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疾?。? 膽囊癌
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膽囊癌轉化治療模式的探索與思考膽囊癌（gallbladdercancer，GBC）是膽道系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率居消化系統(tǒng)惡性腫瘤的第六位［1］，近年來其發(fā)病率逐年上升［2］。盡管根治性手術切除仍然是膽囊癌最有效的治療手段，但由于膽囊癌早期缺乏特異性癥狀，多數(shù)病人首診時已處于疾病進展階段，甚至存在局部或遠處轉移，喪失根治性手術的機會。部分病人即使行手術治療，但預后并沒有改善，絕大部分也在短時期內出現(xiàn)復發(fā)和轉移［3］。同時，既往觀點認為膽囊癌綜合治療手段不敏感，極大程度限制了進展期及晚期膽囊癌的治療。近年來，隨著膽道外科手術技術的進步以及包括膽囊癌在內的膽道惡性腫瘤的綜合治療措施的飛速發(fā)展，處于疾病進展狀態(tài)的膽囊癌治療已經擺脫了以往束手無策的窘境。轉化治療已成為改善晚期腫瘤預后的有效手段，并且可以使部分病人得到根治手術的機會。筆者所在單位結合最新膽道腫瘤治療的進展，近期對一些膽囊癌病人進行了轉化治療，亦獲得了良好效果。本文將結合筆者自身臨床實踐經驗，探討處于疾病進展期的膽囊癌進一步分類問題，并提出筆者對膽囊癌轉化治療模式的幾點思考。1??重視膽囊癌轉化治療理念根治性切除是目前膽囊癌改善預后最有效的治療方式［4］，根治性手術切除率低一直是影響膽囊癌治療效果的關鍵因素［3］。任泰等［3］回顧性分析我國3528例膽囊癌病人資料，其中行根治性手術切除的比例僅為18.8%（665例），這部分接受了術者認為根治性手術病人，切緣陽性者達10.4%。為更全面分析膽囊癌病人無法行根治性手術切除的原因，筆者對本單位近10年的膽囊癌病人臨床資料進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，在無法進行根治性手術的病人中，除7%為社會因素外，46%存在明確的遠處轉移，另外47%的病人是因為腫瘤侵犯周圍重要解剖結構或明顯的區(qū)域淋巴結轉移而未行根治性手術。對于這部分病人，如何通過改變治療策略改善預后甚至長期生存，轉化治療可能是關鍵。轉化治療（conversiontherapy）也稱轉化手術（conversionsurgery），其理念是由Bismuth提出［5］，最早應用于結直腸癌肝轉移的治療，其目的在于通過全身系統(tǒng)性藥物治療達到降級降期的效果后最終進行根治性手術切除。在肝膽胰外科領域，轉化治療理念已在不可切除胰腺癌中獲得各類指南的肯定。一項Meta分析結果表明，對于局部進展期胰腺癌，采用FOLFIRINOX方案進行一線治療，可使25.9%的病人成功轉化從而獲得手術機會，其中根治性手術比例達78.4%［6］。對于晚期肝細胞癌，轉化治療同樣發(fā)展迅速，樊嘉團隊在2020年美國臨床腫瘤學會會議上（ASCO）公布一項酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitors，TKI）類靶向藥物聯(lián)合程序性死亡配體1（programmeddeathligand1，PD-1）單克隆抗體一線治療不可切除肝細胞癌的研究，結果顯示，60例病人中11例（18.3%）成功實現(xiàn)轉化手術，其中5例達到病理學完全緩解［7］。對于膽囊癌而言，轉化治療尚未得到廣泛應用。筆者所在團隊曾報道1例膽囊癌術后復發(fā)病人經轉化治療后成功實現(xiàn)R0切除的病例［8］。筆者認為膽囊癌進行轉化治療需考慮以下幾方面的問題：首先，手術可切除性的精準評估；其次，膽囊癌轉化治療的療效；再次；以膽道外科為主導的膽囊癌轉化治療的多學科協(xié)作綜合管理策略。2??膽囊癌轉化治療目標人群明確膽囊癌轉化治療目標人群的前提是實現(xiàn)可切除性精準評估，尤其是發(fā)生局部侵犯的膽囊癌病灶。膽囊癌局部侵犯包括肝臟大范圍侵犯、膽管侵犯、血管侵犯、周圍器官（如結腸、胃、十二指腸）侵犯、區(qū)域淋巴結轉移等，因此膽囊癌病人術前可切除性評估需針對這些方面進行精準評估，尤其是膽管、血管侵犯是其中的難點。近年來，三維可視化技術在膽道外科的應用對于術前精準評估膽道腫瘤在膽道及血管的侵犯程度提供了巨大的幫助［9-10］。因此，對于術前懷疑有膽管或血管侵犯以及存在區(qū)域淋巴結轉移等情況，均建議進行三維可視化技術評估腫瘤具體的分布及侵犯的范圍。根據(jù)2019年中華醫(yī)學會外科學分會膽道外科學組等制定的《膽囊癌診斷和治療指南（2019版）》［11］，膽囊癌根治性切除的條件包括：（1）以R0切除為目標的膽囊及鄰近器官癌灶切除和區(qū)域性淋巴結清掃；（2）剩余肝臟功能可代償，可保存或重建其脈管結構；（3）病人可耐受手術創(chuàng)傷。該說明作為指導性意見對于膽囊癌手術可切除性判斷提供出了原則性說明，但不可否認的是不同中心及醫(yī)療單位的膽道外科診療技術條件存在一定差異，對于膽囊癌的可切除性判斷標準的認識也必然存在不同。分析總結筆者單位既往臨床病例后發(fā)現(xiàn)，總體而言，局部侵犯的膽囊癌未進行根治性手術的原因總體可歸納為兩大類：一是手術操作上可行但腫瘤學獲益存疑；二是手術操作上不可行。換而言之即分為：可能R0切除和不能R0切除。由此，筆者借鑒胰腺癌中臨界可切除和局部進展期的概念，結合膽囊癌局部侵犯以及淋巴結轉移的特點，對處于進展狀態(tài)而尚未發(fā)生遠處轉移的膽囊癌進一步細分，提出臨界可切除膽囊癌（borderlineresectablegallbladdercancer，BRGBC）和局部進展期膽囊癌（locallyadvancedgallbladdercancer，LAGBC）的概念及判定標準，見表1。總體而言，BRGBC和LAGBC的區(qū)別關鍵在于R0切除的可能性，其中LAGBC的標準主要基于靜脈切除后成功重建的可能性、是否需動脈切除重建以及大范圍肝切除的可耐受性等方面。3??膽囊癌轉化治療現(xiàn)狀對于評估為LAGBC病人而言，R0切除成功率大幅降低，已屬于不可切除范疇，應優(yōu)先考慮轉化治療。但欲提高轉化成功率，系統(tǒng)治療的效果至關重要。隨著生物醫(yī)藥技術的發(fā)展，系統(tǒng)治療手段已取得明顯進步，除傳統(tǒng)的化療、放療外，靶向治療及免疫治療在膽囊癌中也展現(xiàn)出較好的客觀反應率（objectiveresponserate，ORR）［12］。當前晚期膽囊癌的標準一線治療仍是以ABC-02研究［13］為基礎的吉西他濱+順鉑化療，該方案可使總生存期延長至11.7個月。Ⅲ期JCOG1113/FUGA-BT研究［14］結果表明，吉西他濱聯(lián)合替吉奧用于晚期膽道腫瘤非劣于吉西他濱聯(lián)合順鉑，總生存期延長至15.1個月，也可作為一線方案。其余可供選擇的藥物還包括卡培他濱、奧沙利鉑、白蛋白紫杉醇、5-氟尿嘧啶等［15］。根據(jù)全基因組測序結果，膽囊癌驅動基因存在較大的異質性［16］，現(xiàn)有針對膽道腫瘤的靶向治療研究缺乏對膽囊癌的亞組分析，經Ⅱ期試驗驗證的膽囊癌治療靶點包括HER-2［17］、EGFR［18］、VEGFR［19］、mTOR［20］、MEK［21］等。新近研究在晚期膽管癌中驗證有效的靶點為FGFR［22-23］、IDH1［24］，被認為對具備相應突變的膽囊癌病人也有一定效果，在臨床實踐中可根據(jù)病人基因檢測結果選用相應藥物。多項免疫檢查點抑制劑治療晚期膽道腫瘤（含膽囊癌）的研究也在進行中，2020年版《中國臨床腫瘤學會（CSCO）膽道惡性腫瘤診療指南》［25］將卡瑞利珠單克隆抗體聯(lián)合GEMOX一線治療晚期膽道腫瘤作為Ⅱ級推薦。國內一項Ⅱ期研究結果顯示，該項免疫治療聯(lián)合化療方案可使晚期膽道腫瘤（含膽囊癌）ORR達54%，中位總生存期達11.8個月［26］。筆者單位通常選用以吉西他濱為基礎的化療方案，選擇性地聯(lián)合應用靶向治療和（或）免疫治療，目前正在進行吉西他濱聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇轉化治療局部進展期膽囊癌的單臂、多中心、Ⅱ期臨床研究（ChiCTR2000037103），初步結果顯示ORR為48%，轉化手術比例達到30%。該研究將為膽囊癌轉化治療提供一定依據(jù)。目前，膽囊癌的轉化治療案例仍以個案報道為主，缺乏大宗病例研究。部分學者也提出對LAGBC可以進行新輔助治療。嚴格來講，新輔助治療僅針對可以接受手術的病人，主要目標是實現(xiàn)腫瘤降期、降低術后復發(fā)轉移［27］。筆者認為，對于BRGBC的病人，理論上仍具備手術機會，此類病人可考慮行新輔助治療；而對于LAGBC的病人，往往已侵犯主要血管且無法手術切除，針對該類人群進行系統(tǒng)治療是為根治性手術創(chuàng)造機會，應當屬于轉化治療而非新輔助治療。美國Creasy等［28］回顧性分析74例存在局部浸潤或淋巴結轉移的膽囊癌病人，在接受以吉西他濱為基礎的化療方案后，23例（30%）病人獲得手術機會，其中10例（14%）實現(xiàn)根治性切除；獲得根治手術者較非根治手術者總生存期明顯延長（51個月vs.11個月，P=0.003）。Chaudhari等［29］一項前瞻性研究納入160例被評估為高復發(fā)風險的LAGBC和BRGBC病人，術前接受吉西他濱聯(lián)合順鉑或吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑作為新輔助化療方案，總體有效率為52.5%，臨床獲益率達70%；66例（41.2%）病人獲得根治性手術，總生存期較未手術病人明顯延長（49個月vs.7個月，P=0.0001）。需要指出的是，由于各研究團隊對LAGBC的定義并不相同，應辯證看待這些研究結果。由以上數(shù)據(jù)可見，盡管轉化治療在膽囊癌中有成功應用的先例，但總體有效率仍然有限，方案也并不一致，且缺乏轉化治療能否成功的預測模型。因此，外科醫(yī)生應在多學科合作基礎上準確評估潛在獲益，嚴格篩選接受轉化治療的人群。4??膽囊癌轉化治療的外科管理策略對于需要轉化治療的病人，目前缺乏統(tǒng)一標準的轉化治療策略。筆者所在中心近年來針對局部進展期膽囊癌開展了轉化治療的臨床研究，積累了初步的經驗。針對筆者中心近年來工作體會，總結包括以下四方面：（1）以膽道外科為主導的多學科診療模式；（2）個體化、多手段的腫瘤全身治療；（3）基于精準膽道外科評估技術及個體化的手術策略；（4）必要的膽道腫瘤病人全周期的管理模式。以膽囊癌為代表的膽道惡性腫瘤仍缺乏特別高效的轉化治療方案，因此轉化治療方案的選擇往往基于病人的一般情況、腫瘤標本的高通量測序、免疫組化等結果，有選擇性進行聯(lián)合或續(xù)貫化療、靶向藥物及免疫治療，盡可能提高抗腫瘤治療的ORR，從而為根治性手術提供機會?，F(xiàn)有的人源腫瘤異種移植模型（patient-derivedtumorxenograft，PDX）和類器官等體外腫瘤模型技術也為腫瘤轉化治療的藥物篩選提供了新手段和幫助，但總體而言，此類技術尚處于探索階段，距離臨床實際運用仍有一定距離。針對綜合治療反應較好的腫瘤病人，需要應用精準膽道外科技術和個體化手術策略來提高手術的安全性及有效性。（1）采用以三維可視化技術以及結合人工智能影像識別技術在內的影像學檢查進行腫瘤侵犯范圍的精準評估，是再次評估腫瘤能否根治性手術切除的基礎，尤其是針對初次評估無法行根治手術的病人轉化治療后的療效評估；膽囊癌侵犯周圍結構后，其根治性手術切除多數(shù)情況下已不能由標準的膽囊癌根治術（膽囊切除聯(lián)合部分肝切除及區(qū)域淋巴結清掃）來完成，因此具體手術范圍應由腫瘤侵犯的相關臟器或結構所決定，必要時聯(lián)合半肝甚至胰十二指腸切除術也并無不可。（2）針對每例病人局部侵犯的特點以及局部解剖結構的影響，術中應采取不同的手術策略從而提高手術的安全性，如對于因動脈侵犯無法手術的病人，行根治性切除時應采取動脈優(yōu)先入路的手段首先判斷動脈的可切除性；對于門靜脈或腸系膜上靜脈周圍淋巴結轉移的病人，手術時應沿被侵犯的靜脈局部顯露出靜脈全貌后再向被侵犯的部位進行解剖。（3）對于合并膽道梗阻的進展期膽囊癌病人，膽道引流是其進行進一步治療的基礎，可根據(jù)病人的具體梗阻部位、全身情況以及各中心技術特點選擇合適的引流方式，一般而言，全身情況較好且梗阻部位位于肝總管及膽總管者可采取內鏡下的膽道支架引流，一般選擇塑料支架為宜。而對于梗阻部位較高且全身情況較差者，經皮肝膽管穿刺引流（percutaneoustranshepaticcholangialdrainage，PTCD）是簡便有效的治療手段。（4）對于一部分侵犯門靜脈右支或右肝管需進行聯(lián)合至少半肝切除的病人，如術前評估殘肝體積不足以維持術后肝功能，可在術前進行包括門靜脈栓塞（portalveinembolization，PVE）等手段促進保留側肝臟代償?shù)姆椒?，從而降低術后肝功能衰竭的發(fā)生率，提高手術的安全性。綜上所述，臨床上膽囊癌因為腫瘤局部進展而無法行根治性手術者或行手術后早期復發(fā)轉移者不在少數(shù)，實施綜合治療后轉化獲得根治性手術機會，可能是這部分病人長期生存的希望。本文所提出的BRGBC和LAGBC標準，為臨床上提供了一種簡便易行的分類標準，有助于從眾多處于疾病進展狀態(tài)的膽囊癌病人中甄別出部分能從轉化治療中潛在獲益的病人，后續(xù)仍需嚴謹設計的臨床研究反復驗證、修改、更新。近年來包括化療、靶向以及免疫治療等方面的進步已為探索膽囊癌的轉化治療提供了一定治療手段，但仍存在治療靶點欠缺、耐藥問題難以解決等局限。外科醫(yī)生應密切關注膽囊癌綜合治療最新進展，以期為病人帶來最大的生存獲益。