山東大學齊魯醫(yī)院(青島)

別名: 山東大學齊魯醫(yī)院青島院區(qū),山東大學齊魯?shù)谌t(yī)院
公立三級綜合醫(yī)院

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疾?。? 肺動脈高壓
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肺動脈高壓的診斷與治療肺動脈高壓(pulmonaryhypertension,PH)是常見的肺血管疾病，是一種嚴重危害人類健康的疾病。一、定義與臨床分類肺動脈高壓(PH)是指各種原因導致的肺動脈壓力異常增高的疾病或病理生理綜合征，存在肺循環(huán)障礙和右心高負荷，最終可導致右心衰竭甚至死亡。肺動脈高壓既可來源于肺血管自身的病變，也可繼發(fā)于其他心、肺或系統(tǒng)性疾病等。肺動脈高壓的血流動力學標準為：海平面、靜息時、右心導管測量平均肺動脈壓(mPAP)≥25mmHg(1mmHg=0.133kPa)。肺動脈高壓臨床分類仍舊延續(xù)既往五大類分類原則，包括1.動脈性肺動脈高壓(PAH)；2.左心疾病所致肺動脈高壓；3.肺部疾病和(或)缺氧所致肺動脈高壓；4.肺動脈阻塞性疾病所致肺動脈高壓；5.未知因素所致肺動脈高壓；二、肺動脈高壓的分級（一）根據(jù)超聲心動圖所估測的肺動脈收縮壓（PASP），根據(jù)其嚴重程度將其分為三個等級：輕度肺動脈高壓：35≤PASP≤49mmHg中度肺動脈高壓：50≤PASP≤69mmHg重度肺動脈高壓：PASP≥70mmHg（二）根據(jù)超聲心動圖所估測的平均動脈壓（mPAP），根據(jù)其嚴重程度將其分為四個等級：一級（輕度）：mPAP在26-35mmHg之間，此時患者可能癥狀較輕，甚至無明顯自覺癥狀。日常活動基本不受限，但在進行較為劇烈的體力活動時，可能會出現(xiàn)輕微的呼吸困難、乏力等表現(xiàn)。例如，爬樓梯時可能會比以往稍感氣喘，但稍作休息即可緩解。二級（中度）：mPAP為36-45mmHg?；颊咴谌粘；顒又袝幸欢ǔ潭鹊氖芟?，如步行一段距離后就會感到氣短，需要停下來休息?？赡苓€會伴有心悸、胸痛等癥狀，尤其是在勞累后癥狀會更加明顯。三級（重度）：mPAP達到46-55mmHg?；颊叩捏w力活動明顯受限，即使是輕微的活動，如穿衣、洗漱等，也可能引發(fā)嚴重的呼吸困難、頭暈、昏厥等癥狀。心臟功能已經受到較大影響，右心衰竭的風險顯著增加。四級（極重度）：mPAP超過55mmHg。這是最嚴重的階段，患者常常處于靜息狀態(tài)下也會有呼吸困難、胸痛、水腫等癥狀，生活難以自理，生命安全受到嚴重威脅，隨時可能發(fā)生心源性猝死等危及生命的情況。三、臨床表現(xiàn)肺動脈高壓(pulmonaryhypertension,PH)患者臨床癥狀無特異性，可出現(xiàn)呼吸困難、干咳、暈厥、胸悶、胸痛和疲勞，多于活動后明顯，重癥患者臨床體征多為右心功能不全的表現(xiàn)，可有頸靜脈充盈、肝淤血、下肢、腹部甚至全身水腫。一部分臨床表現(xiàn)與PH的肺血流的異常分布和并發(fā)癥相關，包括咯血、喘息、聲音嘶啞、胸痛等。咯血是由于血管重構、低氧性血管收縮和微血栓形成，肺循環(huán)血量減少，支氣管動脈側支血管生成，并逐漸擴張，因局部血壓增高而破裂，并滲漏到氣管支氣管樹中，導致咯血。大氣道受壓引起喘息，肺動脈擴張后左喉返神經受壓引起聲音嘶啞，左冠狀動脈主干受壓引起的心肌缺血所致心絞痛樣胸痛。嚴重肺動脈擴張可引起肺動脈破裂或夾層，導致心臟填塞的體征和癥狀。PH的心臟體征包括第二心音亢進及固定分裂、奔馬律、部分患者出現(xiàn)胸骨左緣三尖瓣關閉不全的收縮期反流性雜音，肺動脈瓣相對狹窄的收縮期雜音及舒張期Gram-stell雜音。某些體征可能提示PH的潛在原因。硬皮病中可見毛細血管擴張、肢端潰瘍和硬化，吸氣相爆裂音(Velcro啰音)可能提示間質性肺疾病，蜘蛛痣、睪丸萎縮和肝掌提示肝病。遺傳性出血性毛細血管擴張癥可見四肢末端出現(xiàn)毛細血管擴張。當遇到杵狀指時，應考慮肺靜脈閉塞病/肺毛細血管瘤病、紫紺型先天性心臟病或間質性肺疾病可能。四、診斷性檢查（一）心電圖心電圖可能提供PH的支持性證據(jù)，但心電圖正常不能排除該診斷。心電圖異常見于嚴重PH，PH心電圖異常可表現(xiàn)為QRS電軸右偏、QTc間期延長、肺性P波、右束支傳導阻滯、右心室肥厚等。QRS波群和QTc間期延長提示病情嚴重。（二）胸部X線PH患者胸部X線表現(xiàn)如下：右下肺動脈擴張，肺動脈段凸出，中心肺動脈擴張和外周分支纖細，形成"殘根"征，還可見右心房和右心室擴大。胸部X線還可用于發(fā)現(xiàn)心肺疾病的一些影像學改變，有助于病因篩查。正常的X線胸片亦不能排除PH，其嚴重程度與胸片異常程度并無相關性。（三）動脈血氣分析和肺功能動脈血氣分析在氣道阻塞性疾病及神經肌肉疾病中表現(xiàn)為低氧血癥及高碳酸血癥。輕癥動脈性肺動脈高壓(pulmonaryartialhypertension，PAH)的動脈血氣分析可完全正常，重癥患者可出現(xiàn)低氧后代償性過度通氣，過度通氣的程度反映了供氧障礙、肺血管疾病、心功能障礙的程度，具體表現(xiàn)為PaO2和PaCO2下降。特發(fā)性肺動脈高壓(idiopathicpulmonaryarteryhypertension，IPAH)患者PaO2和預后無明確相關性，而PaCO2越低，表明過度通氣越嚴重，預后將越差。當出現(xiàn)與疾病嚴重程度不相符的低氧血癥時，需考慮動靜脈分流的情況。肺功能檢查在第三大類PH的病因診斷中具有較高價值，對于呼吸系統(tǒng)疾病所致的PH，根據(jù)FVC、第1秒用力呼氣肺容積(forcedexpiratoryvolumeinthefirstsecond，F(xiàn)EV1)、DLCO、肺總量(totallungcapacity，TLC)可以鑒別阻塞性、限制性以及混合性通氣功能障礙的肺部疾病。間質性肺疾病相關PH與胸膜增厚、胸廓畸形等在肺功能的表現(xiàn)上相似，均表現(xiàn)為肺容積的減少，部分原因為右心室的擴張和肥厚。PAH患者可出現(xiàn)輕度限制性通氣功能障礙，彌散功能可表現(xiàn)為輕或中度下降，也可引起輕度氣道阻塞。（四）超聲心動圖超聲心動圖不僅可用于疑診PH的篩查，而且對于病因鑒別及心功能評價亦有很大幫助。超聲心動圖可以測量靜息狀態(tài)下的三尖瓣反流峰值流速和其他指標用以評估PH的可能性。對于疑診PH的患者，可根據(jù)超聲心動圖評估的可能性作進一步檢查。超聲心動圖有助于鑒別PH的病因，如左心疾病、先天性心臟病等。超聲心動圖還可根據(jù)三尖瓣環(huán)收縮期位移(tricuspidannularplanesystolicexcusion，TAPSE)、右心室面積變化分數(shù)、右心室心肌做功指數(shù)、左心室偏心指數(shù)等評估患者的右心功能，并可預測預后。TAPSE可評價右心室心肌縱向收縮功能，TAPSE<18mm提示右心室心肌縱向收縮功能異常改變，是PH患者死亡的獨立危險因素。右心室面積變化分數(shù)反映了右心室縱向以及橫向的收縮功能，正常人右心室面積變化分數(shù)>35%，如果右心室面積變化分數(shù)<35%提示PH患者RVEF減低，右心室面積變化分數(shù)可以預測PH患者的預后。右心室心肌做功指數(shù)是反映右心室整體舒張功能與收縮功能的指標，升高提示右心室功能減退。經食道超聲和右心聲學造影對于第一大類PH中先天性心臟病的診斷更為精確。經食道超聲心動圖是經胸超聲心動圖的重要補充，當某些原因引起的經胸超聲心動圖無法明確診斷時(如肺氣腫、重度肥胖或要觀察心臟深部的結構，如左心耳、降主動脈)，經食道超聲心動圖更有其優(yōu)越性。對于房間隔缺損，經食道超聲心動圖檢查更能精確地觀察缺損殘端的硬度、測量缺損的大小、測量缺損距上、下腔靜脈、房室瓣、肺靜脈的距離從而選擇適宜的手術方案。右心聲學造影適應癥包括：(1)診斷某些先天性心血管畸形；(2)疑有心腔內分流的疾病，可明確有無左向右或右向左分流，并可估計分流量大??；(3)需了解瓣膜反流、心內膜邊緣、室壁厚度、右心腔大小、有無占位等；(4)可改善三尖瓣和肺動脈血流頻譜多普勒信號；(5)查找低氧血癥的病因。相對禁忌癥主要包括：(1)重度PH者；(2)呼吸功能不全、嚴重肺氣腫、重癥貧血患者；(3)重癥紫紺患者伴心內大量分流者；(4)嚴重心、腎功能不全、酸中毒患者；(5)有栓塞病史者；(6)急性冠狀動脈綜合征患者。（五）核素肺通氣/灌注(ventilation/perfusion，V/Q)顯像核素肺V/Q顯像可用于第四大類PH中肺動脈狹窄或閉塞性病變的篩查，尤其是存在通氣與灌注不匹配，且為肺段分布的灌注缺損時則可能性大。PAH的V/Q顯像可能存在非肺段性灌注缺損，也可能正常。篩查慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(chronicthromboembolicpulmonaryhypertension，CTEPH)首選V/Q顯像，其比CT肺動脈造影(computertomographypulmonaryangiography，CTPA)敏感度高，當V/Q顯像正常或低度可能可基本排除CTEPH。但需注意，當存在嚴重心肺部疾病時，V/Q顯像易出現(xiàn)假陽性，需結合其他檢查進行鑒別。（六）胸部CT胸部CT可顯示關于實質、縱隔、心臟、血管異常的信息，若出現(xiàn)主肺動脈擴張、右心房和右心室擴大，主肺動脈直徑大于等于升主動脈直徑時要考慮PH。高分辨CT有助于第三大類PH病因篩查，例如間質性肺疾病、肺氣腫、肺大皰、支氣管擴張、淋巴結異常、胸腔積液等肺部病變，若發(fā)現(xiàn)縱隔淋巴結腫大、彌漫性小葉中心性磨玻璃結節(jié)、小葉間隔增厚等征象則需考慮肺靜脈閉塞病/肺毛細血管瘤可能；若發(fā)現(xiàn)肺動脈擴張、中葉肺不張和對應側胸腔積液需考慮纖維性縱隔炎(fibrinousmediastinum，F(xiàn)M)。CTPA對診斷肺血管病有重要價值，CTEPH患者行CTPA可見肺動脈內網狀充盈缺損、肺動脈管壁不規(guī)則的增厚、部分可見條帶影、甚至肺動脈完全阻塞等。CTPA還可作為CTEPH患者制定治療方案時的重要參考，為肺動脈血栓內膜剝脫術(pulmonarythromboendarterectomy，PEA)、球囊肺動脈成形術(balloonpulmonaryangioplasty，BPA)提供影像學依據(jù)。（七）肺動脈造影肺動脈造影術是診斷肺栓塞的"金標準"，其可顯示血管狹窄、充盈缺損及血管截斷等表現(xiàn)，但因其為有創(chuàng)操作，目前已被CTPA所取代。右心導管檢查(rightheartcatheterization，RHC)及肺動脈造影用于CTEPH患者，不僅可顯示其栓塞位置、范圍、大小及嚴重程度，評估病變類型，還可為該類患者選擇合適的治療手段提供依據(jù)。對于一些重癥患者無法行PEA，或者病變遠端，PEA無法企及的部位，或者合并其他并發(fā)癥的患者，可考慮行BPA。肺動脈造影還可行肺動脈內膜活檢術以及先天性心血管疾病的診斷等。（八）心血管磁共振心血管磁共振(cardiacmagneticresonance，CMR)成像可評價右心室形態(tài)、大小和功能及血流量，包括心輸出量和右心室質量。當出現(xiàn)肺動脈擴張減少、逆行血流和晚期釓增強時，需要疑診PH，但單一CMR測量均不能排除PH。MR血管造影可鑒別導致肺血管堵塞的病因，尤其適用于孕婦或對碘造影劑過敏者。CMR對右心功能的評估與RHC相比具有較高的一致性，可測量右心室功能和容積、左心室功能等，可預測生存率，還可用于評估PH靶向藥物治療效果，因而可作為PAH患者基線和隨訪時對病情嚴重性判斷的手段。因為CMR具有無創(chuàng)、可重復的特點，CMR測量右心房容積可預測PH患者的臨床結局，當出現(xiàn)雙心室應變明顯受損，可早期發(fā)現(xiàn)右心和左心功能障礙。（九）血液學檢查血液學檢查主要用于篩查PH的病因和評價器官損害情況。血細胞分析異常要警惕血液系統(tǒng)疾病、慢性缺氧性疾病以及結締組織疾病等。肝功能異常需考慮藥物損傷、門靜脈高壓、心力衰竭及血液系統(tǒng)疾病等原因。當風濕免疫病相關自身抗體、人類免疫缺陷型病毒(humanimmunodeficiencyvirus，HIV)抗體、肝炎標志物等異常時，需考慮風濕疾病相關、HIV相關等特殊PH。CTEPH患者需行易栓癥篩查(包括遺傳性和獲得性)，尤其需排除抗磷脂抗體綜合征。對于原因不明的兒童PH患者，需明確是否存在代謝性疾病(如甲基丙二酸尿癥等)。所有PH患者均需測定血液腦鈉肽(brainnatriureticpeptide，BNP)或N末端腦鈉肽前體(N-terminalpro-brainnatriureticpeptide，NT-proBNP)，在初診及隨訪過程中用于評估病情及指導治療。高尿酸可提示IPAH患者預后不良。肌鈣蛋白T和肌鈣蛋白I是急性冠狀動脈綜合征和急性肺栓塞的預后指標，肌鈣蛋白T升高是患者死亡的獨立預測因子，部分患者治療后肌鈣蛋白T暫時或永久消失。心房利鈉肽和BNP有相似的生理功能，是心臟壁受壓時由心肌釋放，均能導致血管擴張和尿鈉增多。BNP/NT-proBNP水平升高，提示右心衰竭，是PAH患者最主要的死亡原因。（十）腹部超聲腹部超聲可以確診但不能完全排除門靜脈高壓，可以了解腹部臟器的結構和功能，為第一大類中門脈高壓性PH的病因篩查提供依據(jù)。（十一）RHC和急性血管反應試驗RHC是診斷和評價PH的金標準，可獲得腔靜脈壓、右心房壓、右心室壓、肺動脈壓、肺動脈楔壓、混合靜脈血氧飽和度(mixedvenousoxygensaturation，SvO2)、心輸出量和肺血管阻力等血流動力學數(shù)據(jù)。根據(jù)指南推薦，成人PAH患者的危險分層包括RHC測量的右心房壓和SvO2，建議在專業(yè)的PH中心行RHC，RHC用途廣泛，可用于器官移植前(對因左心疾病或肺部疾病引起的PH)的評估、判斷有無心內左向右分流、可確診CTEPH、用于PAH的診斷及病因篩查、可輔助鑒別診斷、評價對肺血管擴張劑的反應性。RHC絕對禁忌癥為導管進入路徑部位有感染。相對禁忌證包括：(1)嚴重心律失常，尤其是室性心律失常；(2)嚴重的心力衰竭或嚴重的PAH未改善者；(3)急性感染性疾?。?4)嚴重凝血機制障礙；(5)電解質紊亂；(6)不能配合進行RHC。對于PAH患者，可行急性血管反應試驗(先天性心臟病伴有肺內嚴重分流肺疾病的患者除外)，若為陽性則口服鈣通道阻滯劑有效，可以延長生存期，建議長期口服，定期隨訪，陽性患者預后較好。急性血管反應試驗陽性率為10%。有文獻報道使用肺血管擴張藥物的PH患者如果出現(xiàn)肺水腫時，需要考慮肺靜脈閉塞病的可能。（十二）基因檢測基因檢測對PAH患者具有重要意義?？梢哉业交颊卟∫?，預測疾病的發(fā)生、發(fā)展，為疾病的診斷、治療提供理論依據(jù)；建議對遺傳性PAH患者及親屬、IPAH患者、遺傳性出血性毛細血管擴張癥患者及其親屬、疑診肺靜脈閉塞病/肺毛細血管瘤病的患者、肺靜脈閉塞病/肺毛細血管瘤病患者父母及子女進行相關基因的篩查。五、治療不同類型的PH治療措施不同，如果是疾病相關的肺動脈高壓，以治療原發(fā)病為主。對于CTEPH,肺動脈血栓內膜剝脫術(PEA)為首選治療。對于PAH,近些年治療藥物不斷增加，治療方案也在不斷變化。PAH的治療可分為三個主要步驟：一是起始治療，包括避孕、康復及運動訓練、擇期手術、預防感染、心理支持、避免出行高海拔或低氧地區(qū)的一般性措施和口服抗凝藥、利尿劑、吸氧、地高辛、補充鐵劑等支持性治療；二是個體化的藥物治療，對于急性肺血管反應試驗陽性的IPAH、遺傳性PAH及藥物相關PAH患者應給予大劑量鈣離子拮抗劑(CCB)治療，包括硝苯地平、地爾硫卓、氨氯地平，CCB的選擇需要根據(jù)基礎心率情況決定，CCB應從低劑量用起，逐漸增加至可耐受的最大劑量。對急性肺血管反應試驗陰性的患者可使用靶向藥物單藥或聯(lián)合治療，根據(jù)危險分層制定治療和隨訪策略，中、高?；颊咄扑]初始和(或)序貫聯(lián)合治療；三是右心功能維護及終末期治療：對于出現(xiàn)右心衰竭的患者，指南推薦包括治療誘發(fā)因素、優(yōu)化容量管理、降低右心室后負荷、應用正性肌力藥等治療原則。經充分的內科藥物治療仍合并嚴重血流動力學受損、運動耐量顯著降低和明顯右心衰竭征象的肺高血壓患者可考慮行肺移植或心肺聯(lián)合移植。六、我國常見肺動脈高壓亞類（一）動脈性肺動脈高壓(PAH)為第一類肺動脈高壓，其中先天性心臟相關的肺動脈高壓(CHD-PAH)和結締組織疾病相關的肺動脈高壓(CTD-PAH)常見。CHD-PAH是指體-肺分流型先天性心臟病所引起的肺動脈壓力升高，是毛細血管前型肺動脈高壓的一種。臨床分為艾森曼格綜合征、體肺分流性先天性心臟病、肺動脈高壓并發(fā)先天性心臟病、先天性心臟病術后肺動脈高壓.。根據(jù)體-肺分流程度分為動力型和阻力型。治療方案應該根據(jù)PAH程度決定，對于動力型患者，手術是根本的方法；對于阻力型患者，可以采用靶向藥物治療和心肺聯(lián)合移植或肺移植聯(lián)合心臟缺損修補術。肺動脈高壓是導致結締組織疾病死亡的重要原因，因此早期篩查、早期診斷和早期治療意義重大。早期篩查包括一方面CTD患者一旦出現(xiàn)氣短、胸痛、咯血等PAH相關癥狀，應盡快進行PAH篩查，另一方面對確診PAH的患者也要盡早進行PAH篩查。治療方案根據(jù)CTD病情是否活動及PAH是否達標來決定?；ACTD治療如糖皮質激素聯(lián)合免疫抑制劑等對改善和穩(wěn)定病情至關重要，方案亦需要個體化。PAH治療分為一般治療和肺血管擴張治療。波生坦、馬昔騰坦、司來帕格均可以降低患者臨床惡化或死亡風險。（二）左心疾病相關性肺動脈高壓(LHD-PH)為第二類肺動脈高壓，患病率約占肺動脈高壓的1/3,是由左心收縮、舒張功能障礙和或左心瓣膜疾病引起的肺動脈壓力異常增高。通常經過仔細詢問病史、查體、心電圖、超聲心動圖及其它影像學檢查比較容易在左心疾病特別是在左心衰竭患者中發(fā)現(xiàn)肺動脈高壓。對于LHD-PH,首先應針對左心基礎疾病的有效治療，包括使用利尿劑、硝酸酯類藥物、ACE、β受體阻滯劑和正性肌力藥物，或進行左心室輔助裝置、瓣膜手術、再同步化治療或心臟移植的介入或手術治療。目前對此類患者不推薦靶向藥物治療。（三）呼吸系統(tǒng)疾病和(或)缺氧所致肺動脈高壓為第三類肺動脈高壓，是非常常見的一類肺動脈高壓。病因包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)、間質性肺疾病(IID)、睡眠呼吸暫停綜合癥(OSAHS)、結節(jié)病等，其中COPD是最常見的病因。呼吸系統(tǒng)疾病相關肺動脈高壓(PD-PH)患者臨床表現(xiàn)包括兩部分，即基礎疾病的相關表現(xiàn)和肺動脈高壓引起的癥狀體征。輔助檢查中，超聲心動圖作為估測肺動脈壓力的無創(chuàng)檢查方法有重要價值，但由于檢查結果會受到肺氣腫的影響以及檢查醫(yī)生個人技術的限制，所以準確性會降低，金標準仍然是右心導管檢查。治療上針對肺部原發(fā)疾病、低氧患者進行氧療是關鍵，不推薦使用PAH靶向藥物治療。對于合并嚴重肺動脈高壓病人，建議到肺動脈高壓中心評估。（四）慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(CTEPH)屬于第四類肺動脈高壓，也是可能治愈的肺動脈高壓。CTEPH是由于肺血栓機化、肺血管重構致肺動脈壓力進行性升高，最終導致右心功能衰竭的一種疾病。CTEPH的診斷標準為經過3個月以上的規(guī)范抗凝治療后，影像學證實存在慢性血栓，右心導管檢查mPAP≥25mmHg，且除外其他病變，如血管炎、肺動脈肉瘤、纖維素性縱隔炎等。目前，肺通氣灌注掃描被公認為CTEPH的首選篩查方法，肺動脈造影和右心導管檢查是CTEPH影像學診斷和手術評估的金標準。CTEPH治療包括長期抗凝治療、家庭氧療、利尿劑和康復治療等基礎治療，以及藥物治療、介入治療和手術治療。其中肺動脈血栓內膜剝脫術(PEA)是最有效的治療方法，部分患者可通過手術治愈，但需要在有經驗的中心進行評估。部分無法進行PEA的患者可以進行球囊肺動脈成形術(BPA)治療。靶向藥物可以用于無法進行PEA手術或術后殘余肺動脈高壓患者，目前研究比較充分的藥物是可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)激活劑，如利奧西胍等。
肺動脈高壓的治療肺動脈高壓（PAH）指肺動脈壓力升高超過一定界值的一種血流動力學和病理生理狀態(tài)，可導致右心衰竭，可以是一種獨立的疾病，也可以是并發(fā)癥，還可以是綜合征。其血流動力學診斷標準為：海平面靜息狀態(tài)下，右心導管檢測肺動脈平均壓≥25mmHg。或運動時＞30mmHg。肺動脈高壓分為輕、中、重度：輕度肺動脈高壓肺動脈收縮壓在30-40mmHg之間，中度肺動脈高壓在40-70mmHg之間，而大于70mmHg的肺動脈收縮壓就界定為重度的動脈高壓。肺血管阻力持續(xù)不斷的增加，最終可能導致右心衰竭。如果不及時治療可能會危及生命。PAH的主要癥狀包括呼吸困難、乏力、運動耐量減低、暈厥、心絞痛或胸痛、聲音嘶啞、右心衰的癥狀（水腫）等。PAH的診斷主要依據(jù)患者的癥狀、體征（如頸靜脈怒張、肺動脈瓣區(qū)第二心音亢進等）以及輔助檢查（如心電圖、胸部X線、超聲心動圖等）。PAH的治療目標：改善癥狀、延緩疾病進展、提高生存率。1.基礎治療（1）避免過度勞累、注意飲食健康，避免情緒激動，保持大便通暢，積極治療原發(fā)病。（2）吸氧：當外周血氧飽和度＜91%或動脈血氧分壓＜60mmHg時建議吸氧，使血氧飽和度＞92%。（3）利尿劑：失代償右心衰竭往往合并水鈉潴留，表現(xiàn)為中心靜脈壓升高、肝淤血、腹水和外周水腫。利尿劑可有效改善上述癥狀。臨床中對容量不足，尤其心導管測定右心房壓力偏低，超聲心動圖提示左心室嚴重受壓且血壓偏低的患者，應謹慎使用利尿劑。常用利尿劑包括襻利尿劑和醛固酮受體拮抗劑。血管加壓素V2受體拮抗劑在此類患者中尚缺乏循證醫(yī)學證據(jù)，需在有經驗的中心嚴密監(jiān)測下使用。應用利尿劑時應監(jiān)測腎功能和血生化指標避免出現(xiàn)電解質紊亂和血容量下降引起的腎前性腎功能不全。（4）地高辛和其他心血管藥物：地高辛可改善PAH患者心輸出量，但長期療效尚不清楚。對合并快速型房性心律失?；颊呖煽紤]應用地高辛控制心室率。除左心疾病所致肺動脈高壓外，不建議對其他類型肺動脈高壓患者應用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）、β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物和伊伐布雷定等藥物。特殊情況需應用時應嚴密監(jiān)測患者血壓、心率和癥狀，避免PAH靶向藥物和上述藥物合用產生嚴重不良反應。（5）口服抗凝藥：慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH）患者需終生抗凝，特發(fā)性肺動脈高壓（IPAH）、遺傳性PAH和減肥藥相關PAH如無抗凝禁忌證可考慮長期抗凝治療，而其他類型肺動脈高壓尚無證據(jù)支持抗凝治療可使患者獲益。但合并矛盾性栓塞的艾森曼格綜合征以及合并肺動脈原位血栓形成的患者需酌情抗凝治療。（6）鐵劑：缺鐵在PAH患者中較為普遍，其可使PAH患者運動耐量下降，病死率增加，并且這種鐵缺乏與貧血無關。鐵缺乏患者可考慮鐵替代治療，推薦靜脈輸注鐵劑。（7）預防感染：感染可導致肺動脈高壓患者病情加重，推薦在秋冬交替季節(jié)接種流感疫苗和肺炎鏈球菌疫苗，降低肺部感染發(fā)生風險。（8）康復和運動訓練：病情相對穩(wěn)定的患者應進行適度運動和康復訓練，有助于提高運動耐量、心肺功能和改善生活質量。建議在有經驗的心臟或呼吸病中心接受康復訓練，運動以不引起明顯氣短、眩暈、胸痛為宜。（9）避孕：肺動脈高壓患者妊娠期病死率顯著升高，生育期女性患者應嚴格避孕。盡管急性肺血管擴張試驗陽性IPAH患者的妊娠安全性已有明顯改善，但仍應在肺血管疾病專科和產科醫(yī)師的嚴密隨訪下進行，剖宮產為此類患者首選方案。（10）其他肺動脈高壓患者易產生不同程度的焦慮和/或抑郁狀態(tài)，應充分考慮并評估患者的精神心理狀態(tài)，鼓勵家屬給予心理支持，必要時請?？漆t(yī)師進行干預和疏導。2.鈣通道阻滯劑（CCB）治療只有急性肺血管擴張試驗陽性的PAH患者可單獨使用大劑量鈣通道阻滯劑治療，心率偏快首選地爾硫卓，心率偏慢則首選硝苯地平或氨氯地平。治療此類PAH患者所需靶劑量往往較大：硝苯地平120~240mg/d，地爾硫卓240~720mg/d，氨氯地平20mg/d。先給予常規(guī)起始劑量，觀察患者血壓、心律、心率、心電圖及癥狀變化，逐漸增加至最大耐受劑量，并定期隨訪。至少每3個月1次超聲心動圖檢查。建議服藥1年后復查右心導管，如患者WHO心功能穩(wěn)定在Ⅰ、Ⅱ級，右心結構和功能基本正常，右心導管測定肺動脈壓力正?；蚪咏＃╩PAP≤30mmHg），可判斷患者對鈣通道阻滯劑治療持續(xù)敏感，可繼續(xù)長期治療。如不滿足上述標準，需考慮逐漸轉換為PAH靶向藥物治療。4.PAH靶向藥物治療（1）內皮素受體拮抗劑（ERA）：內皮素系統(tǒng)異常激活是PAH發(fā)生發(fā)展的重要機制之一。內皮素-1主要通過與肺血管壁上的內皮素受體A和B結合發(fā)揮肺血管收縮和促平滑肌細胞有絲分裂的作用。內皮素受體拮抗劑通過阻斷內皮素-內皮素受體信號傳導發(fā)揮治療PAH的作用。需注意，由于內皮素受體拮抗劑有潛在致畸作用，服用此類藥物需嚴格避孕。常用的藥物有波生坦、安立生坦、馬昔騰坦。①波生坦：一種雙重內皮素受體拮抗劑，可同時拮抗內皮素A和B受體。治療期間應監(jiān)測肝功能和血常規(guī)，尤其是治療開始時的前3~6個月。波生坦已在我國上市，本品的初始劑量為一天2次、每次62.5mg，持續(xù)4周，隨后增加至推薦的維持劑量125mg，一天2次。波生坦使用或可導致肝臟酶學指標升高（發(fā)生率為6%-10%），建議患者在治療期間進行肝功能監(jiān)測。如轉氨酶增高≤正常值高限3倍，可以繼續(xù)用藥觀察；3-5倍之間，可將劑量減半或暫停用藥，每2周監(jiān)測一次肝功能，待轉氨酶恢復正常后再次使用；5-8倍之間，暫停用藥，每2周監(jiān)測一次肝功能，待轉氨酶恢復正常后可考慮再次用藥；＞8倍時，需立即停藥，終生不再考慮重新用藥。②安立生坦?：一種高選擇性內皮素A，受體拮抗劑。2011年，安立生坦已在國內獲批上市。服用安立生坦無需常規(guī)監(jiān)測肝功能。起始劑量為空腹或進餐后口服5mg每日一次；如果耐受則可考慮調整為10mg每日一次。藥片可在空腹或進餐后服用。不能對藥片進行掰半、壓碎、或咀嚼。③馬昔騰坦?：一種新型組織靶向性并具有高度親脂性的雙重內皮素受體拮抗劑。2013年10月，馬昔騰坦經FDA批準上市，是首個獲批用于PAH的口服制劑。批準劑量為10mg/次，每日一次，口服給藥。2017年10月，馬昔騰坦在我國上市。嚴重不良反應為貧血，需嚴密監(jiān)測血常規(guī)，無需常規(guī)監(jiān)測肝功能。本品的推薦劑量是10mg,每日一次口服?？呻S餐或空腹服用。薄膜包衣片必須用水整片吞服，不得咀嚼、掰開或壓碎。（2）5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑肺血管包含大量5型磷酸二酯酶，而5型磷酸二酯酶是環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）的降解酶，其抑制劑可通過NO/cGMP通路發(fā)揮血管舒張作用。目前5型磷酸二酯酶抑制劑主要包括西地那非、他達拉非和伐地那非。①西地那非?：首個批準用于PAH治療的5型磷酸二酯酶抑制劑，多項隨機對照試驗證實了其治療PAH的有效性和安全性。具有劑量依賴性，絕大部分患者可逐漸耐受?？蓱糜贗PAH、CHD合并的PAH、肺部疾病和新生兒PAH。在歐洲批準的西地那非治療的PAH患者分劑量為20mg，3次/d。西地那非的常見不良反應主要源于其血管舒張作用（如頭痛、潮熱和鼻衄）和對其他非5型磷酸二酯酶的抑制作用（肌肉疼痛和視覺障礙）等。上述不良反應往往為輕-中度，且具有劑量依賴性，絕大部分患者可逐漸耐受。②他達拉非?：目前上市的5型磷酸二酯酶抑制劑中唯一的長效制劑。他達拉非的不良反應與西地那非相似。FDA批準治療WHO心功能分級Ⅱ～Ⅲ級的PAH成年患者，改善患者運動能力。推薦劑量為5～40mg，每日1次，口服給藥。他達拉非的不良反應較輕，多與血管舒張相關，如頭痛、面色潮紅、鼻出血等。③伐地那非?：一種高選擇性5型磷酸二酯酶抑制劑，伐地那非的不良反應與西地那非類似。廣東省藥學會發(fā)布的《超藥品說明書用藥目錄（2021年版）》里明確了，伐地那非5-10mg，bid口服，可以用于肺動脈高壓的治療。伐地那非的耐受性良好，不良反應與西地那非類似，多為輕-中度，常為一過性，如頭痛、眩暈、顏面潮紅、頭痛等。注意：使用5型磷酸二酯酶抑制劑過程中應避免與硝酸酯類和鳥苷酸環(huán)化酶激動劑等藥物合用，以免引起嚴重低血壓。（3）鳥苷酸環(huán)化酶激動劑（sGC）利奧西呱?：一種新型的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑，可單獨或與NO（一氧化氮）協(xié)同提高血漿中cGMP（環(huán)磷酸鳥苷）水平。利奧西呱是目前唯一具備PAH和CTEPH雙適應證的靶向藥物，是目前全球唯一的被批準為用于CTEPH的肺高壓靶向藥物。利奧西呱孕婦禁用，不推薦用于肺靜脈閉塞性疾?。≒VOD）患者，且不推薦與5型磷酸二酯酶抑制劑聯(lián)用，既往反復咯血的患者慎用。推薦起始劑量為利奧西呱片（安吉奧）0.5mg、每日3次，每隔2周增加一次劑量，每次增幅為0.5mg，每日3次，最大增至2.5mg，每日3次。如果劑量上調期內任何時間的收縮壓下降到95mmHg以下，并且患者表現(xiàn)出低血壓的癥狀或體征，那么當前劑量應減少0.5mg，每日3次。常見不良反應：消化道癥狀最常見，如惡心、嘔吐、腹瀉，血壓降低。另外，利奧西呱禁止與特異性5型磷酸二酯酶抑制劑（如西地那非、他達拉非或伐地那非）或非特異性PDE抑制劑（如雙嘧達莫或茶堿）、硝酸甘油等聯(lián)合應用，既往反復咯血者慎用。（4）前列環(huán)素類藥物前列環(huán)素可刺激腺苷酸環(huán)化酶，使平滑肌細胞內cAMP濃度升高，進而擴張血管。前列環(huán)素是目前最強力的內源性血小板聚集抑制劑，且具有細胞保護和抗增殖作用。研究發(fā)現(xiàn)PAH患者肺動脈中前列環(huán)素合成酶表達減少且尿中前列環(huán)素代謝產物降低，表明PAH患者前列環(huán)素代謝通路下調。已有多種人工合成的前列環(huán)素用于治療PAH，這些藥物盡管藥代動力學特征不同，但藥效學作用相似。①依前列醇（Epoprostenol）：是首個人工合成的前列環(huán)素類似物，也是最早被應用于治療PAH的前列腺環(huán)素類藥物。半衰期短（3～5min），常溫下性質不穩(wěn)定，須每天進行配液并保持低溫，治療時需要使用輸液泵持續(xù)中心靜脈給藥，是目前唯一經隨機對照試驗證實可降低PAH病死率的藥物。因其在臨床實踐中應用時間最長，效果確切，長期靜脈應用在WHOFC（心功能分級）為Ⅲ～Ⅳ級的大多數(shù)PAH患者中可改善其活動能力、血流動力學及生存率，目前被認為是重度PAH治療的“金標準”。起始劑量一般為2～4ng/（kg·min），目標劑量一般為20～40ng/（kg·min），最高可達100ng/（kg·min）以上，應根據(jù)患者耐受性制定個體化治療方案。依前列醇半衰期極短，突然停藥可能出現(xiàn)病情加重、惡化甚至死亡。②伊洛前列素：一種化學性質穩(wěn)定的前列環(huán)素類似物，為可霧化吸入劑型，也可靜脈泵入。劑型為：20ug/2ml，單次吸入后持續(xù)時間約30～90分鐘，24h內通常需要吸入6～9次。推薦10～20ug/次，霧化吸入。靜脈應用伊洛前列素需從中心靜脈泵入劑量為0.5-4ng/（kg?min）。伊洛前列素常見的不良反應包括面部潮熱、下頜疼痛、低血壓和咳嗽（氣道高反應狀態(tài)）。③曲前列尼爾?：一種在室溫下相對穩(wěn)定、半衰期較長的人工合成前列環(huán)素。曲前列尼爾有多種劑型，可通過皮下或靜脈持續(xù)注射，也可通過吸入或口服給藥。皮下注射推薦的起始劑量為1~2ng/（kg·min），之后根據(jù)患者反應逐漸加量，目標劑量為一般20~80ng/（kg·min）。皮下注射的常見不良反應為輸注部位疼痛、消化系統(tǒng)癥狀、面部潮熱和頭痛等。在發(fā)生明顯不良反應的患者中，可考慮減緩加量速度，并適當進行對癥治療。靜脈注射時，或可有發(fā)生中心靜脈感染的風險。④貝前列素?：首個化學性質穩(wěn)定的口服前列環(huán)素類似物，目前已在韓國和日本獲得治療PAH適應證。貝前列素是首個口服的前列環(huán)素藥物，理化性質穩(wěn)定，半衰期60min，空腹吸收迅速，30min后達峰濃度。成人口服劑量為40-120μg，每日4次。貝前列素鈉緩釋片（開樂德）：通常情況下，成人的初始劑量為每日120μg，分2次口服（早餐后和晚餐后）。根據(jù)癥狀（不良反應）的情況，逐漸增加劑量。可根據(jù)患者的癥狀和耐受性等調整劑量，每日的最大劑量為360μg，分2次口服（早餐后和晚餐后）。⑤司來帕格（Selexipag）?：一種口服選擇性前列環(huán)素IP受體激動劑，盡管其與其代謝產物具有和內源性前列環(huán)素相似的作用模式，但其與前列環(huán)素的藥理學機制不同。司帕來格的不良反應和其他前列環(huán)素類藥物相似，主要為頭痛和消化系統(tǒng)癥狀。其劑量范圍從0.2mg、每日兩次，到1.6mg、每日兩次（個體化維持劑量）。推薦起始劑量為0.2mg，每日兩次，大約間隔12小時。之后以0.2mg、每日兩次的幅度增加劑量，通常每周增加一次。在治療開始時和每次進行劑量增加時，建議在晚上服用第一劑。該藥物以胃腸道代謝為主，少量可經腎臟代謝。目前，不建議有嚴重肝腎功能損傷的患者使用此藥。不良反應主要為頭痛和消化系統(tǒng)癥狀。（5）Rho激酶（ROCK）抑制劑血管內皮功能障礙及血管平滑肌細胞過度收縮與Rho激酶（ROCK）激活密切相關。肺血管收縮與肺動脈平滑肌細胞內鈣離子水平增加和鈣增敏有關。ROCK可抑制肌球蛋白輕鏈的磷酸化，延長肌動蛋白和肌球蛋白間相互作用的時間，維持平滑肌收縮而不受細胞內鈣離子水平的影響。PAH患者肺組織ROCK-1高度激活，導致肺血管內皮功能障礙及平滑肌細胞過度收縮。動物實驗和臨床研究均表明ROCK抑制劑能夠安全有效地治療PAH。法舒地爾（Fasudil）適應證：改善和預防蛛網膜下腔出血術后的腦血管痙攣及引起的腦缺血癥狀（目前未注冊PAH適應證）。給藥方法：成人一日2～3次，每次30mg，以50～100ml的生理鹽水稀釋后靜脈滴注，每次靜脈滴注時間為30分鐘。臨床研究中治療PAH30mg+48ml生理鹽水30min靜脈泵入，每8小時1次。常見不良反應有顱內出血（1.63%），其他出血事件（0.29%，消化道、呼吸道、皮下等），以及出現(xiàn)肝腎功能異常。（6）酪氨酸激酶抑制劑血小板源性生長因子（PDGF）是內皮和平滑肌細胞的強效絲裂原，可導致肺血管的異常重塑。由于PAH患者肺組織中PDGF表達增多，故改變PDGF信號途徑有望成為有效的治療途徑。伊馬替尼是第1代酪氨酸激酶抑制劑，能選擇性抑制PDGF受體酪氨酸激酶及c-Kit和Alb激酶，目前需要大規(guī)模Ⅲ期隨機臨床對照研究進一步驗證伊馬替尼的療效。靶向藥物聯(lián)合治療：PAH是一個進展性疾病，延遲達標治療（達到低危狀態(tài)）可能會影響患者的長期預后。建議PAH起始聯(lián)合治療，盡早達標。對于初治PAH患者，若為低或中危狀態(tài)，起始聯(lián)合不同通路靶向藥物治療，若為高危狀態(tài)起始聯(lián)合應包括靜脈前列環(huán)素類靶向藥物治療。對于經治PAH患者，若仍未達到低危狀態(tài)，需進行序貫聯(lián)合治療。已有多項臨床研究證實序貫聯(lián)合較單藥治療能取得更好療效。?哪些情況下需要聯(lián)合治療？臨床上僅有少部分低?；颊呖蛇x擇初始單藥治療，如以下人群：(1)急性血管反應試驗陽性的特發(fā)性肺動脈高壓、遺傳性肺動脈高壓和藥物誘導的PAH患者，在鈣通道阻滯劑治療1年后WHO功能分級仍為Ⅰ/Ⅱ級，且與最初急性血管反應試驗結果相比，有持續(xù)的血流動力學改善；(2)長期接受單藥治療(＞5~10年)，病情穩(wěn)定于低危狀態(tài)的PAH患者；(3)年齡＞75歲的特發(fā)性肺動脈高壓患者，存在多個射血分數(shù)保留左心衰的危險因素(高血壓、糖尿病等)；(4)疑診或高度可能是肺靜脈閉塞病/肺毛細血管瘤患者；(5)艾滋病、門脈高壓或未矯正的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等相關PAH患者；(6)輕癥PAH患者(如WHO功能Ⅰ級，肺血管阻力3~4Wood單位，平均肺動脈壓＜30mmHg，超聲心動圖提示右心功能正常)；(7)無法獲得聯(lián)合治療或存在禁忌證（如嚴重肝?。?。PAH的總體治療目標是達到低危狀態(tài)，因此，當前國內外指南均一致推薦，對于絕大部分PAH病友而言，均應接受起始聯(lián)合治療，即在確診后首次開始治療時，即采用聯(lián)合治療方案，以保證盡早達標。如根據(jù)《2022ESC＆ERS肺動脈高壓診療指南》和《中國肺動脈高壓診治臨床路徑》：①對于無心肺合并癥，且初始評估為低危/中危的PAH病友，推薦采用內皮素受體拮抗劑+5型磷酸二酯酶抑制劑/可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑雙聯(lián)治療；②對于無心肺合并癥，且初始評估為高危的PAH病友，推薦內皮素受體拮抗劑+5型磷酸二酯酶抑制劑/可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑+前列環(huán)素類似物/前列環(huán)素受體激動劑三聯(lián)治療。③隨訪期間，若維持低危狀態(tài)，則維持現(xiàn)有聯(lián)合治療方案即可；若進展為中危/高危狀態(tài)，則推薦升級為包含前列環(huán)素類似物/前列環(huán)素受體激動劑在內的三聯(lián)治療方案。?常見的聯(lián)合治療方案有哪些？目前，常見的聯(lián)合治療方案包括：⑴內皮素受體拮抗劑+5型磷酸二酯酶抑制劑雙聯(lián),如：①波生坦+西地那非②安立生坦+他達拉非③馬昔騰坦+他達拉非⑵內皮素受體拮抗劑+可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑雙聯(lián)，如：①波生坦+利奧西呱②馬昔騰坦+利奧西呱⑶內皮素受體阻滯劑/5型磷酸二酯酶抑制劑+前列環(huán)素受體激動劑雙聯(lián)，如：①馬昔騰坦+司來帕格②波生坦+司來帕格③他達拉非+司來帕格⑷內皮素受體拮抗劑+5型磷酸二酯酶抑制劑+前列環(huán)素類似物/前列環(huán)素受體激動劑三聯(lián)，如：①波生坦+西地那非+伊洛前列素②安立生坦+他達拉非+皮下曲前列尼爾③馬昔騰坦+他達拉非+司來帕格最后，當初始聯(lián)合治療仍然療效不佳時應盡快醫(yī)生評估下考慮是否進行手術治療，如球囊房間隔造口術、肺移植和心肺聯(lián)合移植。