推薦專家

疾病： 子宮內(nèi)膜癌
開通的服務(wù)： 不限
醫(yī)生職稱： 不限
出診時間： 不限
加載更多

子宮內(nèi)膜癌科普知識 查看全部

子宮內(nèi)膜癌管理進(jìn)展——癌前病變管理近期，國際知名期刊《英國醫(yī)學(xué)雜志》（BMJ）發(fā)表了一篇最新綜述，系統(tǒng)闡述了子宮內(nèi)膜癌的管理進(jìn)展，重點介紹了高危人群、分子分型和現(xiàn)代治療策略，并分享子宮內(nèi)膜癌的流行病學(xué)、種族差異及癌前病變的管理。一、前言女性一生中患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險為3.1%，患者5年總生存率為81%?；颊咧形辉\斷年齡為64歲，幸運的是，由于絕經(jīng)后出血等早期癥狀，該病通常局限于子宮內(nèi)時可以被發(fā)現(xiàn)。若為局限性疾病且經(jīng)手術(shù)切除，5年生存率可達(dá)95%；而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的5年生存率僅為18%。子宮內(nèi)膜癌的主要治療方式為手術(shù)、放療和藥物治療。近年來，藥物治療方面取得了顯著進(jìn)展，尤其是免疫療法對治療建議產(chǎn)生了重大影響，同時對腫瘤分子特征和靶向治療反應(yīng)的理解也使我們能夠為患者提供更為合適的治療方案。本文將回顧子宮內(nèi)膜癌的最新治療進(jìn)展，重點關(guān)注風(fēng)險人群、分子分型和現(xiàn)代治療策略。二、流行病學(xué)現(xiàn)狀子宮內(nèi)膜癌是女性第4大常見癌癥（僅次于乳腺癌、肺癌和結(jié)直腸癌），也是女性第6大癌癥死因。在50歲以上且保留子宮的人群中，它是第二常見惡性腫瘤。盡管對子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病機制、危險因素、分子亞型和治療選擇的了解取得了進(jìn)展，但其發(fā)病率在美國和全球范圍內(nèi)仍在上升。據(jù)估計，每年有超過40萬例病例發(fā)生，其中北美、歐洲、密克羅尼西亞/波利尼西亞和澳大利亞/新西蘭的發(fā)病率最高。日本、菲律賓、白俄羅斯、新加坡、哥斯達(dá)黎加和新西蘭等國家經(jīng)歷了快速的社會經(jīng)濟(jì)轉(zhuǎn)型，其子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率顯著上升。過去20年中，所有年齡段的發(fā)病率升高了多達(dá)20倍，該病在歐洲和北美比低收入國家更為突出。這些國家和全球趨勢的原因是多方面的，尚未完全了解。超過80%的子宮內(nèi)膜癌與雌激素受體陽性相關(guān)，與肥胖、不孕、晚絕經(jīng)、早初潮和絕經(jīng)后雌激素補充等雌激素相關(guān)危險因素有關(guān)。生育率和生殖因素的變化，如妊娠減少和不孕，在某些經(jīng)歷了社會經(jīng)濟(jì)轉(zhuǎn)型的國家可能促成了子宮內(nèi)膜癌的快速增長。此外，肥胖在全球范圍內(nèi)增加，可能促成了這一趨勢。其他需要考慮的因素包括圍絕經(jīng)期激素使用的改變、糖尿病的增加、吸煙率的下降、避孕模式的變化以及子宮切除率的變化。三、種族和民族差異的影響在美國，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率和死亡率存在顯著的種族差異。與白人相比，非裔子宮內(nèi)膜癌的患病率和死亡率更高。盡管早期報告顯示非裔子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率較低，但子宮切除率的差異可能混淆了這一觀察結(jié)果。在對子宮切除率進(jìn)行校正后，大多數(shù)種族差異得以減弱，自二十一世紀(jì)初以來，非裔的總發(fā)病率一直較高。此外，自2005年以來，美國非裔患者中子宮癌死亡的人數(shù)已超過卵巢癌死亡人數(shù)。關(guān)于子宮內(nèi)膜癌結(jié)局種族差異的絕大多數(shù)研究數(shù)據(jù)來自美國，而來自非洲、加勒比和歐洲國家的數(shù)據(jù)資源有限。然而，來自英格蘭和威爾士的最新數(shù)據(jù)同樣顯示，與其他族裔相比，非裔的子宮癌患者死亡率更高。數(shù)據(jù)始終顯示，非裔患者子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)和死亡率更高。生存差異的原因是多方面的。非裔中高風(fēng)險組織學(xué)亞型的比例較高，尤其是非子宮內(nèi)膜樣癌（包括漿液性癌和癌肉瘤）在非裔患者中更為常見。然而，無論分期或組織學(xué)亞型如何，非裔的5年相對生存率顯著較低，這提示生存差異可能與生物學(xué)和/或醫(yī)療相關(guān)因素有關(guān)。例如，一項研究發(fā)現(xiàn)，非裔和白人子宮內(nèi)膜癌患者的微生物譜存在差異，非裔患者腫瘤中的微生物多樣性更高，且具有獨特的微生物譜。腫瘤分型研究人員將子宮內(nèi)膜癌分為四種不同的分子亞型：DNA聚合酶ε（POLE，超突變）、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI，高突變）、低拷貝數(shù)和高拷貝數(shù)。低拷貝數(shù)組通常描述為無特定分子譜（NSMP），而高拷貝數(shù)組通常根據(jù)p53蛋白的存在與否，被劃分為TP53異常。盡管腫瘤分型研究在分子數(shù)據(jù)方面非常豐富，但在種族定義和報告方面往往存在局限性。四、癌前病變的管理子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變（EIN）是子宮內(nèi)膜的癌前病變。EIN定義為伴有異型性的增生，取代了之前將增生分為四類（簡單或復(fù)雜、伴或不伴異型性）的分類系統(tǒng)。在這些類別中，子宮內(nèi)膜癌的并發(fā)風(fēng)險和進(jìn)展風(fēng)險差異很大，從簡單增生的1%到復(fù)雜增生伴異型性的43%。子宮內(nèi)膜樣癌的發(fā)展是從無異型性增生到伴異型性增生再到癌的逐步過程。認(rèn)為無對抗的雌激素信號在EIN的發(fā)生及其進(jìn)展為子宮內(nèi)膜樣癌的過程中起驅(qū)動作用。1、手術(shù)手術(shù)是EIN的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，根據(jù)絕經(jīng)狀態(tài)考慮是否進(jìn)行雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)。這一建議主要基于GOG167前瞻性隊列研究。該研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前診斷非典型增生的女性中，有42.7%同時存在癌。然而，隨著肥胖流行的加劇，尤其是在年輕人中，以及更高的晚育率，對保留生育功能治療的選擇越來越關(guān)注。此外，隨著人口老齡化和合并癥的增加，更多患者可能無法接受手術(shù)，需要替代的非手術(shù)治療方案。最后，一些患者可能因各種原因不同意接受子宮切除術(shù)，更傾向于非手術(shù)治療。2、孕激素治療孕激素可誘導(dǎo)細(xì)胞分化，是治療EIN的活性激素干預(yù)手段。由于選擇非手術(shù)治療的患者相對較少，臨床管理指南中孕激素藥物的劑量和方案尚未標(biāo)準(zhǔn)化。關(guān)于EIN的非激素治療數(shù)據(jù)有時難以解讀，因為EIN和1級子宮內(nèi)膜癌通常被一起納入分析，使得難以明確EIN患者的具體預(yù)期緩解率。一項回顧性人群隊列研究評估了50例45歲以下的EIN或1級子宮內(nèi)膜癌患者，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過6個月的孕激素治療后，58%的患者疾病持續(xù)存在，僅23%的患者在最后一次隨訪（中位23個月）時病情完全緩解。值得注意的是，在接受子宮切除術(shù)的患者中，絕大多數(shù)患有局限在子宮內(nèi)膜的低風(fēng)險疾?。◤?fù)雜性非典型增生或1級子宮內(nèi)膜癌），這表明在不惡化腫瘤學(xué)結(jié)局的情況下，有可能通過藥物而非手術(shù)治療。這與更大規(guī)模的子宮內(nèi)膜癌患者人群的數(shù)據(jù)一致，顯示對于某些女性，早期、低級別子宮內(nèi)膜癌患者保留生育功能治療是安全有效的。一項針對孕激素治療EIN的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，86%的患者實現(xiàn)完全緩解，16%的緩解者最終復(fù)發(fā)。體重指數(shù)＜35的絕經(jīng)前EIN患者與接受孕激素治療的更高緩解率相關(guān)。在子宮內(nèi)膜癌患者中，體重指數(shù)＜25、維持治療和妊娠均與長期腫瘤學(xué)結(jié)局改善相關(guān)。EIN的非手術(shù)治療選擇包括孕激素治療，即左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育器、口服孕激素、肌內(nèi)注射或陰道用孕激素。醋酸甲羥孕酮是治療EIN的首選口服孕激素，劑量為80mgbid；之前關(guān)于更高劑量孕激素的研究未顯示益處?？诜屑に氐母弊饔冒w重增加、腹脹、惡心和靜脈血栓栓塞。由于這些副作用以及對每日服藥方案的依從性問題，含孕激素的宮內(nèi)節(jié)育器已成為EIN非手術(shù)治療的首選。在一項對超過300例非典型增生患者的研究中，宮內(nèi)節(jié)育器治療患者的緩解率（95%）高于口服孕激素治療患者（84%）。最近一項針對57例子宮內(nèi)膜癌和非典型增生患者的前瞻性2期研究顯示，宮內(nèi)節(jié)育器治療的緩解率達(dá)91%，5.5%的患者出現(xiàn)進(jìn)展?？傮w而言，9.5%的患者在初始緩解后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。因此，選擇保守治療的患者需要仔細(xì)監(jiān)測，通常每3~6個月進(jìn)行一次子宮內(nèi)膜活檢，持續(xù)一到兩年。對孕激素治療的緩解預(yù)計在開始治療后的6~12個月內(nèi)出現(xiàn)，因此在3個月活檢時未見緩解并不罕見。在完成生育后，建議進(jìn)行手術(shù)，即完成子宮切除術(shù)，根據(jù)情況可選擇是否進(jìn)行雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)。3、新療法的探索由于孕激素治療的緩解率低于100%，需要探索新療法以改善這些病變的治療效果。二甲雙胍是一種潛在策略，它具有抗增殖作用，并能增強子宮內(nèi)膜對孕激素的敏感性。一項初步研究將EIN患者隨機分為二甲雙胍聯(lián)合醋酸甲羥孕酮組、醋酸甲羥孕酮單藥治療組。聯(lián)合治療組的緩解率更高（75%vs.25%），非緩解者更少（25%vs.50%）；然而，結(jié)果沒有統(tǒng)計學(xué)差異，可能是因為樣本量?。▋H16例患者）。最近的體外和體內(nèi)證據(jù)顯示，二甲雙胍和孕激素聯(lián)合使用具有協(xié)同作用，添加二甲雙胍對子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的抑制作用大于單用二甲雙胍或孕激素。多項綜述表明，二甲雙胍可能有助于提高EIN對孕激素的緩解率，但數(shù)據(jù)并不一致。
子宮內(nèi)膜癌需要選擇微創(chuàng)手術(shù)嗎？這個話題是蛇年我一直想談的話題，又因為和指南有不同的看法而放棄；然，又因為看到有患者拿著deepseek查治療方案與醫(yī)生溝通的新聞，讓我再次想談這個話題子宮內(nèi)膜癌因為它早期就會有癥狀，而且病灶被厚厚的子宮肌層所包裹，因此大多數(shù)的子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后很好。但它又是一個特殊的婦科惡性腫瘤，對于它的治療方案來說，手術(shù)的地位是很高的，即使是晚期患者，手術(shù)的必要性仍然存在意義在我的工作記憶中，那個年代沒有腹腔鏡，所有的手術(shù)都是開腹手術(shù)；也沒有談四級手術(shù)占比、腔鏡手術(shù)占比。那個時候很少會看到子宮內(nèi)膜癌患者手術(shù)后短時間內(nèi)發(fā)生陰道殘端的復(fù)發(fā)然而現(xiàn)在，即使在這幾年來找我就診的新患者越來越少的情況下（一方面是因為我和醫(yī)院打官司的原因，另一方面可能是因為醫(yī)院最近設(shè)了高級專家門診，這樣的病人更多的會去花更多的掛號費去找高級專家），我仍然會看到找我咨詢或就診的早期子宮內(nèi)膜癌腔鏡治療后復(fù)發(fā)的患者，這些患者是讓我感到痛心的，因為后續(xù)未得到及時準(zhǔn)確治療又會出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移等問題，治療花費很多、很棘手、患者的身體和心理都受到嚴(yán)重的傷害我反思這些患者的病情和指南的情況：對于早期子宮內(nèi)膜癌的手術(shù)治療，指南推薦腔鏡手術(shù)。那么選擇腔鏡手術(shù)就應(yīng)該沒有錯。那為什么患者會出現(xiàn)這樣嚴(yán)重的腔鏡后復(fù)發(fā)呢？是因為患者的基因分型類型比較嚴(yán)重嗎？也就是醫(yī)生們最常說的那句：患者的基因決定了患者的治療效果。是這樣的嗎？這個可能性不能說沒有，有些基因類型很糟糕的患者、病理類型很不好的患者，確實是治療效果很差。但，我今天門診時看著那位復(fù)發(fā)的患者W，聽著她說的開心的話：我要努力到5年了[可愛]確實為她開心。她是在上海某知名大醫(yī)院做的腔鏡手術(shù)，標(biāo)準(zhǔn)的指南書式的治療方法，術(shù)后診斷為早期，不需要補充手術(shù)。但術(shù)后2年發(fā)生了陰道殘端的復(fù)發(fā)。她就診到我這里，本著對子宮內(nèi)膜癌的手術(shù)重要性，我立刻給她安排了手術(shù)切除了復(fù)發(fā)灶，然后進(jìn)行了基因檢測。檢測結(jié)果很不好，幾個高?；蛲蛔儭＿@似乎也能解釋了為什么早期子宮內(nèi)膜癌陰道殘端復(fù)發(fā)了。我和她家屬溝通告知了預(yù)后差，建議結(jié)合基因檢測結(jié)果、根據(jù)指南推薦，給予聯(lián)合化療+免疫+靶向治療。因為除了陰道殘端的較大病灶外，陰道里散布著小病灶，手術(shù)切除了全陰道，放療科醫(yī)生不建議做放療（淋巴結(jié)是沒有轉(zhuǎn)移的）。不知道是因為經(jīng)濟(jì)原因還是其它原因，患者拒絕了靶向和免疫治療。這樣及時的手術(shù)+化療后就沒有其它治療了。我戰(zhàn)戰(zhàn)兢兢的擔(dān)心她的復(fù)發(fā)，卻是快3年了，病人沒有出現(xiàn)復(fù)發(fā)。這是不是可以反推：手術(shù)是她沒有再復(fù)發(fā)的最重要的原因，那么她的復(fù)發(fā)也就可能與前一次的手術(shù)有關(guān)呢？！前一次的手術(shù)和過去的時代不同的就是手術(shù)的途徑不同，一個是開腹，一個是腔鏡。那么問題就又來了：這會不會手術(shù)不是主任親自做的造成的呢？！另外一個病人，她是請了上海專家去她當(dāng)?shù)蒯t(yī)院手術(shù)的，手術(shù)后也是出現(xiàn)了陰道殘端的復(fù)發(fā)。因為信任前次手術(shù)，她就診時我們按指南給予放療，也因為基因的突變，病情一直進(jìn)展，出現(xiàn)了肝轉(zhuǎn)移……我覺得一直是在追著腫瘤治療卻效果甚微，也因為放療后、基因突變、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等等原因開始不敢建議手術(shù)，而在病情無法控制的情況下和患者家溝通后我們給患者再次做了陰道殘端的手術(shù)切除，術(shù)后繼續(xù)配合靶向+免疫治療，肝肺部位的病灶也得到了有效的控制同樣的情況發(fā)生，明確的是能外出開飛刀的專家手術(shù)仍然出現(xiàn)腔鏡微創(chuàng)手術(shù)后的殘端病灶出現(xiàn)。二月份一個70歲的老年患者又是一個專家級醫(yī)生做了腔鏡手術(shù)，一個月不到也發(fā)生了殘端周圍病灶；而現(xiàn)在仍然有一例老年患者外院腔鏡后陰道殘端復(fù)發(fā)做了放療，局部病灶沒有了、肝轉(zhuǎn)移病灶卻無法有效控制的患者很是頭疼……這就讓我越來越抵觸子宮內(nèi)膜癌的微創(chuàng)治療。沒有話語權(quán)的我還是提醒一下大家，對于子宮內(nèi)膜癌真的有必要去做腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)嗎？！雖然開腹手術(shù)刀口大一些，但復(fù)發(fā)率低了、手術(shù)費也少了、不復(fù)發(fā)的話后續(xù)治療費用也少啊，難道病人真的很需要把一個切口分成幾個小切口而冒這么大的風(fēng)險問題嗎？腔鏡微創(chuàng)手術(shù)是真的有利于患者嗎？另外就是如何去規(guī)范和評估醫(yī)生的腔鏡技術(shù)，如何減少腔鏡手術(shù)后的局部病灶的復(fù)發(fā)，這很重要。也請制定中國治療方案的權(quán)威人士去慎重制定出中國特色的治療方案吧
文獻(xiàn) —— LEAP-001：晚期復(fù)發(fā)內(nèi)膜癌去化療？侖伐替尼（Lenvatinib）+帕博利珠單抗（Pembrolizumab）是復(fù)發(fā)二線內(nèi)膜癌（pMMR）的標(biāo)準(zhǔn)方案，通常靶向+免疫比化療副作用溫和，這個組合能否向前推進(jìn)到晚期、一線復(fù)發(fā)的內(nèi)膜癌，取代化療？一、研究背景近年來，基于抗PD-1單克隆抗體和化療的聯(lián)合治療方案在晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌中取得了一些療效。然而，關(guān)于一線治療中是否能采用無化療的新型治療方案仍需進(jìn)一步研究。本研究（ENGOT-en9/LEAP-001）是一個多中心、隨機、開放標(biāo)簽的III期臨床試驗，旨在評估聯(lián)合使用多靶點酪氨酸激酶抑制劑侖伐替尼（Lenvatinib）與抗PD-1單抗帕博利珠單抗（Pembrolizumab）與化療（紫杉醇加卡鉑）作為晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌一線治療的效果。二、研究設(shè)計多中心、隨機、開放標(biāo)簽、非劣效的III期臨床試驗非劣效設(shè)計：是指研究方案在療效上非劣于對照方案，試驗會設(shè)定一個邊界，比對照方案療效下降不低于邊界，則認(rèn)為非劣。非劣獲益不體現(xiàn)在療效方面，而是體現(xiàn)在副作用更少、耐受性更好、更容易使用、價格更低等其他方面?？偨Y(jié)來說，療效不差，其他方面更好，這樣的方案當(dāng)然就是合理的。三、統(tǒng)計方法假設(shè):本研究的主要目標(biāo)是假設(shè)侖伐替尼加帕博利珠單抗（len+pembro）在無進(jìn)展生存期（PFS）和總體生存期（OS）方面不劣于化療（紫杉醇加卡鉑），并期望len+pembro在這兩個終點上能有潛在的改善。OS非劣效檢驗:本次分析關(guān)注pMMR總體生存期的非劣效性，零假設(shè)是化療的生存率優(yōu)于len+pembro，邊界設(shè)定為HR=1.1。假設(shè)檢驗的顯著性水平（alpha）為0.0159，單側(cè)。樣本量計算:研究的樣本量計算基于錯配修復(fù)正常（pMMR）人群。計劃招募612名患者，這樣可以確保在目標(biāo)人群中達(dá)到預(yù)期的統(tǒng)計效力（80%）來檢測len+pembro在PFS和OS上的非劣效性。樣本量的確定考慮了事件發(fā)生率（PFS和OS事件），以便確保足夠的統(tǒng)計效力進(jìn)行中期和最終分析。樣本量的假設(shè):樣本量計算的前提是PFS的中位數(shù)為化療組的10.2個月，HR為0.91時可被檢測到。為確保足夠的統(tǒng)計能力（80%），計劃招募612名患者，其中pMMR人群為主要分析群體。效力檢驗:為了在假設(shè)HR=1.1的情況下保證OS的非劣效性檢驗，樣本量計算使得一側(cè)顯著性水平為0.0159，這樣可以檢測出化療和len+pembro在OS上是否存在顯著差異。分析方法:分析人群:所有隨機分配的患者均納入意向性治療（ITT）分析人群，用于評估主要終點的無進(jìn)展生存期（PFS）和總體生存期（OS）。中期和最終分析:研究進(jìn)行了兩次中期分析和一次最終分析。最終分析的數(shù)據(jù)截止日期為2023年10月2日。統(tǒng)計模型:使用Cox比例風(fēng)險模型計算HR及其95%置信區(qū)間（CI）。PFS和OS采用Kaplan-Meier方法進(jìn)行估計，繪制生存曲線。次要終點:次要終點包括客觀緩解率（ORR）和生活質(zhì)量（QoL）。ORR按RECIST1.1評估，生活質(zhì)量采用EORTCQLQ-C30評估，并使用混合效應(yīng)模型進(jìn)行處理。四、主要結(jié)果入組情況:共入組842名患者，隨機分配至侖伐替尼+帕博利珠單抗組（420人）和化療組（422人）。主要終點結(jié)果:在pMMR患者中，侖伐替尼+帕博利珠單抗組的中位PFS為9.6個月，化療組為10.2個月（HR=0.99，95%CI：0.79-1.25）。在全人群中，侖伐替尼+帕博利珠單抗組的中位PFS為12.5個月，化療組為10.2個月（HR=0.91，95%CI：0.72-1.15）。pMMR患者中，侖伐替尼+帕博利珠單抗組的中位OS為30.9個月，化療組為29.4個月（HR=1.02，95%CI：0.83-1.26）。在全人群中，侖伐替尼+帕博利珠單抗組的中位OS為37.7個月，化療組為32.1個月（HR=0.93，95%CI：0.73-1.19）。亞組分析:在dMMR患者和接受過新輔助、輔助化療的患者中，侖伐替尼+帕博利珠單抗顯示出更好的PFS和OS結(jié)果。五、主要結(jié)論侖伐替尼+帕博利珠單抗在pMMR晚期子宮內(nèi)膜癌患者中未能達(dá)到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，不能證實非劣于化療。然而，dMMR患者和某些亞組中顯示出一定的療效，表明其可能適用于特定的患者群體。未來的研究應(yīng)關(guān)注如何更好地識別可能從該聯(lián)合治療中獲益的患者群體，并探索如何在pMMR患者中提高療效。六、點評如果能用靶向+免疫替代化療，預(yù)期可以獲得更低的毒性，提高生活質(zhì)量，但前提是抗腫瘤治療的效果不會更差。這是LEAP-001試驗的假設(shè)和目的。然而，結(jié)果顯示無論是pMMR還是全人群，均未達(dá)到非劣的終點。所以目前化療仍然是標(biāo)準(zhǔn)方案，靶向+免疫不能代替化療。雖然亞組分析顯示dMMR人群、先前使用過新輔助或輔助化療的人群，靶向+免疫比化療更優(yōu)，但在主要終點陰性的前提下，這些結(jié)果只能作為未來探索的方向，不能作為臨床實踐。張翔醫(yī)生團(tuán)隊將持續(xù)為大家提供優(yōu)質(zhì)高效的醫(yī)療，盡可能的為大家提供幫助，幫您解決相應(yīng)問題，感謝各位患友的關(guān)注！