肛腸科

2017年 POST-ASCO GI會(huì)議上，美國(guó)NCCN結(jié)直腸癌指南專(zhuān)家組主席Al.B.Benson教授就2017年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）結(jié)腸癌指南及第8版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）的更新進(jìn)行了解讀。以下是Benson教授的報(bào)告內(nèi)容，現(xiàn)整理如下，以后同行學(xué)習(xí)參考。2017 NCCN指南更新結(jié)直腸癌在近20年來(lái)生存預(yù)后非常大的變化，從90年代的僅有單藥化療，中位生存僅1年左右，到最新的CALGB 80405研究，多藥的聯(lián)合治療，生存預(yù)后已顯著提高。其中最主要的原因是越來(lái)越多的藥物的出現(xiàn)，包括化療藥物，靶向藥物，以及免疫治療。然而，對(duì)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，仍面對(duì)許多挑戰(zhàn)和問(wèn)題。隨著治療有效率的提高和生存的延長(zhǎng)，部分患者生存能達(dá)36個(gè)月，這大大改變了結(jié)直腸癌治療的全景。但仍需要考慮的問(wèn)題包括：治療的順序，不同治療方案的組合優(yōu)化，如何選擇合適的患者接受手術(shù)切除，如何選擇以肝臟介入治療為導(dǎo)向的患者，以及分子分型對(duì)治療的影響，免疫治療與現(xiàn)有治療方式的組合等。1. 臨床分期為T(mén)4b的結(jié)腸癌在指南的內(nèi)容更新上，首先，對(duì)于臨床分期為T(mén)4b的結(jié)腸癌，同樣推薦可考慮先行FOLFOX方案或XELOX方案的新輔助治療后再手術(shù)；而對(duì)于局部不可切除或者其他原因不宜手術(shù)的結(jié)腸癌，建議5-氟尿嘧啶（Fu）或卡培他濱聯(lián)合放化，或者靜注5-Fu聯(lián)合放療。其次，正電子發(fā)射體層攝影（PET）-CT檢查不作為常規(guī)應(yīng)用，若患者不能耐受CT造影劑，可考慮PET-CT檢查。另外，對(duì)于轉(zhuǎn)移性不可切除的結(jié)腸癌，若出現(xiàn)梗阻、出血或者穿孔等明顯的腫瘤相關(guān)癥狀，可考慮手術(shù)切除原發(fā)灶。2. 轉(zhuǎn)移灶處理而對(duì)于可切除的同時(shí)性單純肝或肺轉(zhuǎn)移，術(shù)前新輔助治療首先推薦FOLFOX或XELOX方案，但不推薦使用靶向藥物。術(shù)后輔助化療，目前有證據(jù)的仍然是FOLFOX方案或XELOX方案。對(duì)于同時(shí)性的腹膜轉(zhuǎn)移，可考慮行細(xì)胞減滅術(shù)和腹腔熱灌注化療，但推薦在有經(jīng)驗(yàn)的中心進(jìn)行，而且是選擇轉(zhuǎn)移相對(duì)較局限，有機(jī)會(huì)可能達(dá)到R0切除的患者。對(duì)于可切除的異時(shí)性轉(zhuǎn)移，新輔助治療仍推薦FOLFOX或CAPEOX，但對(duì)于術(shù)后的輔助化療，靶向藥物的應(yīng)用仍存在爭(zhēng)議，證據(jù)等級(jí)級(jí)別為2B類(lèi)，這方面的數(shù)據(jù)仍有限。另外，術(shù)后進(jìn)行輔助化療前，指南建議先進(jìn)行復(fù)查，評(píng)估新輔助治療或手術(shù)的療效，以防術(shù)后出現(xiàn)其他病灶。肝轉(zhuǎn)移是最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位，也是導(dǎo)致死亡的最主要原因。數(shù)十年來(lái)，對(duì)于肝臟為導(dǎo)向的介入治療方式越來(lái)越多，包括TACE，DEB-TACE，消融，SBRT，SIRT。但尚無(wú)針對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的大型Ⅲ期研究。2015年ASCO一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究，SIRFLOX研究，比較一線mFOLFOX6聯(lián)合貝伐對(duì)比mFOLFOX6聯(lián)合貝伐再加選擇性?xún)?nèi)照射治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，是第一項(xiàng)肝臟介入治療的大型Ⅲ期研究。SIRT用的是釔90樹(shù)脂微球放療。除此之外，還有另外兩項(xiàng)設(shè)計(jì)相同的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行中，在預(yù)設(shè)的分析中，三個(gè)研究將聯(lián)合在一起分析對(duì)OS的影響，總共納入1103例患者，總生存的結(jié)果預(yù)計(jì)2017年可出結(jié)果。SIRFLOX研究設(shè)計(jì)是納入一線治療患者，存在不可切除肝轉(zhuǎn)移或者是以肝轉(zhuǎn)移為主的結(jié)直腸癌，共納入530例患者，按1：1隨機(jī)分配。對(duì)照組為標(biāo)準(zhǔn)mFOLFOX6方案聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗，試驗(yàn)組第1療效FOLFOX（前三個(gè)療效奧沙利鉑劑量為60 mg/m2）時(shí)同時(shí)加上SIRT，第4個(gè)程開(kāi)始為mFOFLOX6聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗。研究納入的患者中有40%存在肝外轉(zhuǎn)移，50%左右原發(fā)灶未手術(shù)切除，而且90%均為同時(shí)性轉(zhuǎn)移。ITT人群兩組的PFS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，分別為10.2月vs 10.7個(gè)月。但兩組肝臟的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間有明顯異常，SIRT組肝臟無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)7.9個(gè)月（12.6m vs 20.5m）。雖然未達(dá)到研究終點(diǎn)，兩組PFS無(wú)差異，但肝臟的無(wú)進(jìn)展時(shí)間明顯改善，而且耐受性可，不影響全身的化療。因此，NCCN指南對(duì)于肝臟的治療提出了新的治療建議，對(duì)于肝轉(zhuǎn)移，可考慮消融治療聯(lián)合或不聯(lián)合手術(shù)切除，但前提是手術(shù)或消融能達(dá)到。此外，肝動(dòng)脈介入的栓塞化療建議在高度選擇性的化療耐藥的患者中可使用。3. 結(jié)直腸癌基因突變以及腫瘤位置接下來(lái)，Benson教授介紹了結(jié)直腸癌基因突變以及腫瘤位置對(duì)于治療決策的影響。KRAS 2號(hào)外顯子突變占40%，除此之外，我們還額外發(fā)現(xiàn)了17%的RAS突變（KRAS 3號(hào)4號(hào)外顯子突變以及NRAS突變），另外有8%的BRAF突變。FIRE-3研究是比較在KRAS野生型患者中，一線FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗對(duì)比FOLFIRI聯(lián)合貝伐珠單抗的療效，在FIRE-3研究的人群中，后續(xù)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)了15%的RAS突變。而美國(guó)的研究CALGB/SWOG 80405是一項(xiàng)更大的Ⅲ期臨床研究，比較一線化療聯(lián)合貝伐單抗與化療聯(lián)合西妥昔單抗的療效，同樣的，在這部分人群在也檢出15.3%的其他RAS突變。2012年TCGA的數(shù)據(jù)將結(jié)直腸癌分成高突變腫瘤和非高突變腫瘤兩大類(lèi)，2015年的結(jié)直腸癌共識(shí)分子亞型（CMS），將結(jié)直腸癌分成CMS1-4 共4大類(lèi)，其中CMS1屬于高突變型，其他三類(lèi)均為非高突變型腫瘤。而對(duì)腫瘤位置與預(yù)后的影響，以FIRE-3研究為例，在西妥昔單抗組，左半結(jié)腸癌的PFS和OS均明顯優(yōu)于右半；而在貝伐抗組，左半預(yù)后同樣優(yōu)于右半。但右半使用西妥昔單抗的預(yù)后似乎更差。同樣的，比較CALGB80405研究中左右半的差異，貝伐單抗組和西妥昔單抗組均為左半結(jié)腸癌優(yōu)于右半結(jié)腸癌，但在西妥昔單抗組，右半結(jié)腸癌的預(yù)后更差。對(duì)左右半潛在的分子分型和治療選擇看，左半結(jié)腸癌更多KRAS野生型，但有部分HER-2擴(kuò)增的患者，可參照胃癌和乳腺癌采用靶向HER-2的治療；而右半結(jié)腸癌，有更多BRAF突變，KRAS突變的患者及MSI–H的患者，抗PD-1的治療或許是一個(gè)選擇。基于以上研究，2017年NCCN指南中特別指出，抗EGFR治療（西妥昔單抗或帕尼單抗）僅適用于KRAS/NRAS野生型且腫瘤位于左半的結(jié)腸癌。4.免疫治療關(guān)于免疫治療，首先提到MSI在結(jié)腸癌中的發(fā)生率及在不同分期中的預(yù)后不同，在Ⅱ期結(jié)腸癌中，MSI發(fā)生率約15%-20%，對(duì)比MSS患者屬于預(yù)后良好的的因素，在Ⅲ期結(jié)腸癌中，MSI發(fā)生率為8%-10%，對(duì)比MSS患者預(yù)后無(wú)差異；但在Ⅳ期患者中，MSI發(fā)生率僅4%-5%，可能與MSS患者預(yù)后相近，也可能更差，屬于不良預(yù)后因素?？筆D-1治療在dMMR腫瘤中的研究表明，dMMR的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，接受抗PD-1治療，其預(yù)后明顯優(yōu)于pMMR結(jié)直腸癌，而且腫瘤應(yīng)答持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，PFS和OS均顯著延長(zhǎng)。基于這項(xiàng)研究，NCCN指南已將抗PD-1治療，Nivolumab或Pembrolizumab作為dMMR /MSI-H結(jié)直腸癌一線或二、三線治療。對(duì)于MSS的結(jié)直腸癌，目前有研究在進(jìn)行中，采用PD-L1抑制劑Atezolizumab聯(lián)合MEK抑制劑Cobimetinib治療，同樣也在MSS的結(jié)直腸癌中取得了一定的療效。

前兩天朋友聚會(huì)，難免小酌幾杯，向來(lái)豪爽的小周同學(xué)卻一反常態(tài)，一改往日豪飲的路線，小口細(xì)抿起來(lái)。 一眾兄弟好不習(xí)慣，細(xì)細(xì)問(wèn)來(lái)，原來(lái)小周同學(xué)有難言之隱，痔瘡發(fā)作了。本來(lái)不益參加酒局，但是多年老友相聚，也很想念大家，只好多表情意少喝酒啦。 說(shuō)起痔瘡，還真是個(gè)常見(jiàn)病，多發(fā)病，俗話(huà)都說(shuō)“十人九痔”的嘛。一旦發(fā)作起來(lái)，寢食難安，如何形容都不為過(guò)。 是一種怎樣 的折磨 “發(fā)作最嚴(yán)重的時(shí)候真是夾著一條尾巴，血流滿(mǎn)褲衩?。　? “光鮮的生活表面下，沒(méi)人可以理解我的痛苦。每次大便就像在拉圖釘，如果因?yàn)橹摊彾鞯难梢杂脕?lái)做慈善，我想我可以得一個(gè)終生成就獎(jiǎng)?！? 歷史上，很多名人都深受痔瘡之苦，其中令人印象較深的當(dāng)屬明朝萬(wàn)歷年間的首輔張居正了。 他在《答上師相徐存齋三十四》中寫(xiě)到：“賤恙實(shí)痔也，一向不以痔治之，蹉跎至今。近得貴府醫(yī)官趙裕治之，果拔其根。但衰老之人，痔根雖去，元?dú)獯髶p，脾胃虛弱，不能飲食，幾于不起。日來(lái)漸次平復(fù)，今秋定為乞骸計(jì)矣?！? 由此得知張居正是得了痔瘡，請(qǐng)當(dāng)時(shí)的醫(yī)生把痔瘡切掉了。然而切掉痔瘡后他便一蹶不振，不到半年便離世了。 宋朝的大文豪蘇軾，在廣東惠州任職期間患上痔瘡，行動(dòng)不便，不得不“休糧斷酒肉”，即使面對(duì)美味的東坡肉，也只能望“肉”興嘆了。 內(nèi)痔外痔的 三八線 首先講講造物主的高明之處。 人體確實(shí)蠻神奇的，直徑很粗的直腸和平時(shí)完全收縮在一起的肛門(mén)，如何才能高效、平滑地對(duì)接上呢？ 設(shè)想一下，如果是直徑相差很大的膠管，要接到一起，是粗細(xì)逐級(jí)套連，還是做成漏斗樣？ 我們的直腸肛門(mén)都沒(méi)有選擇這兩種設(shè)計(jì)方案，而是采用類(lèi)似“窗簾布”一樣的設(shè)計(jì)，需要擴(kuò)張的時(shí)候完全展開(kāi)，平時(shí)收縮的時(shí)候就像窗簾一樣規(guī)則的折疊。這樣折疊一整圈，就形成一個(gè)波浪線，解剖學(xué)上稱(chēng)為“齒狀線”。 這一條齒狀線可是真正的“三八線”。 這條線把肛管皮膚與直腸粘膜無(wú)縫移行連接在一起。 這條線上的直腸和線下的肛管，在很多方面是截然不同的，雖然它們近在咫尺。包括在血管供應(yīng)、神經(jīng)支配、淋巴引流、腸腔表面的粘膜上皮類(lèi)型等等方面，都完全不同。 人體內(nèi)還有這樣的類(lèi)似移行結(jié)構(gòu)，比如食管和胃的結(jié)合處也有類(lèi)似的齒狀線。 正因?yàn)檫@種不同組織的移行結(jié)合，胚胎內(nèi)、外胚層組織都在齒狀線碰頭會(huì)師，所以幾乎所有肛門(mén)、直腸先天畸形等都發(fā)生在齒狀線附近。 各種痔的 癥狀 齒狀線還是排便反射的誘發(fā)區(qū)。 齒狀線區(qū)分布著很多的感覺(jué)神經(jīng)終末組織，當(dāng)糞便由直腸到達(dá)肛管后，齒狀線區(qū)的神經(jīng)末梢感受器受到刺激，就會(huì)反射性地引起肛門(mén)的內(nèi)、外括約肌舒張、提肛肌收縮，使肛管張開(kāi)，排出糞便。 發(fā)生在齒狀線之上的痔瘡是內(nèi)痔，齒狀線之下的痔瘡是外痔，同時(shí)存在內(nèi)痔和外痔的叫混合痔。 內(nèi)痔發(fā)作時(shí)主要是出血，但不覺(jué)得痛。 因?yàn)閮?nèi)痔位于齒狀線以上，表面的柱狀上皮缺乏疼痛受體，所以感覺(jué)不痛。 排便時(shí)鮮血滴瀝到白色的馬桶或便盆里，很是嚇人。更嚴(yán)重時(shí)會(huì)表現(xiàn)出噴射樣出血，給人以“大病來(lái)了”的感覺(jué)。 經(jīng)常在門(mén)診聽(tīng)到病人講述內(nèi)痔發(fā)作的整個(gè)過(guò)程，大嘆“驚心動(dòng)魄”！ 我常常會(huì)反問(wèn)一句：“有沒(méi)有女生來(lái)例假出血多？” 此言一出，病人就會(huì)覺(jué)得好像也沒(méi)有什么大不了哦。心情就平靜下來(lái)。 外痔的主要癥狀是疼痛。 混合痔就會(huì)出血同時(shí)伴有疼痛，嚴(yán)重時(shí)脫垂的痔瘡腫脹潰破，讓人坐立難安。 痔瘡形成的 兩派學(xué)說(shuō) 那么痔瘡是怎么形成的呢？這里介紹兩大主流學(xué)說(shuō)。 首先是靜脈曲張學(xué)說(shuō)。你能把痔瘡與靜脈曲張聯(lián)系在一起嗎？ 靜脈曲張學(xué)說(shuō)認(rèn)為所有的痔瘡，包括內(nèi)痔、外痔、混合痔，都是由靜脈曲張導(dǎo)致的。 由于人是直立行走的，直立位時(shí)直腸靜脈內(nèi)的壓力比其他體位時(shí)高出2~3倍，而且正常情況下，直腸靜脈內(nèi)沒(méi)有防止血液倒流的靜脈瓣膜，所以血液回流相對(duì)困難。這是痔發(fā)生的生物學(xué)基礎(chǔ)，也是人類(lèi)直立行走進(jìn)化不完美的表現(xiàn)之一。 另一種常見(jiàn)的靜脈曲張情況的是，某些長(zhǎng)期站立的人士，如老師、售貨員等，一旦因?yàn)槟承┰虺霈F(xiàn)靜脈瓣膜功能下降，就會(huì)在下肢出血“蚯蚓團(tuán)”一樣的曲張靜脈，輕度的可以通過(guò)穿專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)的彈力襪控制癥狀，嚴(yán)重的要通過(guò)微創(chuàng)或手術(shù)的方式治療。 長(zhǎng)期的便秘、體力勞動(dòng)時(shí)、排大便久久蹲坑，這些都讓腹壓顯著增加，都容易誘發(fā)痔瘡。長(zhǎng)此以往，就會(huì)形成以小動(dòng)脈為中心的靜脈曲張性團(tuán)塊，最后形成痔瘡。 第二種痔瘡形成的學(xué)說(shuō)為肛墊下移學(xué)說(shuō)，從上世紀(jì)70年代才逐漸發(fā)展起來(lái)。 該學(xué)說(shuō)認(rèn)為，在人體直腸末端有個(gè)類(lèi)似墊子一樣的結(jié)構(gòu)，它由動(dòng)靜脈血管、小肌肉和一些其他組織共同組成，主要的功能是能感受直腸內(nèi)的氣體、液體等物質(zhì)。 大家不要小看了這個(gè)肛墊結(jié)構(gòu)，一旦人想放屁了，它就能感受到氣體的存在，同時(shí)通過(guò)調(diào)節(jié)自身結(jié)構(gòu)，可以控制是直接排氣，還是先存放一下。 設(shè)想一下剛好和領(lǐng)導(dǎo)一起進(jìn)電梯，要放屁，確實(shí)很尷尬。這個(gè)時(shí)候肛墊就起作用了，通過(guò)自身結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)控制忍耐一下等領(lǐng)導(dǎo)離開(kāi)，沒(méi)人的時(shí)候，再盡情抒發(fā)。 如果因?yàn)槟承┰颍ㄈ绺箟涸龈撸┦垢貕|內(nèi)的組織和小肌肉遭到破壞而松弛、斷裂，肛墊失去支持而下移，就形成了痔瘡。 現(xiàn)在看來(lái)，肛墊是人體的一種正常組織，由于某些原因使肛墊向下移位而成為痔瘡。 肛墊下移學(xué)說(shuō)從理論上說(shuō)明人人都有發(fā)生痔瘡的可能，這也是“十人九痔”的理論基礎(chǔ)。 這種學(xué)說(shuō)能夠很好解釋痔瘡脫垂的現(xiàn)象，卻不容易解釋內(nèi)痔發(fā)作時(shí)便血這個(gè)最常見(jiàn)的癥狀。 其實(shí)還有一些其他的學(xué)說(shuō)希望能闡明痔瘡發(fā)生的真正原因，總結(jié)起來(lái)就是上述兩種學(xué)說(shuō)更被大家接受。 現(xiàn)在臨床上傾向于兩種學(xué)說(shuō)都有道理，相互補(bǔ)充。 實(shí)際上，有什么樣的理論，就會(huì)產(chǎn)生什么樣的方法。根據(jù)靜脈曲張的學(xué)說(shuō)，就可以采用套扎曲張的痔瘡和注射硬化劑等方法治療痔瘡。 圖為套扎曲張的痔瘡。 圖為注射硬化劑。 根據(jù)肛墊下移學(xué)說(shuō)，醫(yī)生們就開(kāi)發(fā)了一種新的手術(shù)方式：吻合器痔上黏膜環(huán)切術(shù)，又稱(chēng)為PPH痔瘡手術(shù)。 它的主要其原理是將部分內(nèi)痔及痔上黏膜、黏膜下組織環(huán)行切除吻合的同時(shí)進(jìn)行吻合。這么做既阻斷了直腸末端動(dòng)靜脈的終末吻合支，消除了痔瘡發(fā)生的血液供應(yīng)，又將滑脫組織懸吊固定，恢復(fù)了直腸肛管的正常解剖狀態(tài)。 PPH痔瘡手術(shù)對(duì)環(huán)狀痔、嚴(yán)重痔脫垂等有比較理想的治療效果。但也會(huì)有一定的并發(fā)癥，所以選擇最適合自己的手術(shù)方式。

經(jīng)常有病人述說(shuō)肛門(mén)非常癢。有時(shí)候難以控制。不管有人在不在，想用手抓，只有抓才能緩解。這是為什么呢？這是一種常見(jiàn)病，病程持續(xù)時(shí)間比較長(zhǎng)，好發(fā)與中、老年人。引起本病的原因有全身性和局部性因素。 全身性因素有：（1）過(guò)敏反應(yīng)：因吃了刺激性的食物，如辣椒，引起腸道的反應(yīng)。或者是吃了魚(yú)、蝦、蟹等食物，而引起的全身過(guò)敏。（2）疾病引起：如黃疸、糖尿病、風(fēng)濕病、白血病等。（3）精神因素：過(guò)度興奮、激動(dòng)、憂(yōu)郁、神經(jīng)衰弱等。（4）藥物刺激引起：如麻醉藥、激素、藥膏、抗生素等。（5）內(nèi)分泌紊亂因素：婦女絕經(jīng)期和男性更年期，激素缺乏等因素。 局部因素有：（1）腸道炎癥，肛裂，嚴(yán)重的痔等分泌物增多，刺激肛門(mén)皮膚。（2）婦科疾病引起分泌物增多，又不能及時(shí)洗干凈而引起。（3）肛門(mén)部皮膚病。如肛周濕疹、皮炎、皮癬等疾病。（4）腸道寄生蟲(chóng)等疾病：如蟯蟲(chóng)病、蛔蟲(chóng)病等。