上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院）

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疾?。? 甲狀腺瘤
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甲狀腺濾泡性腫瘤的診斷和治療一、什么是甲狀腺濾泡性腫瘤？甲狀腺濾泡型腫瘤是常見(jiàn)的一種甲狀腺腫瘤，而不是普通良性的甲狀腺結(jié)節(jié)，其特點(diǎn)是會(huì)持續(xù)增長(zhǎng)和惡變，主要分為良性的濾泡腺瘤和惡性的濾泡癌（占比10-15%），濾泡癌可分為微小浸潤(rùn)型及廣泛浸潤(rùn)型兩種亞型，其惡性風(fēng)險(xiǎn)較高，易發(fā)生骨及肺的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重程度高于最常見(jiàn)的甲狀腺乳頭狀癌。二、如何診斷甲狀腺濾泡性腫瘤？甲狀腺結(jié)節(jié)的良/惡性診斷，通常依靠B超和細(xì)針穿刺病理來(lái)鑒別，而病理最為關(guān)鍵。但是甲狀腺濾泡性腫瘤的診斷，目前主要依據(jù)B超，典型的超聲表現(xiàn)有：1.?類圓或者橢圓形2.?實(shí)質(zhì)性低回聲或者等回聲3.?有聲暈（包膜）4.?環(huán)形血流信號(hào)三、為何穿刺細(xì)胞學(xué)無(wú)法診斷和鑒別濾泡性腫瘤？穿刺細(xì)胞學(xué)病理檢查，良性的濾泡腺瘤和惡性的濾泡癌均表現(xiàn)為濾泡上皮增生，兩者并無(wú)差異，無(wú)法鑒別。根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究院甲狀腺細(xì)胞病理報(bào)告系統(tǒng)，濾泡性腫瘤或疑似濾泡性腫瘤，一般穿刺病理報(bào)告為ＢｅｔｈｅｓｄａⅣ類，惡性風(fēng)險(xiǎn)為１５％~３０％，?通常建議行腺葉切除術(shù)。只有手術(shù)醫(yī)生把甲狀腺病變切除后，病理醫(yī)生在顯微鏡下仔細(xì)觀察每個(gè)腫瘤切片的包膜，是否存在血管和包膜侵犯，才能判斷究竟是良性還是惡性，由于過(guò)程復(fù)雜、工作量較大，通常需要三個(gè)工作日。而甲狀腺乳頭狀癌，只要穿刺細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)典型異常特征（核大、核溝、包涵體等），就可以診斷。四、甲狀腺濾泡性腫瘤如何治療？由于細(xì)針穿刺細(xì)胞病理學(xué)檢查，無(wú)法鑒別甲狀腺濾泡性腫瘤的良性還是惡性，因此超聲診斷為甲狀腺濾泡性腫瘤者，甲狀腺外科治療規(guī)范為手術(shù)切除病變所在的單側(cè)甲狀腺，不建議消融治療，因?yàn)闉V泡性腫瘤一般較大，很難消融徹底，就算良性后期也會(huì)快速增長(zhǎng)。如果是惡性，更延誤了治療，等發(fā)現(xiàn)肺部、骨骼轉(zhuǎn)移才治療為時(shí)已晚。臨床上診斷為甲狀腺濾泡性腫瘤者，手術(shù)切除后常見(jiàn)的病理有三種結(jié)果，對(duì)應(yīng)的處理方式如下：1.?術(shù)后病理良性的濾泡腺瘤：無(wú)需處理。2.?術(shù)后病理微小浸潤(rùn)型濾泡癌，服用左甲狀腺素片抑制腫瘤復(fù)發(fā)，定期復(fù)查。3.?術(shù)后病理廣泛浸潤(rùn)型濾泡癌，再次手術(shù)切除剩余的對(duì)側(cè)甲狀腺，放射碘治療，服用左甲狀腺素片抑制腫瘤復(fù)發(fā)，定期復(fù)查。五、基因檢測(cè)的意義ＲＡＳ基因突變和(或)ＰＡＸ８對(duì)診斷甲狀腺濾泡性腫瘤有一定價(jià)值，但是準(zhǔn)確性不高，臨床并未推廣使用，六、甲狀腺濾泡癌的預(yù)后微小浸潤(rùn)型濾泡癌預(yù)后相對(duì)較好，若手術(shù)時(shí)腫瘤直徑<4cm、年齡在45歲以下并且未發(fā)生轉(zhuǎn)移，一般問(wèn)題不大。但是廣泛浸潤(rùn)型濾泡癌的預(yù)后，類似于低分化癌，若手術(shù)診斷時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。
臨床解讀（一）——常見(jiàn)腫瘤標(biāo)志物的分布和意義腫瘤標(biāo)志物（tumormarker，TM）是一類在惡性腫瘤發(fā)生和增殖過(guò)程中，由腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)而合成分泌的，或由機(jī)體對(duì)腫瘤反應(yīng)而異常產(chǎn)生和（或）升高的物質(zhì)，通常包括蛋白質(zhì)和糖類。腫瘤標(biāo)志物可以存在于細(xì)胞、組織、血液或體液中，在腫瘤的早期診斷、療效評(píng)估、預(yù)后判斷以及復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)中具有重要的應(yīng)用價(jià)值。值得注意的是，腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)結(jié)果需要結(jié)合患者的臨床癥狀、體征、其他輔助檢查結(jié)果以及病史等綜合信息進(jìn)行解讀。如果體檢中發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物升高，建議及時(shí)咨詢專業(yè)醫(yī)生，并根據(jù)醫(yī)生建議進(jìn)行進(jìn)一步的檢查和評(píng)估。腫瘤標(biāo)志物的升高并不一定意味著腫瘤的存在，因?yàn)樗鼈兛赡芤驗(yàn)槠渌悄[瘤性疾?。ㄈ缪装Y、良性腫瘤等）而升高。因此，腫瘤標(biāo)志物通常不用于腫瘤的確診，而是作為輔助診斷工具。腫瘤確診通常需要通過(guò)病理學(xué)檢查，如活檢或手術(shù)取得的組織樣本進(jìn)行顯微鏡下的檢查。在不同的腫瘤類型中，腫瘤標(biāo)志物的組織分布具有特異性，這為腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)和精確治療提供了重要信息。了解常見(jiàn)腫瘤標(biāo)志物的組織分布，對(duì)于腫瘤的個(gè)體化治療和精準(zhǔn)醫(yī)療具有重要意義。以下是一些常見(jiàn)腫瘤標(biāo)志物及其在不同組織中的分布情況：膽囊、膽管癌CA19-9：是膽囊癌、膽管癌中最常用的血清標(biāo)志物之一，也是目前膽囊癌最敏感的指標(biāo)；CA125：約65%的膽囊癌、膽管癌患者伴有CA125升高；癌胚抗原（CEA）：大約30%的膽囊癌、膽管癌患者會(huì)出現(xiàn)CEA水平升高。肝癌甲胎蛋白（AFP）：是肝癌診斷中最常用的血清標(biāo)志物之一。AFP水平的升高通常與肝癌的發(fā)生有關(guān)；甲胎蛋白異質(zhì)體（AFP-L3）：是AFP的一種特殊形式，其升高可以作為肝癌診斷的一個(gè)輔助指標(biāo)，尤其在AFP水平較低時(shí)；高爾基體蛋白73（GP73）：可作為早期原發(fā)性肝癌的高敏感性標(biāo)志物，在診斷肝癌時(shí)，GP73在敏感性和特異性上都高于AFP。胃癌CA72-4：是目前公認(rèn)的診斷胃癌較好的腫瘤標(biāo)志物，特異性優(yōu)于CA19-9和CEA；胃蛋白酶原（PG）：胃蛋白酶原I和II的水平及其比值對(duì)胃癌患者的療效判定及復(fù)發(fā)情況具有重要的參考意義；MG7-AG：MG7-AG是一種與胃癌相關(guān)的抗原，對(duì)早期胃癌有較高的檢出率；胃泌素17（G-17）：在健康人體內(nèi)表達(dá)水平較低，當(dāng)胃炎、胃癌等病理改變發(fā)生時(shí)，G17表達(dá)水平顯著升高。胰腺癌CA19-9：是迄今為止報(bào)道的對(duì)胰腺癌敏感性最高的標(biāo)志物。CA19-9水平與腫瘤的階段有關(guān)，可用于監(jiān)測(cè)腫瘤的復(fù)發(fā)；CEA：是第一個(gè)被用于檢測(cè)胰腺癌的腫瘤標(biāo)志物，其在胰腺癌中的陽(yáng)性率約為42.85%；CA50：CA50的正常值＜20μg/L，許多惡性腫瘤患者血中皆可升高，胰腺癌病人的陽(yáng)性率可達(dá)87%；CA24-2：是消化系統(tǒng)尤其是結(jié)直腸和胰腺癌的標(biāo)志物。在對(duì)胰腺癌的診斷意義上優(yōu)于CA19-9，敏感性可達(dá)66%～100%；CA72-4：正常人血清中含量＜6U/mL，對(duì)胃癌的檢測(cè)特異性較高，對(duì)胰腺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等亦有一定的敏感性；鐵蛋白（SF）：在胰腺癌患者中，SF升高陽(yáng)性率為61.9%。但SF異?？捎啥喾N生理性及病理性原因引起，因此，SF一般要與其他標(biāo)記物聯(lián)合檢測(cè)，提高靈敏度。結(jié)、直腸癌癌胚抗原（CEA）：是結(jié)直腸癌中研究最廣泛的血清標(biāo)志物之一，其在結(jié)直腸癌患者的血清中通常升高。CEA水平的升高與腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)，并且常用于監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)和疾病復(fù)發(fā)；CA19-9：盡管它在結(jié)直腸癌中的特異性不如CEA高，但在某些情況下，CA19-9的水平升高也可以作為診斷和監(jiān)測(cè)的輔助指標(biāo)；CA72-4：它在結(jié)直腸癌患者中的表達(dá)水平可能會(huì)升高，有時(shí)被用作輔助診斷和監(jiān)測(cè)腫瘤進(jìn)展的標(biāo)志物。乳腺癌CA15-3：是目前乳腺癌最有價(jià)值的腫瘤標(biāo)志物之一，在臨床應(yīng)用廣泛，主要用于乳腺癌的輔助診斷、療效檢測(cè)及復(fù)發(fā)預(yù)警；CEA：可以在多種腫瘤中檢測(cè)到，包括乳腺癌。它的升高可以提示腫瘤的存在，但也可能與其他非腫瘤性疾病相關(guān)；CA125：CA125在乳腺癌中也可能會(huì)升高，盡管它更常見(jiàn)于卵巢癌；人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）：在某些乳腺癌中過(guò)表達(dá)，與疾病的侵襲性和預(yù)后有關(guān)。HER2的狀態(tài)還可以指導(dǎo)是否使用特定的HER2靶向治療；雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）：ER和RP的狀態(tài)有助于確定乳腺癌的亞型，以及患者是否可能從激素治療中獲益。肺癌神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）和胃泌素釋放肽前體（ProGRP）：是診斷小細(xì)胞肺癌的首選指標(biāo)；細(xì)胞角蛋白19片段抗原（CYFRA21-1）、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（SCCA）和癌胚抗原（CEA）水平的升高有助于診斷非小細(xì)胞肺癌（包括腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌等）。膀胱癌美國(guó)食品和藥物監(jiān)督管理局（FDA）已經(jīng)批準(zhǔn)包含尿膀胱腫瘤抗原（bladdertumorantigent，BTA）、核基質(zhì)蛋白22（NMP22）等多種尿液檢測(cè)方法用于臨床協(xié)助膀胱癌的診斷。因尿液腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)的敏感性高但特異性較低，臨床上尚未廣泛應(yīng)用，尚無(wú)能取代膀胱鏡檢查和尿細(xì)胞學(xué)檢查的尿腫瘤標(biāo)志物。子宮內(nèi)膜、卵巢癌CA125：是卵巢癌中最常用的腫瘤標(biāo)志物，尤其是在漿液性癌中，CA125也可用于監(jiān)測(cè)療效和疾病復(fù)發(fā)。人附睪蛋白4（HE4）：對(duì)卵巢癌的診斷特異性高于CA125。HE4水平不受月經(jīng)周期及絕經(jīng)狀態(tài)的影響，且在絕經(jīng)前人群中診斷卵巢癌的特異性優(yōu)于CA125。ROMA指數(shù)：ROMA指數(shù)結(jié)合了CA125和HE4的血清濃度以及患者的絕經(jīng)狀態(tài)，用于提高卵巢癌診斷的準(zhǔn)確性。人絨毛膜促性腺激素（β-hCG）：在卵巢非妊娠性絨毛膜癌中升高。AFP：AFP通常與卵黃囊瘤、胚胎癌和未成熟畸胎瘤相關(guān)，是卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤的標(biāo)志物。CEA：在胃腸道轉(zhuǎn)移性卵巢癌中升高。食管癌鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原（SCC-Ag）：是食管鱗狀細(xì)胞癌的血清標(biāo)志物。然而，它的敏感性和特異性不高，不能單獨(dú)作為診斷依據(jù)。癌胚抗原（CEA）：可以在多種腫瘤中檢測(cè)到，包括食管癌。它的升高可以提示腫瘤的存在，但也可能與其他非腫瘤性疾病相關(guān)。腎癌M2腎丙酮酸激酶（M2-PK）：主要表達(dá)于遠(yuǎn)端腎小管，對(duì)腎細(xì)胞癌具有較高的敏感性，被認(rèn)為是有前途的一種腎癌標(biāo)志物。組織多肽抗原（TPA）：雖然不是特異性的腎癌標(biāo)志物，但可以作為監(jiān)測(cè)腎癌病情的一種指標(biāo)。脂類相關(guān)唾液酸（LASA）：作為腎癌腫瘤標(biāo)志物其敏感性為70%，特異性為82%，有助于腎癌的診斷和病情監(jiān)測(cè)。前列腺癌前列腺特異性抗原（PSA）：PSA是目前最常用的前列腺癌生物標(biāo)志物，血液中的PSA以游離形式（fPSA）和總PSA（tPSA）存在。臨床上，PSA檢測(cè)用于前列腺癌的篩查、輔助診斷和治療監(jiān)測(cè)。前列腺癌抗原3（PCA3）：PCA3是一種非蛋白編碼RNA，在前列腺癌中過(guò)表達(dá)，其水平較PSA更具有特異性預(yù)測(cè)前列腺穿刺活檢的結(jié)果。α-甲?；o酶A消旋酶（AMACR）：是前列腺癌細(xì)胞中過(guò)表達(dá)的一種酶，可作為前列腺癌的輔助診斷標(biāo)志物。甲狀腺腫瘤降鈣素（Ctn）：為甲狀腺髓樣癌血清檢測(cè)標(biāo)志物；甲狀腺球蛋白（Tg）：可成為分化型甲狀腺癌血清檢測(cè)標(biāo)志物；癌胚抗原（CEA）：與部分甲狀腺髓樣癌患者的診斷及臨床進(jìn)展存在相關(guān)性。