冬氨酸（LOLA）：增加氨基甲酰磷酸合成酶及鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性，促進(jìn)腦、肝、腎利用氨合成尿素和谷氨酰胺，從而降低血氨?？勺鳛樘娲委熁蛴糜诔Ｒ?guī)治療無反應(yīng)的患者。4）α晶型利福昔明：利福霉素的合成衍生物，吸收率低。抑制腸道細(xì)菌過度繁殖，減少產(chǎn)氨細(xì)菌的數(shù)量，從而減輕HE癥狀，預(yù)防HE的發(fā)生。對B型HE無明顯效果。5）微生態(tài)制劑：包括益生菌、益生元和合生元，它們可以促進(jìn)腸道內(nèi)有益細(xì)菌群如乳酸桿菌的生長，并抑制有害細(xì)菌的生長?？捎糜诟涡阅X病的輔助治療和長期治療。轉(zhuǎn)載自拯救肝癌