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重癥藥疹的治療進展重癥藥疹(severecutaneousadversedrugreactions，SCAＲs)是嚴重的藥物不良反應，包括重癥多形紅斑型藥疹(Steven－Johnsonsyndrome，SJS)、大皰性表皮壞死松解型藥疹又名中毒性表皮壞死松解癥(toxicepidermalnecrolysis，TEN)、急性泛發(fā)性發(fā)疹型膿皰病(acutegeneralizedexanthematouspustulosis，AGEP)、藥物超敏反應綜合征(drughypersensitivitysyndromeordrugreactionwitheosinophiliaandsystemicsymptoms，DＲESS)。近年來，又將泛發(fā)性大皰性固定型藥疹(generalizedbullousfixeddrugeruptions，GBFDE)歸為重癥藥疹的一個類型。?重癥藥疹雖然發(fā)病率較低，但重癥藥疹患者往往病情重、進展快，死亡率較高，尤其是TEN和DＲESS的死亡率極高，其中TEN的死亡率高達20%～30%。除常見的藥物外，一些新的致敏藥物被報道，如降壓藥物(大麻二酚、氫氯噻嗪)，抗真菌藥物(灰黃霉素、特比萘芬)，非甾體抗芳香化酶(來曲唑)等。重癥藥疹的治療：1停用可疑致敏藥物和對癥支持治療?所有的藥疹疑似患者，一經診斷，應立即停用可疑致敏藥物，同時加強營養(yǎng)等支持療法。由于重癥藥疹患者皮損面積較大，導致水分散失快，蛋白大量流失，易繼發(fā)皮膚感染，因此在治療時應注意水電解質平衡、皮損護理、防治繼發(fā)感染，特別要注意加強腔口部位比如眼睛、口腔、鼻腔及外陰的護理，避免感染和局部粘連。除皮膚損害之外，因重癥藥疹可累及各個內臟系統(tǒng)，臨床應密切關注患者相關檢驗、檢查結果，防治并發(fā)癥。?2糖皮質激素?糖皮質激素仍然是治療重癥藥疹的一線用藥。?一方面，糖皮質激素具有抗炎、免疫抑制的作用，能抑制免疫活性細胞引起的炎性反應;能抑制轉錄因子(NF－κB)活化，從而抑制免疫反應、嗜酸細胞增殖、炎性因子的產生、釋放及抗體的產生。另一方面，大劑量糖皮質激素能夠抑制T細胞誘導的角質形成細胞的凋亡。因此，早期足量系統(tǒng)使用糖皮質激素，對病情的轉歸和預后有益，是目前治療重癥藥疹最重要的方法之一。然而，糖皮質激素的使用劑量及使用時機仍存在爭議。鑒于長期使用糖皮質激素會產生多種不良反應，因此使用激素時應監(jiān)測血糖、血壓等指標的變化、調節(jié)胃腸道功能、糾正水電解質紊亂，并根據病情選擇是否使用糖皮質激素及最佳使用劑量。?3靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)?當患者使用了較大量糖皮質激素仍不能滿意控制病情或出現激素不良反應時，可同時使用靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)。IVIg能通過阻斷Fas－FasL結合，中斷細胞凋亡的信號傳導，從而阻止藥物誘導的角質形成細胞壞死。另外，Ig還可與循環(huán)免疫復合物結合成不溶性復合物，從而被網狀內皮及時清除;并結合特異性B細胞受體，使其功能下調，減少致病性抗體合成。在疾病的初期大劑量糖皮質激素能快速控制病情。但單純應用大劑量糖皮質激素不會減少疾病的恢復時間，聯合免疫球蛋白治療則能夠減低糖皮質激素用量，縮短住院時間，顯著提高治愈率。?4血液凈化?常用于治療重癥藥疹的血漿凈化療法為血漿置換、血液灌流。輔助血漿置換治療后對重癥藥疹患者有較好的療效，血漿置換后，患者血清的白細胞介素(2、6)、TNF－α、INF－γ，FasL和毒素降低?；颊叩难Ｒ?guī)、肝腎功能均會有改善，明顯降低了最大糖皮質激素的控制用量。一項前瞻性研究結果顯示與糖皮質激素和(或)IVIg相比，血漿置換作為一線治療策略在降低TEN患者的死亡率及縮短重癥監(jiān)護病房住院時間方面具有明顯優(yōu)勢。然而，他們同時發(fā)現與單獨血漿置換的效果相比，血漿置換聯合IVIg和(或)糖皮質激素可能并沒有優(yōu)勢。血液凈化可有效清除致病因子，加快皮膚和多個器官愈合和恢復，改善預后。因此，早期連續(xù)性血液凈化治療重癥藥疹是一種安全而有效的臨床方法。但由于治療費用昂貴，目前難以在醫(yī)院大規(guī)模推廣這種療法，并且血液凈化是單獨使用還是聯合IVIg和(或)糖皮質激素更有益于重癥藥疹患者還需更多隨機對照研究的支持。?5生物制劑?5．1TNF因子拮抗劑?TNF－α引起重癥藥疹爆發(fā)的發(fā)生機制有以下幾個方面:?①當藥物被吸收到體內，激活特異性T淋巴細胞分泌TNF－α，刺激角質細胞和內皮細胞并介導了皮膚、黏膜的免疫反應;?②TNF－α介導IV型變態(tài)反應;?③在TEN中，TNF－α可以通過激活誘導型一氧化氮合酶在FasL介導的角化細胞凋亡過程中發(fā)揮作用。并且創(chuàng)傷越重，TNF－α水平越高，因此可以通過抑制TNF－α來控制損傷。國內外均有使用TNF－α拮抗劑成功治療重癥藥疹的報道。最近的研究發(fā)現SJS/TEN患者具有高水平的CTL(一種特異性T細胞)相關細胞因子，趨化因子或細胞毒性蛋白，包括TNF－α和顆粒溶素。雖然使用依那西普和糖皮質激素治療SJS/TEN患者有類似的死亡率，但經依那西普治療的患者的皮膚愈合時間比糖皮質激素短。TNF－α、顆粒溶素、調節(jié)性T細胞、可誘導的一氧化氮及TNF－α介導的IV型變態(tài)反應均在SJS/TEN發(fā)病過程中起了至關重要的作用，直接或間接誘導角質細胞死亡。SJS/TEN患者在使用TNF－α拮抗劑后顆粒溶素、TNF－α的濃度顯著降低。與傳統(tǒng)的系統(tǒng)應用糖皮質激素療法相比，TNF－α拮抗劑對中度至重度CTL介導的SCAＲ患者的皮膚愈合時間較短，胃腸道不良反應的發(fā)生率較低。皮膚完全愈合的時間越長，感染的風險越高，這是導致死亡的常見原因，并且會增加總住院時間。因此，TNF－α拮抗劑在縮短皮膚愈合時間這一獲益上顯得尤為重要。此外，系統(tǒng)應用糖皮質激素的常見不良反應如上消化道出血，而依那西普則很少見。但依那西普也可能發(fā)生其他不良反應，由于TNF－α抑制劑的免疫抑制功能，因此認為繼發(fā)感染是較嚴重的。但是，尚無任何隨機對照試驗證實對SJS/TEN患者使用TNF－α抑制劑會增加感染風險。另外，高血壓、高血糖、惡性腫瘤等也是能否使用TNF－α抑制劑的重要問題。由于TNF－α在SJS/TEN的發(fā)病過程中發(fā)揮了重要作用，所以目前關于TNF－α拮抗劑應用于重癥藥疹的治療的報道主要集中在對SJS/TEN的療效上。?目前來看，TNF－α抑制劑是一種安全有效的SJS/TEN治療藥物，抗TNF－α生物制劑將來可能會作為CTL介導的SCAＲ的一種有效藥物。?5．2美泊利單抗?美泊利單抗(抗IL－5抗體)已被證明可用于其他嗜酸粒細胞疾病，例如嗜酸性粒細胞增多綜合征，嚴重嗜酸性粒細胞性哮喘等。而DＲESS患者常伴有嗜酸細胞的增高或異常淋巴細胞的出現。因此美泊利單抗用于治療嗜酸細胞增多的DＲESS可能具有較好的療效。?5．3奧馬珠單抗?一例應用奧馬珠單抗(抗IgE抗體)治療TEN的研究監(jiān)測了患者使用奧馬珠單抗前后免疫球蛋白(Ig)的變化，在使用奧馬珠單抗后CＲP、ECP(嗜酸性陽離子肽)、IgA、IgM、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA和IgM水平明顯降低。并且患者的紅斑、水腫和黏膜癥狀減輕，因此，猜測ECP在TEN的免疫反應中可能起著重要作用。但目前缺乏更多的證據證明奧馬珠單抗對重癥藥疹患者的治療有積極作用。?6免疫抑制劑?6．1環(huán)孢素A?環(huán)孢素能干預Fas－FasL結合、抑制TNF－α分泌、抑制CD8+細胞毒性T細胞發(fā)揮抗凋亡作用。環(huán)孢素A能否作為重癥藥疹的治療手段之一，還需大量的臨床證據支持。?6．2環(huán)磷酰胺?環(huán)磷酰胺(CTX)是一種細胞周期非特異性免疫抑制藥，對機體的細胞免疫和體液免疫均有抑制作用。有研究表明大劑量環(huán)磷酰胺沖擊治療既能抑制KT4細胞，又能降低OKT8的活性，并抑制抗體產生，通過抑制細胞介導的毒性及抑制核因子(NF)－kB的下調阻止角質形成細胞凋亡，這可能是它治療重癥藥疹的重要機制之一。但應用環(huán)磷酰胺治療重癥藥疹的案例并不多。7預防?經多年的研究發(fā)現，人類白細胞抗原基因的表達與某些藥物引起的重癥藥疹的發(fā)病有關。據報道，卡馬西平誘導的DＲESS與HLA－B15∶02等位基因有關。美國食品藥品管理局(FDA)于2007年12月12日發(fā)布通知，“HLA－B1502等位基因陽性者服用卡馬西平可能發(fā)生嚴重的皮膚不良反應”，建議臨床醫(yī)生在應用卡馬西平之前，對患者進行HLA－B1502等位基因篩查，這將有助于提高卡馬西平用藥安全性，降低DＲESS的發(fā)生率。此外，氨苯砜和別嘌醇誘發(fā)DＲESS分別與HLA－B13:01和HLA－B58∶01等位基因有關，奧卡西平誘發(fā)重癥藥疹可能與HLA－A31:01有關，HLAB62可能是哌拉西林/他唑巴坦引起藥物不良反應的危險因素等。因此，用藥前對患者進行相關基因檢測可能有助于預防重癥藥疹的發(fā)生。盛景祖醫(yī)生的科普號
認識藥物超敏反應綜合征一、什么是藥物超敏反應綜合征？??藥物超敏反應綜合征又稱伴嗜酸性粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥物反應，是一種少見且可危及生命的藥品不良反應，其特征是潛伏期較長，伴皮疹、血液系統(tǒng)異常和內臟損害。發(fā)病率不詳，致死率較高。二、可能引起藥物超敏反應綜合征常見藥物有哪些？??可引起藥物超敏反應綜合征的常見致敏藥物包括抗癲癇藥物（卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、拉莫三嗪）、抗生素（β內酰胺類、磺胺類、抗結核病藥、四環(huán)素、氨苯砜、米諾環(huán)素）、阿巴卡韋、奈韋拉平、解熱鎮(zhèn)痛藥（布洛芬）、別嘌醇和柳氮磺吡啶等。三、發(fā)生藥物超敏反應綜合征藥物，常見表現有哪些？??潛伏期長是藥物超敏反應綜合征特征之一，皮膚癥狀一般于服用致敏藥物后2～6周出現。早期皮損多為泛發(fā)的麻疹樣斑疹或斑丘疹，也可為濕疹樣或蕁麻疹樣，少數可出現無菌性膿皰和紫癜等損害，嚴重者可出現類似剝脫性皮炎、Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥等皮損。約25%的患者可出現面部、眼瞼和/或手部水腫。還可能出現發(fā)熱、淋巴結腫大等。四、懷疑發(fā)生藥物超敏反應綜合征，怎么辦？??患者遇到服藥后出現發(fā)熱、面頸部或手足部特征性水腫性紅斑、淋巴結腫大、內臟器官受累和嗜酸性粒細胞升高時，應高度懷疑藥物超敏反應綜合征。??及時就醫(yī)，早期診斷和停用致敏藥物對改善患者的預后至關重要。特別注意的是避免經驗性使用抗生素或非甾體抗炎藥，因為藥物間交叉反應可能加重臨床癥狀或使其復雜化。?龐福佳醫(yī)生的科普號
7.8世界過敏性疾病日｜一文解析重癥藥疹——SJS/TEN與DRESS的異同每年的7月8日是世界過敏性疾病日，由世界變態(tài)反應組織（WAO）聯合各國變態(tài)反應機構共同發(fā)起，旨在提高公眾對過敏性疾病的認識，并促進預防措施的實施。過敏性疾病在全球范圍內影響著大量人口，據WAO的流行病學調查顯示，30個國家的總人口中有22%的人患有過敏性疾病，包括過敏性鼻炎、哮喘、結膜炎、濕疹、食物過敏、藥物過敏等。重癥藥疹是一種特別嚴重的藥物反應，其特點是病情發(fā)展迅速、皮損廣泛，并伴有全身中毒癥狀及內臟受累。重癥藥疹包括Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥（SJS/TEN）、藥物超敏反應綜合征（DIHS或DRESS）和急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病（AGEP）等亞型。在世界過敏性疾病日之際，得碼學苑特別介紹SJS/TEN和DRESS這兩種重癥藥疹的異同點，以增進公眾對這些嚴重藥物反應的理解和認識。01?定義SJS/TEN是由藥物引起的皮膚黏膜反應，表現為水皰、泛發(fā)性表皮松解，可伴有多系統(tǒng)受累，超過90％患者累及黏膜，且通常累及≥2處不同部位[1]。SJS/TEN代表一組疾病譜，SJS為輕型（表皮松解面積＜10％體表面積），TEN為重型（表皮松解面積＞30％體表面積），介于兩者間為重疊型SJS-TEN。藥物超敏反應綜合征（DIHS/DRESS)是一種罕見致命的全身性藥物過敏反應，表現為廣泛皮疹伴內臟器官受損、淋巴結腫大、嗜酸性粒細胞和異型淋巴細胞增多[2]。臨床表現多樣，病程遷延，停用致病藥物后病情仍可繼續(xù)加重。02?病因及發(fā)病機制SJS/TEN發(fā)病與藥物和機體遺傳背景相關，25％～33％病例不能明確歸因于某一藥物，常見藥物包括抗驚厥藥、抗抑郁藥、磺胺類藥、非甾體抗炎藥、抗感染藥物及靶向藥物，此外感染、疫苗接種、全身疾病、造影劑、植物和食物等因素與疾病發(fā)生發(fā)展也有一定的相關性[3]。SJS/TEN是由藥物特異性的細胞毒性T細胞介導的反應,目前認為主要組織相容性復合體(MHC)I類分子將藥物提呈給CD8+T淋巴細胞，皮膚內T細胞被激活并大量增殖,最終導致角質形成細胞凋亡[4]。Fas配體(FasL)、穿孔素、顆粒酶、腫瘤壞死因子α(TNF-α)，干擾素γ(IFN-γ)及一氧化氮合酶等分子均與SJS/TEN的發(fā)生發(fā)展高度相關。圖1.SJS/TEN中T細胞活化模型[4]DRESS是由CD8+T細胞介導、針對藥物及其活性代謝物的遲發(fā)性超敏反應。80％病例存在明確致病藥物，常見藥物包括抗癲癇藥、別嘌醇、磺胺類、抗生素、美西律等。發(fā)病機制涉及藥物代謝過程中相關酶缺陷、藥物理化特性、遺傳易感性、影響藥物代謝或排泄的基礎疾病、機體免疫狀態(tài)、潛伏感染病毒再激活等因素，其中核心環(huán)節(jié)是嗜酸性粒細胞浸潤皮膚并導致組織損傷[5]。與其他類型藥疹相比，DRESS急性期IL-5、嗜酸性粒細胞趨化因子-1和TARC水平明顯升高，IL-5與IL-5受體(IL-5R)結合激活下游的細胞內信號通路，包括JAK/STAT、Ras/MAPK和PI3K，進而驅動激活嗜酸性粒細胞。03?臨床表現SJS/TEN通常在最初持續(xù)用藥后4天～4周發(fā)病，發(fā)病前期出現發(fā)熱和類似上呼吸道感染的前驅癥狀，臨床表現為面部和軀干部位疼痛性靶形紅斑，并蔓延至四肢及其他部位，頭皮通常不受累，手掌和足底也極少受累[6]。隨著疾病進展，可形成水皰和大皰，數日內皮膚開始壞死脫落，尼氏征陽性。幾乎所有患者均出現眼、口和生殖器黏膜損害，病情嚴重者可累及系統(tǒng)多器官。DRESS癥狀通常發(fā)生在用藥后2～8周，前驅期常表現為發(fā)熱、淋巴結腫大等非特異性癥狀。皮疹初始時為斑丘疹，逐漸進展融合成紅斑，還可表現為紫癜、浸潤性斑塊、膿皰、剝脫性皮炎和靶形皮損等，皮損常對稱分布于軀干和四肢，面部水腫明顯[7]。DRESS患者黏膜受損較少且通常為輕度，還可累及多器官，其中肝損傷最常見。疾病急性期緩解后常會出現復發(fā)或急性加重，激素減量過快、再次致敏、皰疹病毒6激活是常見的可能原因。圖3.DRESS皮膚表現（圖源網絡）04?實驗室檢查和組織病理SJS/TEN患者常有貧血和淋巴細胞減少，嗜酸性粒細胞增多不常見，約1/3患者存在中性粒細胞減少，與預后不良有關，SJS/TEN患者可能出現低白蛋白血癥、電解質失衡、轉氨酶升高和血糖增高等情況。血清尿素氮＞10mmol/L、血糖＞14mmol/L、血清碳酸氫鹽水平＜20mmol/L是重癥SJS/TEN的標志。完善組織病理對SJS/TEN診斷及鑒別診斷至關重要，組織病理表現為角質形成細胞凋亡到大面積表皮壞死等不同程度的表皮損傷[8]。表皮改變與基底細胞空泡變性及表皮下大皰形成有關，較少累及皮膚附屬器，真皮可見部分血管周圍淋巴細胞、組織細胞及少量嗜酸性粒細胞浸潤。圖4.SJS/TEN組織病理表現（圖源網絡）多數DRESS患者可出現外周血白細胞增多、嗜酸性粒細胞計數和比例升高，但部分患者嗜酸性粒細胞改變在早期并不顯著，在發(fā)病后1～2周才出現，外周血非典型淋巴細胞比例增加對疾病診斷有一定價值。DRESS組織病理表現為真皮淺層血管周圍炎，可出現一定數目的嗜酸性粒細胞和非典型淋巴細胞，受累淋巴結組織病理表現為良性淋巴樣增生或假性淋巴瘤樣組織學模式[9]。圖5.DRESS組織病理表現（圖源網絡）05?疾病嚴重程度評分和診斷標準SCORTEN評分是Bastuji-Garin等在2000年制訂的SJS/TEN進展期評分體系，該評分通過7項與SJS/TEN死亡率相關因素來對患者死亡率進行評估，推薦所有SJS/TEN患者入院24小時內進行SCORTEN評分[10]。表1.DRESS臨床診斷標準圖6.DRESS嚴重程度評估（圖源網絡）06?治療方案SJS/TEN致死率高，盡早識別并立即停用任何可能致敏藥物是治療中關鍵步驟，支持治療是主要治療手段，包括創(chuàng)面治療、液體和電解質管理、營養(yǎng)支持、眼部治療、體溫管理、疼痛控制、監(jiān)測防治二重感染等。臨床上可系統(tǒng)應用糖皮質激素，中重度SJS/TEN患者推薦使用1.5～2mg/kg/d起始量，療程一般為7～10天，控制病情后可逐漸減量；靜脈注射免疫球蛋白也被證實有效，推薦劑量為400mg/kg/d，連用3～5d；此外環(huán)孢素、TNF-α拮抗劑(英夫利昔單抗、依那西普)及血漿置換也被證實有效；大規(guī)模臨床試驗證實治療前檢測風險HLA基因對預防SJS/TEN至關重要[11,12]。早期診斷和停用致敏藥物對改善DRESS患者預后至關重要。由于藥物間交叉反應可能加重臨床癥狀或使其復雜化，急性期應避免經驗性使用抗生素或非甾體抗炎藥；糖皮質激素為首選治療，推薦成人劑量為1.0mg/kg/d，兒童1.5mg/kg/d，臨床病情和實驗室指標穩(wěn)定后逐漸減量，8～12周或更長時間緩慢逐漸減量至停藥；此外靜脈注射免疫球蛋白、免疫抑制劑和單克隆抗體(TNF-α拮抗劑)等系統(tǒng)治療也被應用到DRESS患者臨床治療中；若證實有病毒再激活且有病毒導致器官損傷的證據，或懷疑病毒再激活是重癥并發(fā)癥的促進因素，則需要應用更昔洛韋進行抗病毒治療[13,14]。圖7.IL-5靶向單抗的結構和作用機制[15]SJS/TEN和DRESS均屬于重癥藥疹，皮疹嚴重且通常累及多系統(tǒng)，對生命健康造成巨大威脅。兩者在病因、發(fā)病機制、臨床表現和治療等各方面有一定相似之處，但也存在很大差異，厘清兩者間的異同點對臨床挽救患者生命至關重要。盛景祖醫(yī)生的科普號