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疾?。? 血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病
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2022年ASAS-EULAR中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎axSpA管理建議更新中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎（axSpA）是一種慢性炎癥性風(fēng)濕性肌肉骨骼疾病，好發(fā)于中軸骨骼。長(zhǎng)期以來(lái)，如果患者對(duì)非甾體抗炎藥（NSAID）無(wú)效，唯一的替代選擇是腫瘤壞死因子抑制劑（TNFi），近年來(lái)，axSpA的藥理選擇范圍顯著擴(kuò)大。目前，TNFi以及白細(xì)胞介素17抑制劑（IL-17i）和Janus激酶抑制劑（JAKi）的可用性為患有這種疾病的人提供了更多的治療選擇和希望。不同治療方案的數(shù)據(jù)主要來(lái)自安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，迄今為止沒(méi)有在axSpA中進(jìn)行過(guò)相關(guān)的頭對(duì)頭研究，因此，在常規(guī)臨床實(shí)踐中，整個(gè)患者管理過(guò)程，需要在不同藥物之間做出選擇?；趥€(gè)人需求并得到可用科學(xué)證據(jù)支持的個(gè)性化護(hù)理方法是至關(guān)重要?，F(xiàn)有的建議傾向于對(duì)有效性數(shù)據(jù)和觀察性研究安全性數(shù)據(jù)的偏好，因?yàn)檫@些數(shù)據(jù)更好地反映了現(xiàn)實(shí)生活中的人群和臨床實(shí)踐。2022年10月21日，ASAS-EULAR管理axSpA的建議是在2016版的基礎(chǔ)上，基于現(xiàn)有的兩項(xiàng)系統(tǒng)文獻(xiàn)綜述[2,3]對(duì)中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎（axSpA）的非藥物和藥物治療管理建議作了進(jìn)一步更新，該管理內(nèi)容就個(gè)性化醫(yī)療達(dá)成了5項(xiàng)總體原則和15項(xiàng)建議，并得到所有作者、ASAS執(zhí)委會(huì)和EULAR理事會(huì)的批準(zhǔn)。A.axSpA主要在于肌肉骨骼和肌肉骨骼外表現(xiàn)通常會(huì)對(duì)患者的生活產(chǎn)生重要影響，風(fēng)濕病醫(yī)生作為該疾病的專(zhuān)家，應(yīng)重視協(xié)調(diào)多學(xué)科管理。B.治療axSpA患者的主要目標(biāo)是：通過(guò)控制癥狀和炎癥、預(yù)防進(jìn)行性結(jié)構(gòu)損傷以及保持/正常化功能和社會(huì)參與，最大限度地提高與健康相關(guān)的長(zhǎng)期生活質(zhì)量。C.axSpA患者的最佳管理需要結(jié)合非藥物和藥物治療方式。D.axSpA治療應(yīng)以最佳的護(hù)理為目標(biāo)，且必須基于患者和醫(yī)生的共同決策。E.axSpA的治療對(duì)個(gè)人、醫(yī)療和社會(huì)成本都很高，醫(yī)生在其管理中應(yīng)考慮這些因素。新版axSpA管理指南的5項(xiàng)總體原則與2016版相同，是基于2016版指南給出的13條建議，保留其中8條（＃2、3、6、7、8、13、14、15），對(duì)其中3條（＃1、4、5）進(jìn)行了編輯術(shù)語(yǔ)方面的修改，更新了其余2條（＃9、12），并新增2條建議（＃10、11），具體如下：1.axSpA患者治療應(yīng)根據(jù)疾病的當(dāng)前體征和癥狀（軸向、外周型、關(guān)節(jié)外表現(xiàn)）以及包括合并癥和社會(huì)心理因素在內(nèi)的患者特征進(jìn)行個(gè)體化治療。2.axSpA患者的疾病監(jiān)測(cè)應(yīng)包括患者臨床報(bào)告結(jié)局、臨床發(fā)現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查，所有這些都使用適當(dāng)?shù)膬x器并與臨床表現(xiàn)相關(guān)，監(jiān)測(cè)頻率應(yīng)根據(jù)癥狀、嚴(yán)重程度和治療情況因人而異。3.治療應(yīng)根據(jù)預(yù)定的治療目標(biāo)為指導(dǎo)。4.應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行有關(guān)axSpA的教育，并鼓勵(lì)患者定期鍛煉和戒煙，應(yīng)考慮物理治療。5.患有疼痛和僵硬的患者應(yīng)使用非甾體抗炎藥作為一線(xiàn)藥物治療，直至達(dá)到最大劑量，同時(shí)考慮風(fēng)險(xiǎn)和益處。對(duì)于對(duì)非甾體抗炎藥反應(yīng)良好的患者，如果需要控制癥狀，最好連續(xù)使用。6.在先前推薦的治療失敗、禁忌和/或耐受性差后，可能會(huì)考慮使用鎮(zhèn)痛藥（例如撲熱息痛和阿片類(lèi)藥物）來(lái)治療殘余疼痛。7.可考慮在肌肉骨骼炎癥部位局部注射糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療。中軸型疾病患者不應(yīng)長(zhǎng)期接受系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素治療。8.純中軸性疾病患者通常不應(yīng)接受csDMARDs治療；外周關(guān)節(jié)炎患者可考慮使用柳氮磺胺吡啶。9.盡管使用了常規(guī)治療，仍持續(xù)性疾病活動(dòng)度高的患者，應(yīng)考慮使用TNFi、IL-17i或JAKi；目前的做法是從TNF-α抑制劑或IL-17抑制劑開(kāi)始（1a/A）。10.有復(fù)發(fā)性葡萄膜炎或活動(dòng)性炎癥性腸?。↖BD）病史的患者，應(yīng)優(yōu)先考慮TNFi（2b/B）；對(duì)于患有嚴(yán)重銀屑病的患者，IL-17i可能是首選（1a/B）。11.對(duì)治療無(wú)反應(yīng)應(yīng)促使重新評(píng)估診斷并考慮合并癥的存在。12.第一種bDMARDs或tsDMARDs治療失敗后，可換用另一種bDMARDs（TNFi或IL-17i）或JAKi：TNFi失敗后換用另一種TNFi（2b/B）、TNFi失敗后換用IL-17抑制劑（1b/A）。（見(jiàn)圖1）13.如果患者處于持續(xù)緩解狀態(tài)，則可以考慮逐漸減量bDMARD。14.對(duì)于有難治性疼痛或有致殘性和結(jié)構(gòu)性損傷影像學(xué)證據(jù)的患者，無(wú)論年齡大小，應(yīng)考慮全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)；對(duì)于有嚴(yán)重致殘畸形的患者，可以考慮在專(zhuān)業(yè)中心進(jìn)行脊柱矯正截骨術(shù)。15.如果疾病過(guò)程中發(fā)生重大變化，如脊柱骨折，應(yīng)考慮炎癥以外的其他原因，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑u(píng)估，包括影像學(xué)檢查。綜上所述，前5項(xiàng)建議側(cè)重于治療目標(biāo)和監(jiān)測(cè)、非藥物管理和非甾體抗炎藥(NSAIDs)作為首選藥物治療；建議6-8涉及鎮(zhèn)痛藥，不鼓勵(lì)長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素和常規(guī)合成疾病緩解抗風(fēng)濕藥(DMARD)治療單純的中軸受累；建議9描述了生物DMARDs（bDMARDs，即TNFi）的適應(yīng)癥，IL-17i和靶向合成DMARD（tsDMARD，即Janus激酶抑制劑）用于強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)評(píng)分≥2.1且≥2種NSAID失敗且C反應(yīng)蛋白升高、MRI炎癥的患者骶髂關(guān)節(jié)或放射學(xué)骶髂關(guān)節(jié)炎，目前的做法是啟動(dòng)TNFi或IL-17i；建議10針對(duì)肌肉骨骼外表現(xiàn)，首選TNF單克隆抗體治療復(fù)發(fā)性葡萄膜炎或炎癥性腸病，IL-17i治療明顯的銀屑病；建議11提出治療失敗應(yīng)促使重新評(píng)估診斷并考慮合并癥的存在；建議12強(qiáng)調(diào)如果確認(rèn)活動(dòng)性的axSpA治療失敗，建議切換到另一個(gè)b/tsDMARD；建議13提示對(duì)于持續(xù)緩解患者逐漸減量，而不是立即停用bDMARD。最后的建議（＃14、15）涉及手術(shù)和脊柱骨折患者方案。
AS講堂|中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎：男女有別？軸型脊柱關(guān)節(jié)炎（axSpA）是一種常見(jiàn)的風(fēng)濕病，目前更多人認(rèn)為他跟強(qiáng)直性脊柱炎（AS）是同一個(gè)疾病中的不同過(guò)程。既然談到AS，很可能給我們的一個(gè)印象是男性發(fā)病率更高，而且男性患者的病情比女性更嚴(yán)重，更容易出現(xiàn)功能障礙乃至殘疾。相對(duì)而言，男性患者對(duì)治療的反應(yīng)相對(duì)較好，而女性患者的身體不適常常延綿不斷。對(duì)于axSpA也有類(lèi)似的現(xiàn)象嗎？最近有幾位學(xué)者對(duì)axSpA在男女之間的異同進(jìn)行了討論，筆者在此簡(jiǎn)要地進(jìn)行分享。 01 發(fā)病機(jī)制 男性axSpA患者的中軸關(guān)節(jié)病變可能與人類(lèi)白細(xì)胞抗原-B27關(guān)系較女性更為密切。此外，男性患者血清白介素18濃度較女性患者高，而女性患者血清白介素6濃度較男性患者高，提示不同的炎癥機(jī)制參與了axSpA的發(fā)生與發(fā)展。男性患者的白介素17水平及Th17細(xì)胞數(shù)量也較女性患者高。 在炎癥與免疫之外，有研究表明男性患者雄激素水平高有利于提高疼痛閾值，而女性的高雌激素作用恰好與之相反。此外，女性患者神經(jīng)痛覺(jué)感受器較男性多，故更容易出現(xiàn)疼痛。另一方面，體脂指數(shù)較高的女性患者axSpA病情活動(dòng)性更高，而男性患者體脂指數(shù)較低則與axSpA高度病情活動(dòng)性有關(guān)。 02 診斷 以往多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道AS的患病率在男女之間的比例為10:1左右，即男性是女性的10倍，但在新近的axSpA研究中，男女患病率的比例僅為2:1左右。然而，女性患者axSpA的診斷較男性患者要多延誤3~4年。這個(gè)現(xiàn)象可能跟女性患者癥狀不典型有關(guān)。 03 合并癥與預(yù)后 男性axSpA發(fā)生骨質(zhì)疏松及脆性骨折的風(fēng)險(xiǎn)高于女性，但女性患者出現(xiàn)炎癥性腸病及急性葡萄膜炎的風(fēng)險(xiǎn)則高于男性。男性axSpA患者在病程晚期脊柱病變的嚴(yán)重程度確實(shí)高于女性，但男女之間發(fā)生脊柱融合的風(fēng)險(xiǎn)接近。男性更多地出現(xiàn)腰椎病變，而女性則以頸椎病變多見(jiàn)。對(duì)于外周關(guān)節(jié)受累，女性的發(fā)生率略高于男性。盡管男女之間存在上述差異，但axSpA給他們帶來(lái)的痛苦是接近的。 04 病情評(píng)估 客觀指標(biāo)如血沉及C反應(yīng)蛋白，男性axSpA患者明顯高于女性患者。但在主觀評(píng)分方面，女性患者由于對(duì)疼痛更為敏感，所以明顯高于男性。在結(jié)合主觀及客觀評(píng)分的病情指標(biāo)，如強(qiáng)直性脊柱炎病情活動(dòng)性評(píng)分，女性患者整體還是高于男性患者。 05 治療 目前備受關(guān)注的是生物制劑對(duì)男性及女性axSpA治療的差異。多數(shù)研究提示，男性及女性axSpA患者治療反應(yīng)相近，僅有少數(shù)研究提示男性患者優(yōu)于女性患者。近年新寵司庫(kù)奇尤單抗對(duì)男性及女性axSpA作用相近。然而，在長(zhǎng)期使用腫瘤壞死因子抑制劑后，女性患者更容易出現(xiàn)失效而需要轉(zhuǎn)用其他生物制劑。 綜上所述，性別差異參與了axSpA的發(fā)病，導(dǎo)致其在臨床表現(xiàn)和預(yù)后不同。所以在臨床工作中，應(yīng)充分考慮性別不同而選擇不同的策略。
脊柱關(guān)節(jié)病的治療進(jìn)展和治療建議脊柱關(guān)節(jié)病，Axial spondyloarthritis (axSpA) ，是一種影響脊柱關(guān)節(jié)的炎癥性疾病，主要表現(xiàn)為慢性腰部、背部疼痛、僵硬、活動(dòng)障礙。脊柱關(guān)節(jié)病包括強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病性關(guān)節(jié)炎、未分化脊柱關(guān)節(jié)炎等。目前臨床上常用的治療包括運(yùn)動(dòng)療法、消炎止痛藥物、生物制劑、免疫抑制劑等。近年關(guān)于脊柱關(guān)節(jié)病的治療有了不少的進(jìn)步，一些治療觀點(diǎn)有所改變，對(duì)于藥物的機(jī)制更加清楚，還有一些新藥已經(jīng)進(jìn)入了臨床研究。下面就介紹一下相關(guān)的進(jìn)展。首先，對(duì)于診斷為脊柱關(guān)節(jié)病的病人，我們一般都會(huì)建議患者要開(kāi)始脊柱功能鍛煉或運(yùn)動(dòng)療法。有研究顯示物理治療或者按時(shí)訓(xùn)練是可以改善脊柱關(guān)節(jié)病的疾病活動(dòng)度，減輕疼痛，改善關(guān)節(jié)功能和脊柱的活動(dòng)度，但改善的作用很小。也沒(méi)有證據(jù)顯示單純的運(yùn)動(dòng)療法可以減少骨頭破壞和骨贅形成。因此對(duì)于脊柱關(guān)節(jié)病患者，運(yùn)動(dòng)療法有一定的輔助治療作用，但一定要配合藥物治療。非甾體類(lèi)消炎止痛藥（NSAIDs）在脊柱關(guān)節(jié)病治療中十分常用，臨床上常用的NSAIDs有塞來(lái)昔布、布洛芬、洛索洛芬、依托考昔等。該類(lèi)藥能夠有效的控制關(guān)節(jié)炎癥，大部分的指南都推薦用于脊柱關(guān)節(jié)病，特別在疾病早期使用NSAIDs，可以一定程度上阻止骨頭破壞。但使用這類(lèi)藥物之前，要全面評(píng)估患者的胃腸道風(fēng)險(xiǎn)、腎功能、心血管風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)患者的實(shí)際情況來(lái)選用具體藥物。激素類(lèi)的消炎止痛藥物，例如潑尼松、甲潑尼龍、地塞米松等，不推薦用于脊柱關(guān)節(jié)病的治療。盡管該藥能夠短時(shí)間的控制炎癥、減輕疼痛，但長(zhǎng)期使用會(huì)有明顯的不良反應(yīng)。因?yàn)榧怪P(guān)節(jié)病是一種自身免疫相關(guān)的疾病，臨床也常常使用到免疫抑制劑，如柳氮磺吡啶、羥氯喹、甲氨蝶呤。研究顯示免疫抑制劑對(duì)中軸型的脊柱關(guān)節(jié)病效果不大，但對(duì)外周性的脊柱關(guān)節(jié)病有效。對(duì)于脊柱關(guān)節(jié)病的病人，是否需要加用免疫抑制劑治療，目前仍有所爭(zhēng)議。有觀點(diǎn)認(rèn)為加用免疫抑制劑不能明顯的增加療效，長(zhǎng)期服用反而會(huì)增加副作用。而有的觀點(diǎn)則認(rèn)為脊柱關(guān)節(jié)病是一種免疫病，必然存在風(fēng)濕抗體的異常，只不過(guò)目前仍沒(méi)有找到一種很有代表性的抗體指標(biāo)。因此加用免疫抑制劑應(yīng)該可以降低風(fēng)濕抗體，從源頭上控制病情，對(duì)疾病的遠(yuǎn)期進(jìn)展有改善。我們認(rèn)為目前免疫抑制劑在脊柱關(guān)節(jié)病上是可以使用的，但單純使用免疫抑制劑抗炎效果較弱，不能快速的控制炎癥，阻止疾病發(fā)展，但如果能夠配合使用生物制劑、消炎止痛藥物使用，則能夠起到協(xié)同作用，起到最佳的效果。在脊柱關(guān)節(jié)病治療中，生物制劑的地位很高，在生物制劑沒(méi)有面世之前，很多脊柱關(guān)節(jié)病是不能得到完全的緩解的。目前在脊柱關(guān)節(jié)病中使用較多的是抗TNF-α，代表藥物有依那西普、阿達(dá)木單抗、英夫利昔單抗、賽托珠單抗、戈利木單抗等。這類(lèi)藥物阻斷了脊柱關(guān)節(jié)病中的關(guān)節(jié)炎癥因子，TNF-α，從而達(dá)到控制炎癥的目的。這類(lèi)藥物能夠明顯的減輕患者的臨床癥狀，可以短期內(nèi)達(dá)到病情緩解，炎癥指標(biāo)如C反應(yīng)蛋白、血沉等也會(huì)明顯降低，磁共振上面的骨頭異常信號(hào)也會(huì)明顯減輕。因此這類(lèi)藥被大部分的指南推薦用于影像學(xué)上發(fā)現(xiàn)有骨頭發(fā)炎、破壞的脊柱關(guān)節(jié)病患者中。但很多研究都顯示單用TNF-α抑制劑，也是不能完全阻止骨頭破壞的。因此我們實(shí)際臨床用藥中，建議要聯(lián)合使用消炎止痛藥物或免疫抑制劑。另外一類(lèi)生物制劑在脊柱關(guān)節(jié)病中應(yīng)用也是越來(lái)越廣泛，就是IL-17抑制劑。常用的IL-17抑制劑有蘇金單抗、依克珠單抗、布羅達(dá)單抗、比美珠單抗等。該藥對(duì)于銀屑病關(guān)節(jié)炎有不錯(cuò)的效果，能夠明顯的減輕關(guān)節(jié)炎癥，減輕銀屑病皮損。和TNF-α抑制劑一樣，IL-17抑制劑對(duì)脊柱關(guān)節(jié)病的骨質(zhì)破壞也有很好的抑制作用，也能夠明顯的減輕臨床癥狀。對(duì)于那些使用TNF-α抑制劑無(wú)效的患者，可以選擇換用IL-17抑制劑也是有效的。以上就是脊柱關(guān)節(jié)病臨床上常用的治療方法，以上的結(jié)論大部分都基于對(duì)單藥或2種藥物聯(lián)用得出的結(jié)論。在我們的臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，如果只是使用其中一到兩種藥物治療脊柱關(guān)節(jié)病，很難完全阻止骨頭破壞的發(fā)展。對(duì)于骨破壞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高的病人，需要聯(lián)合使用免疫抑制劑、消炎止痛藥物以及生物制劑，再配合康復(fù)鍛煉，這樣總體效果較好，不良反應(yīng)發(fā)生率也不高。參考文獻(xiàn)：Ritchlin C et al. Axial spondyloarthritis: new advances in diagnosis and management. BMJ2021.