核醫(yī)學(xué)科

據(jù)美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)的統(tǒng)計(jì) 未分化癌僅占了甲狀腺癌總數(shù)的1% 但導(dǎo)致了14-50%的甲狀腺癌死亡病例 五年生存率更是低到了7% 簡(jiǎn)直就是癌中之王 治療瓶頸為啥甲狀腺未分化癌這么難治？ 原因就在當(dāng)甲狀腺未分化癌確診時(shí) 較大比例的患者或者已經(jīng)發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 或者局部侵犯太嚴(yán)重 失去了手術(shù)根治的機(jī)會(huì) 因此很多未分化癌的治療只能寄希望于藥物 嘗試用藥使腫瘤縮小 將不可手術(shù)的腫瘤轉(zhuǎn)化為可手術(shù)的腫瘤 這些藥物包括靶向藥物和免疫藥物 圣斗士星矢你們小時(shí)候都看過吧？ 甲狀腺未分化癌就好比強(qiáng)大的黃金圣斗士 青銅圣斗士要想干掉他們 除了使用必殺技展開攻擊之外（靶向治療） 還需要燃燒他們自身的小宇宙（免疫治療） 靶向治療和免疫治療合二為一 才有可能闖關(guān) 靶向治療靶向治療不同于常規(guī)的化療 它通過干擾腫瘤生長(zhǎng)所需的特定分子抑制癌細(xì)胞增長(zhǎng) 靶向治療定點(diǎn)攻擊咖啡色的癌細(xì)胞 而常規(guī)化療除了攻擊咖啡色的癌細(xì)胞 也錯(cuò)殺了綠色的正常細(xì)胞 如何設(shè)計(jì)基于甲狀腺未分化癌的靶向藥呢？ 甲狀腺癌的發(fā)展中有一條重要的MAPK信號(hào)通路 所有靶點(diǎn)的設(shè)計(jì)都針對(duì)這條信號(hào)通路 很多甲狀腺未分化癌包含BRAF基因突變 如果選用一款藥物抑制BRAF，另一款藥物抑制MEK 那就有可能阻擊未分化癌 BRAF的抑制劑包括：達(dá)拉非尼，維羅非尼，康奈非尼 MEK的抑制劑包括：曲美替尼，考比替尼，比美替尼 臨床試驗(yàn)中，達(dá)拉非尼+曲美替尼聯(lián)用對(duì)BRAF突變的甲狀腺未分化癌的有效率高達(dá)69% J Clin Oncol, 2018, 36, 7–13 2018年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了達(dá)拉非尼+曲美替尼聯(lián)用治療BRAF突變的甲狀腺未分化癌 免疫治療免疫治療則通過白色的免疫細(xì)胞消滅紫色的癌細(xì)胞 健康人群也產(chǎn)生癌細(xì)胞 不過這些癌細(xì)胞會(huì)被免疫細(xì)胞清除 有時(shí)癌細(xì)胞表面的PD-L1和免疫T細(xì)胞表面的PD-1相結(jié)合 免疫細(xì)胞就失去了清除癌細(xì)胞的能力 很多惡性腫瘤也就這樣產(chǎn)生了 如果有藥物可以阻斷PD-1和PD-L1的結(jié)合 那么免疫細(xì)胞就能繼續(xù)清除癌細(xì)胞 從而縮小腫瘤 目前，F(xiàn)DA已經(jīng)上市了三種PD-1的抑制劑：帕博利珠單抗，納武利尤單抗，西米單抗 還有三種PD-L1的抑制劑：阿特珠單抗，阿維魯單抗，德瓦魯單抗 但它們尚未獲批用于甲狀腺未分化癌的治療 雙劍合璧靶向治療和免疫治療怎樣做到雙劍合璧呢？ 這里摘取一則MD Anderson腫瘤中心官網(wǎng)刊登的故事 請(qǐng)掃描下方二維碼進(jìn)行查看 Thyroid, 2018, 28, 945-951 2017年1月，Max因?yàn)椴弊幽[脹不適就醫(yī) 隨即被診斷為甲狀腺未分化癌 頸部增強(qiáng)CT顯示巨大的甲狀腺腫物包繞了頸動(dòng)脈，壓平了氣管，進(jìn)而影響了呼吸和吞咽 本地醫(yī)生認(rèn)為無解，建議姑息治療 Max妻子不甘心，致電了MD Anderson腫瘤中心 一小時(shí)后她接到了Dr. Cabanillas的電話，預(yù)約了門診Max到達(dá)休斯頓后情況變?cè)?，已?jīng)幾乎無法進(jìn)水 基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)他的腫瘤中有BRAF突變 2017年2月，Max通過飼管服用第一片達(dá)拉非尼（BRAF抑制劑） 腫瘤以肉眼可見的速度減小 兩天后他就能喝水了 幾天后他感覺呼吸都順暢了，飼管也被撤掉了 2017年3月，Max開始服用曲美替尼（MEK抑制劑），帕博利珠單抗（PD-1抑制劑）隨后也加入戰(zhàn)斗 三個(gè)月的藥物治療后 PETCT結(jié)果顯示腫瘤范圍明顯縮?。ㄗ筮吺欠幥埃疫吺欠幒螅?腫瘤從不可手術(shù)狀態(tài)轉(zhuǎn)化為可手術(shù)狀態(tài) 2017年5月，Dr. Zafereo完整切除了Max的頸部腫物 術(shù)后輔助了30次外放療 2020年2月，接到絕癥判決書三年后，Max依然無瘤生存 一點(diǎn)思考靶向治療聯(lián)用免疫治療 是現(xiàn)階段治療最兇險(xiǎn)甲狀腺癌中很有前景的方法 我們以MD Anderson腫瘤中心最新針對(duì)未分化癌的藥物設(shè)計(jì)為例 用藥方案考慮了不同基因突變的情況 針對(duì)BRAF驅(qū)動(dòng)的未分化癌，還是和前面的用藥機(jī)理類似：BRAF抑制劑/維羅非尼+MEK抑制劑/考比替尼+PD-L1抑制劑/阿特珠單抗聯(lián)用 那有人就要說了，這么貴的藥物組合，最終也不能改變大多數(shù)未分化癌患者的結(jié)局呀！ 的確，甲狀腺未分化癌的治療仍是一個(gè)世界難題 但靶向治療聯(lián)合免疫治療的方法 就像黑夜里的一束光 照亮心如死灰的過往 觸到了光芒

你們是否記得兩年前 一篇文章在朋友圈嘩嘩嘩的刷屏 剛剛！美國(guó)FDA正式上市精準(zhǔn)抗癌藥，可治療多達(dá)17種癌癥！ 沒過多久 各路正義人士又啪啪啪的辟謠 治愈率75%的抗癌神藥上市？不能這樣欺騙癌癥患者！ 前后的反轉(zhuǎn)看得老百姓懵了逼 這款網(wǎng)紅抗癌藥就是拉羅替尼 針對(duì)所有NTRK基因融合的腫瘤 我當(dāng)時(shí)還寫了篇文章 正在刷屏的廣譜抗癌藥，能治甲狀腺癌嗎？ 但那時(shí)甲癌相關(guān)的案例不多 兩年時(shí)間過去了 Dr. Cabanillas近期分享了針對(duì)甲癌的結(jié)果 效果好到爆炸！ 有效率奇高無比開門見山直接說數(shù)據(jù) 圖中淺藍(lán)色是乳頭狀癌患者 深藍(lán)色是濾泡狀癌患者 他們經(jīng)過拉羅替尼治療后腫瘤全部縮小 如果認(rèn)定腫瘤最大徑縮小30%為客觀緩解 拉羅替尼針對(duì)分化型甲癌的客觀緩解率高達(dá)90% FDA批準(zhǔn)的九款藥中 拉羅替尼排名第一 適用范圍并不窄拉羅替尼剛出現(xiàn)時(shí) 我感覺對(duì)甲狀腺癌意義有限 雖然使用它不限腫瘤類型 但需要特定的基因突變 甲癌中只有2-3%包含NTRK基因融合 現(xiàn)在看，拉羅替尼的作用被低估了 NTRK基因融合雖然在甲癌中占比不高 但NTRK驅(qū)動(dòng)的甲癌相對(duì)兇險(xiǎn) 它們中30-50%會(huì)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 遠(yuǎn)高于常規(guī)甲癌的遠(yuǎn)轉(zhuǎn)比例 真正需要靶向治療的甲癌中 檢測(cè)出NTRK基因融合的幾率在5-25% 適用范圍并不窄 特定人群有奇效未成年人和成年人的甲狀腺癌不同 成年人中BRAF和RAS基因突變常見 未成年人中RET和NTRK基因融合比例較高 根據(jù)目前的報(bào)道 未成年人的甲癌中10-25%有NTRK的基因融合 年輕人的甲癌幾乎不會(huì)快速發(fā)展 需要靶向藥物的案例極其罕見 如果真的嚴(yán)重到需要靶向治療 通常是NTRK這種奇葩的基因在作怪 最早服用拉羅替尼的有兩位青少年 服藥僅僅幾周 腫瘤就完全消失 這也提示對(duì)于甲癌病情嚴(yán)重的未成年人 NTRK基因檢測(cè)必不可少 拉羅替尼可能有奇效 持續(xù)時(shí)間特別久藥物有效時(shí)間也是重要的衡量指標(biāo) 最早使用拉羅替尼的患者已服藥5年 其余患者也大多在繼續(xù) 并未產(chǎn)生耐藥 針對(duì)甲狀腺乳頭狀癌 根據(jù)已有結(jié)果估算 平均有效時(shí)間可能長(zhǎng)達(dá)3-5年 一款藥物抵抗腫瘤發(fā)展3-5年 說它改變了不少人的命運(yùn) 一點(diǎn)也不為過 經(jīng)濟(jì)毒性網(wǎng)紅產(chǎn)品大多不便宜 拉羅替尼更是刷新人們對(duì)昂貴藥價(jià)的認(rèn)知 一個(gè)月的藥費(fèi)高達(dá)32800美元 服藥一年則需200-300萬人民幣 如此高昂的價(jià)格 幾乎封死了它被醫(yī)保覆蓋的可能性 相對(duì)可行的方法是加入免費(fèi)的臨床試驗(yàn) 雖然國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量參差不齊 但如果能找到合適的試驗(yàn)組 是可以在避免經(jīng)濟(jì)毒性的基礎(chǔ)上 獲取最佳的治療效果 2018年，拉羅替尼在美國(guó)獲批 2020年，它通過臨床試驗(yàn)的方式來到中國(guó) 大多數(shù)人并不需要這款藥每次寫藥物進(jìn)展類文章 總有人問這款藥我能不能用??？ 使用這些藥物需要特定的條件 只有病情夠嚴(yán)重，才需要藥物治療 只有腫瘤有特定的基因突變，藥物才有效 也只有藥物來過中國(guó)，你才有機(jī)會(huì)接觸它 從某個(gè)角度說 需要拉羅替尼這類藥物的患者是不幸的 畢竟絕大多數(shù)人病情沒有這么嚴(yán)重 但他們又是幸運(yùn)的 因?yàn)橐娮C了醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展 并能從中受益

同一個(gè)人先患甲亢（甲狀腺功能亢進(jìn)癥），后患甲減（甲狀腺功能減退癥），在臨床上最常見的是甲亢病人在口服抗甲狀腺藥，或做甲狀腺手術(shù)，或放射性碘治療后，甲狀腺組織破壞過多，造成了這種情況。此外，也可能是以下兩種情況之一：毒性彌漫性甲狀腺腫或慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎（即橋本病）。這兩種原因所致的甲亢變甲減的機(jī)理不完全一樣。 本文重點(diǎn)談?wù)劼粤馨图?xì)胞是身體由于免疫功能紊亂引起的一種自身免疫性甲狀腺疾病。這種病不少見，在其發(fā)病過程的早期，大約有1/5的病人表現(xiàn)有甲狀腺功能亢進(jìn)，如怕熱、多汗、多食、善饑、心慌、心率增快、疲乏無力、燥躁、易激動(dòng)、腹瀉以及消瘦等癥狀。慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎有自然發(fā)生甲狀腺功能減退的趨勢(shì)。發(fā)生甲減后，病人表現(xiàn)有怕冷、無力、反應(yīng)遲鈍、動(dòng)作變慢、浮腫、體重增加、易忘事、想睡覺、食欲減退、便秘等。不少學(xué)者介紹，本病最終絕大部分變?yōu)榧诇p。產(chǎn)生甲減的原因是甲狀腺組織不斷地被炎癥破壞，或病人受自己體內(nèi)血液中存在的阻斷性抗體的影響。 慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎引發(fā)的甲亢，其臨床表現(xiàn)輕或不太明顯者，在處理時(shí)，不要像對(duì)待毒性彌漫性甲狀腺腫那樣積極。如果打算用抗甲狀腺藥，藥的劑量宜酌情減少，用藥的持續(xù)時(shí)間也要適當(dāng)縮短。因?yàn)楸静∽罱K可能變?yōu)榧诇p，故要及早預(yù)防因藥物治療而引發(fā)的甲狀腺功能減退。至于甲狀腺手術(shù)和放射性碘療法，對(duì)慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎引起的甲亢是不適合的。 慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎最終產(chǎn)生的甲狀腺功能減退，必須用甲狀腺激素長(zhǎng)期補(bǔ)充治療。特別要注意的是用藥要從小量開始，根據(jù)病人承受的能力，緩慢增加藥量，不可急于求成。