兒科

性早熟是一種生長(zhǎng)發(fā)育的異常，表現(xiàn)為青春期的特征提前出現(xiàn)。近年來(lái)這種病的發(fā)病率顯著增高，已成為常見(jiàn)的小兒內(nèi)分泌疾病之一。女孩更為多見(jiàn)，發(fā)病較男孩多4-5倍。女孩以10周歲后開(kāi)始乳房發(fā)育，13-17周歲出現(xiàn)月經(jīng)初潮為正常；男孩因青春發(fā)育比女孩遲2年，以12周歲左右開(kāi)始出現(xiàn)睪丸、陰莖增大等性征表現(xiàn)為正常。一般認(rèn)為女孩8周歲以前開(kāi)始乳房發(fā)育，10周歲以前出現(xiàn)月經(jīng)即為性早熟；男孩9周歲以前出現(xiàn)睪丸、陰莖增大等性征表現(xiàn)為性早熟。女孩發(fā)生性早熟往往首先出現(xiàn)乳房增大，可有觸痛。隨著病程的進(jìn)展，乳房進(jìn)一步增大，陰道分泌物增多，同時(shí)患兒的身高增長(zhǎng)加速。如果未及時(shí)恰當(dāng)治療，以后還會(huì)出現(xiàn)陰毛、腋毛及陰道出血。開(kāi)始時(shí)多為不規(guī)則陰道出血，逐漸過(guò)度到規(guī)則的來(lái)月經(jīng)。男孩發(fā)生性早熟首先出現(xiàn)的征象是睪丸增大，接著陰莖增粗增長(zhǎng)，可有陰莖勃起，并伴有身高的增長(zhǎng)加速。如果未及時(shí)恰當(dāng)治療，還會(huì)出現(xiàn)陰毛、胡須、痤瘡、變聲，甚至排精。青春期身高的增長(zhǎng)是有一定的規(guī)律的，女孩自乳房開(kāi)始發(fā)育至月經(jīng)初潮之間的一段時(shí)期是身高的快速增長(zhǎng)期，月經(jīng)初潮以后即進(jìn)入減慢增長(zhǎng)期，一般初潮以后身高平均只能再增長(zhǎng)5-7cm，因此家長(zhǎng)一旦發(fā)現(xiàn)女孩未到青春發(fā)育年齡乳房提前增大，身高增長(zhǎng)加速，即應(yīng)及時(shí)來(lái)醫(yī)院診治，以免錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)。如果等到月經(jīng)來(lái)潮以后才開(kāi)始治療，則對(duì)最終身高的改善就十分有限了。同樣，男孩若提前出現(xiàn)睪丸陰莖增大，身高增長(zhǎng)加速，也應(yīng)及時(shí)來(lái)醫(yī)院診治，如果等到已出現(xiàn)變聲、喉結(jié)、胡須、痤瘡，甚至排精，才開(kāi)始治療，則對(duì)改善身高來(lái)說(shuō)為時(shí)已晚。

中華兒科雜志2007年6月第45卷第6期 中樞性(真性)性早熟診治指南中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組性早熟是兒科內(nèi)分泌系統(tǒng)的常見(jiàn)發(fā)育異常，為了規(guī)范中樞性(真性)性早熟的診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組進(jìn)行了專題討論，制定以下指南供臨床參考。浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科陳祺[定義]性早熟是指女童在8歲前，男童在9歲前呈現(xiàn)第二性征的發(fā)育異常性疾病。中樞性性早熟(CPP)是緣于下丘腦提前增加了促性腺激素釋放激素(GnRH)的分泌和釋放量，提前激活性腺軸功能，導(dǎo)致性腺發(fā)育和分泌性激素，使內(nèi)、外生殖器發(fā)育和第二性征呈現(xiàn)。CPP又稱為GnRH依賴性性早熟，其過(guò)程呈進(jìn)行性發(fā)展，直至生殖系統(tǒng)發(fā)育成熟。[病因]1．中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變。2．外周性性早熟轉(zhuǎn)化而來(lái)。3．特發(fā)性CPP(ICPP)無(wú)器質(zhì)性病變。女性患兒約80％～90％為ICPP；男性患兒則相反，80％以上是器質(zhì)性的。[診斷]應(yīng)首先確定是否為GnRH依賴性性早熟，繼之進(jìn)行病因的鑒別診斷。一、診斷依據(jù)1．第二性征提前出現(xiàn)：女童8歲前，男童9歲前。2．血清促性腺激素水平升高達(dá)青春期水平。(1)促性腺激素基礎(chǔ)值：如果第二性征已達(dá)青春中期程度時(shí)，血清促黃體生成素(LH)基礎(chǔ)值可作為初篩，如>5.0IU／L，即可確定其性腺軸已發(fā)動(dòng)，不必再進(jìn)行促性腺激素釋放激素(GnRH)激發(fā)試驗(yàn)。(2)GnRH激發(fā)試驗(yàn)：本試驗(yàn)對(duì)性腺軸功能已啟動(dòng)而促性腺激素基礎(chǔ)值不升高者是重要的診斷手段，GnRH可使促性腺激素分泌釋放增加，其激發(fā)峰值即可作為診斷依據(jù)。___GnRH激發(fā)試驗(yàn)方法：常規(guī)用GnRH(戈那瑞林)2.5μg／kg或100μg／m2靜脈注射，于0min、30mln、60min時(shí)采血樣，測(cè)血清LH和卵泡刺激素(FSH)濃度(GnRHa經(jīng)典試驗(yàn)方法的120min可省略)，合成的GnRH類似物(GnRHa)的激發(fā)作用比天然者為強(qiáng)，峰值在60~120min出現(xiàn)，但不推薦其在常規(guī)診斷中使用。___診斷CPP的LH激發(fā)峰值的切割(cut-point)值：取決于所用的促性腺激素檢測(cè)方法，用放射免疫法測(cè)定時(shí)，LH峰值在女童應(yīng)>12.0IU／L、男童>25.0IU／L、LH峰/FSH峰>0.6～1.0時(shí)可診斷CPP；用免疫化學(xué)發(fā)光法(ICMA)測(cè)定時(shí)，LH峰值>5.0IU／L、LH峰／FSH峰>0．6(兩性)可診斷CPP；如LH峰/FSH峰>0．3，但<0．6時(shí)，應(yīng)結(jié)合臨床密切隨訪，必要時(shí)重復(fù)試驗(yàn)，以免漏診。3．性腺增大：女童在B超下見(jiàn)卵巢容積>1m1，并可見(jiàn)多個(gè)直徑>4mm的卵泡；男童睪丸容積≥4ml，并隨病程延長(zhǎng)呈進(jìn)行性增大。4．線性生長(zhǎng)加速。5．骨齡超越年齡1年或1年以上。6．血清性激素水平升高至青春期水平。以上診斷依據(jù)中，1、2、3條是最重要而且是必具的。但是如就診時(shí)的病程很短，則GnRH激發(fā)值可能與青春前期值相重疊，達(dá)不到以上的診斷切割值；卵巢大小亦然。對(duì)此類患兒應(yīng)隨訪其副性征進(jìn)展和線性生長(zhǎng)加速情況，必要時(shí)應(yīng)復(fù)查以上檢測(cè)。女性患兒的青春期線性生長(zhǎng)加速一般在乳房發(fā)育開(kāi)始后半年～1年左右(B2～B3期)出現(xiàn)，持續(xù)1～2年；但也有較遲者，甚至有5％左右患兒在初潮前1年或初潮當(dāng)年始呈現(xiàn)。男童生長(zhǎng)加速發(fā)生在睪丸容積8～10ml左右時(shí)或變聲前一年，持續(xù)時(shí)間比女童長(zhǎng)。骨齡提前只說(shuō)明性激素水平增高已有一段時(shí)間，并非是診斷CPP的特異性指標(biāo)，病程短和發(fā)育進(jìn)程慢的患兒可能骨齡超前不明顯，而外周性性早熟亦可能有骨齡提前；性激素水平升高不能分辨中樞和外周性性早熟。綜上，CPP的診斷是綜合的，核心問(wèn)題是必須符合為GnRH依賴性，臨床隨訪性征發(fā)育呈進(jìn)行性有重要意義。二、病因診斷須注意收集與CPP病因有關(guān)的病史，如感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變等相關(guān)癥狀；對(duì)所有確診為CPP的患兒應(yīng)排除腫瘤，需作頭顱鞍區(qū)的MRI或CT檢查。MRI對(duì)下丘腦和垂體器質(zhì)病變的分辨度優(yōu)于CT。三、鑒別診斷雖然GnRH激發(fā)試驗(yàn)?zāi)艽篌w上鑒別中樞性性早熟和外周性性早熟，但應(yīng)鑒別以下情況：1．單純性乳房早發(fā)育：即部分中樞性性早熟(PICPP)，GnRH激發(fā)后FSH明顯升高(正常青春前期女童激發(fā)后也會(huì)升高)，但LH升高不顯(多數(shù)<5IU／L)，且FSH／LH>1。但值得注意的是，在無(wú)任何臨床先兆表現(xiàn)的情況下，PICPP會(huì)轉(zhuǎn)化為CPP。因此，診斷PICPP后需定期隨訪，尤其是對(duì)乳房反復(fù)增大或持續(xù)不退者，必要時(shí)重復(fù)激發(fā)試驗(yàn)。2．由非中樞性性早熟轉(zhuǎn)化而來(lái)的CPP：如先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、McCune-Albright綜合征等，必須在治療原發(fā)疾病過(guò)程中注意監(jiān)測(cè)CPP的發(fā)生。3．先天性甲狀腺功能減低癥伴發(fā)的性早熟是性早熟的特殊類型，早期患兒的血LH基礎(chǔ)值升高，但在GnRH激發(fā)后不升高，病程較長(zhǎng)后才轉(zhuǎn)化為真正的CPP。身材矮小是其重要特征。[藥物治療]CPP的治療目的是以改善患兒的成年期身高為核心，還應(yīng)注意防止早熟和早初潮帶來(lái)的心理問(wèn)題。一般應(yīng)用GnRH類似物(gonadotropingreleasinghormoneanalogue，GnRHa)治療CPP。國(guó)內(nèi)目前可供應(yīng)兒童用的緩釋型GnRHa制劑有曲普瑞林(Triptorelin)和醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin)；前者如DecapeptyIDep和Diphereline；后者為Enantone。GnRHa能有效抑制LH分泌，使性腺暫停發(fā)育、性激素分泌回至青春前期狀態(tài)，從而延緩骨骺的增長(zhǎng)和融合，盡可能達(dá)到延長(zhǎng)生長(zhǎng)年限、改善最終成年期身高的目的。一、GnRHa的應(yīng)用指征1．為達(dá)改善成年期終身高目的，適用指征為生長(zhǎng)潛能明顯受損和同時(shí)還有剩余生長(zhǎng)潛能的患兒，即骨齡明顯超前而骺端尚未開(kāi)始融合者，具體建議如下：(1)骨齡：骨齡≥年齡2歲；女童≤11.5歲，男童≤12.5歲。(2)預(yù)測(cè)成年期身高：女童≤150cm，男童≤160em，或低于其遺傳靶身高減2個(gè)SD者。(3)骨齡／年齡>1，骨齡／身高年齡>1，或以骨齡判斷的身高SDS＜—2SDS。(4)性發(fā)育進(jìn)程迅速，骨齡增長(zhǎng)／年齡增長(zhǎng)＞1。2．慎用的指征：有以下情況時(shí)改善成年身高的療效差，應(yīng)酌情慎用：(1)開(kāi)必治療時(shí)骨齡女童>11.5歲，男童＞12.5歲；(2)遺傳靶身高低于正常參考值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差者(-2SDS)。應(yīng)考慮其他導(dǎo)致矮身材原因。3．不宜應(yīng)用的指征：有以下情況者單獨(dú)應(yīng)用GnRHa治療對(duì)改善成年期身高效果不顯著：(1)骨齡女童≥11.5歲，男童≥13．5歲；(2)女童初潮后或男童遺精后1年。4．不需應(yīng)用的指征：(1)性成熟進(jìn)程緩慢(骨齡進(jìn)展不超越年齡進(jìn)展)者對(duì)成年期身高影響不大時(shí)，不需要治療。(2)骨齡雖提前，但身高生長(zhǎng)速度快，使身高年齡大于骨齡，預(yù)測(cè)成年期身高不受損。然而，由于青春成熟進(jìn)程是動(dòng)態(tài)的，對(duì)每個(gè)個(gè)體的判斷也應(yīng)是動(dòng)態(tài)的，一旦CPP診斷確立，對(duì)初評(píng)認(rèn)為暫時(shí)不需治療者均需定期復(fù)查其身高和骨齡變化，定期再評(píng)估治療的必要性，按需制定治療方案。二、GnRHa應(yīng)用方法1．劑量：首劑80-100μg／kg，2周后加強(qiáng)1次，以后每4周1次(不超過(guò)5周)，劑量60-80μg／kg，劑量需個(gè)體化，根據(jù)性腺軸功能抑制情況(包括性征、性激素水平和骨齡進(jìn)展)，抑制差者可參照首劑量，最大量為3.75mg／次。為確切了解骨齡進(jìn)展的情況，臨床醫(yī)師應(yīng)親自對(duì)治療前后的骨齡進(jìn)行評(píng)定和對(duì)比，不宜僅憑放射科的報(bào)告作出判斷。2．治療中的監(jiān)測(cè)：治療過(guò)程中每2～3個(gè)月檢查第二性征以及測(cè)量身高；首劑3個(gè)月末復(fù)查GnRH激發(fā)試驗(yàn)，如LH激發(fā)值在青春前期值則表示劑量合適；此后，對(duì)女童只需定期復(fù)查基礎(chǔ)血清雌二醇(E2)濃度或陰道涂片(成熟指數(shù))，男童則復(fù)查血清睪酮基礎(chǔ)水平以判斷性腺軸功能的抑制狀況。每6-12個(gè)月復(fù)查骨齡1次，女童同時(shí)復(fù)查子宮、卵巢B超。3．療程：為改善成年期身高，GnRHa的療程一般至少需要2年，女童在骨齡12.0～12．5歲時(shí)宜停止治療，此時(shí)如延長(zhǎng)療程常難以繼續(xù)改善成年期身高。對(duì)年齡較小即開(kāi)始治療者，如其年齡已追趕上骨齡，且骨齡已達(dá)正常青春期啟動(dòng)年齡(≥8歲)，預(yù)測(cè)身高可達(dá)到遺傳靶身高時(shí)可以停藥，使其性腺軸功能重新啟動(dòng)，應(yīng)定期追蹤。三、停藥后的監(jiān)測(cè)治療結(jié)束后應(yīng)每半年復(fù)查身高、體重和副性征恢復(fù)以及性腺軸功能恢復(fù)狀況。女童一般在停止治療后2年內(nèi)呈現(xiàn)初潮。四、GnRHa治療中生長(zhǎng)減速的處理GnRHa治療頭半年的生長(zhǎng)速度與治療前對(duì)比改變不明顯，半年后一般回落至青春前期的生長(zhǎng)速率(5cm／年左右)，部分患兒在治療1～2年后生長(zhǎng)速度<4cm／年，此時(shí)GnRHa繼續(xù)治療將難以改善其成年期身高，尤其是骨齡已≥12.0歲(女)或13.5歲(男)時(shí)。減少GnRHa治療劑量并不能使生長(zhǎng)改善，反會(huì)有加速骨齡增長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)。近年國(guó)際上多采用GnRHa和基因重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)聯(lián)用以克服生長(zhǎng)減速，但應(yīng)注意的是，對(duì)骨齡≥13.5歲(女)或15歲(男)的患兒，因骨生長(zhǎng)板的生長(zhǎng)潛能已耗竭，即使加用rhGH，生長(zhǎng)改善亦常不顯著。使用rhGH應(yīng)嚴(yán)格遵循應(yīng)用指征，一般僅在患兒的預(yù)測(cè)成年期身高不能達(dá)到其靶身高時(shí)使用；GH宜采用藥理治療量[0.15~0.20U／(kgd)]，應(yīng)用過(guò)程中需密切監(jiān)測(cè)副作用(rhGH應(yīng)用的禁忌證以及治療中的副作用監(jiān)測(cè)同其他生長(zhǎng)遲緩疾病)。[病因治療]對(duì)于非特發(fā)性CPP，應(yīng)強(qiáng)調(diào)同時(shí)進(jìn)行病因治療(如鞍區(qū)腫瘤的手術(shù)治療，對(duì)先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥合并CPP者應(yīng)同時(shí)給予皮質(zhì)醇等)。但是，下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤和蛛網(wǎng)膜囊腫患兒，如無(wú)顱壓升高表現(xiàn)則暫緩手術(shù)，僅按ICPP處理。綜上所述，性早熟是多病因的性發(fā)育異常，病因的鑒別至關(guān)重要。確定GnRH依賴性性早熟后應(yīng)排除中樞器質(zhì)病變，尤其是對(duì)男童和6歲以下發(fā)病者(兩性)。特發(fā)性CPP可考慮首選GnRHa治療，但需合理掌握應(yīng)用指征，治療中應(yīng)監(jiān)測(cè)、判斷、掌握生長(zhǎng)／成熟的平衡，才能達(dá)到改善成年身高的目的。(杜敏聯(lián)執(zhí)筆王慕逖審定)參與該指南討論和審閱的專家：王慕逖杜敏聯(lián)沈永年羅小平盧忠啟張璧濤王志超朱逞楊艷玲劉戈力李堂顧學(xué)范沈水仙王偉劉麗熊豐

基因重組人生長(zhǎng)激素是美國(guó)FDA和中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)治療兒童矮小的唯一有效的藥品。第五代基因重組人生長(zhǎng)激素給各種矮身材兒童帶來(lái)了福音，國(guó)產(chǎn)生長(zhǎng)激素的價(jià)格是進(jìn)口產(chǎn)品的1/3—1/2，近10年來(lái)已在成千上萬(wàn)的矮身材兒童的身高增長(zhǎng)方面發(fā)揮很好的療效，達(dá)到了如期的身高。但也有個(gè)體差異問(wèn)題。目前很多矮身材的家長(zhǎng)既為孩子的身高著急，又對(duì)生長(zhǎng)激素的應(yīng)用存有疑慮與擔(dān)憂，當(dāng)然也有部分家長(zhǎng)由于經(jīng)濟(jì)問(wèn)題而中斷治療，甚至沒(méi)有用藥治療。 東東的家長(zhǎng)是非常明智的，7歲時(shí)東東身高只有97厘米，還不及3歲男孩的平均身高，與同齡男孩平均身高相差27.3厘米，父母看著矮小的兒子非常著急，當(dāng)時(shí)聽(tīng)到有免費(fèi)為矮小兒童治療的臨床試驗(yàn)，帶著小東東來(lái)到北京檢查，骨齡僅為3歲，經(jīng)過(guò)一系列檢查確診為生長(zhǎng)激素部分缺乏性矮小。在使用生長(zhǎng)激素治療的過(guò)程中，東東遵醫(yī)囑配合運(yùn)動(dòng)，保證充足的睡眠，注意營(yíng)養(yǎng)，均衡飲食。用藥第一年就增長(zhǎng)了14厘米，父母看到了希望，以往沉默寡言的東東也變得活潑了，學(xué)習(xí)成績(jī)十分優(yōu)異?，F(xiàn)在東東已經(jīng)15歲了，身高170厘米，8年共增長(zhǎng)了73厘米，平均每年增長(zhǎng)9.125厘米，而東東在沒(méi)有用生長(zhǎng)激素治療之前每年的生長(zhǎng)速率只有3-4厘米?，F(xiàn)在他已經(jīng)追上了同齡男孩身高的均值。東東的父母看到長(zhǎng)高的兒子，非常感謝給兒子診治的專家，他們認(rèn)為這對(duì)兒子的一生來(lái)說(shuō)是非常值得的。 陽(yáng)陽(yáng)也是一個(gè)生長(zhǎng)激素缺乏的男孩，19歲的年齡，身高只有135.8厘米，骨齡只有10歲，治療了3個(gè)月，陽(yáng)陽(yáng)的身高長(zhǎng)到139.8厘米，由于經(jīng)濟(jì)條件和其他方面原因，停用了4個(gè)月，身高長(zhǎng)到140.3厘米。陽(yáng)陽(yáng)的父母心里非常著急，經(jīng)過(guò)溝通，陽(yáng)陽(yáng)的父母又給孩子用了3個(gè)月的生長(zhǎng)激素，最近電話回訪家長(zhǎng)，陽(yáng)陽(yáng)的身高長(zhǎng)到145厘米，陽(yáng)陽(yáng)的治療效果是非常明顯的，而由于種種原因，父母在克服困難給孩子間斷治療了2年，一共增長(zhǎng)了13厘米，與東東相比，年增長(zhǎng)速率僅為6.5厘米。 以上病歷僅是所有診治矮小病人中之一二，完全可以說(shuō)明：身材矮小應(yīng)用生長(zhǎng)激素，一定要堅(jiān)持長(zhǎng)期不間斷的治療，并遵醫(yī)囑定期復(fù)查，監(jiān)測(cè)甲狀腺功能及胰島素樣生長(zhǎng)因子等，同時(shí)配合營(yíng)養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)、保證充足的睡眠，是完全可以達(dá)到理想身高的。