江蘇省人民醫(yī)院

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疾?。? 成人斯蒂爾病
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成人斯蒂爾斯病成人斯蒂爾?。ˋOSD）是一種少見(jiàn)的、病因不明的全身性自身炎癥性疾病，以發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛、咽痛、肝脾及淋巴結(jié)腫大、外周血白細(xì)胞總數(shù)及中性粒細(xì)胞比例增高等為主要表現(xiàn)。?一流行病學(xué)AOSD全球發(fā)病率為0.16~0.4/10萬(wàn)，20~40歲發(fā)病率最高，約占70%，女性發(fā)病率稍高于男性。AOSD是臨床上發(fā)熱待查疾病的主要病種之一，其臨床特征非特異性，容易造成誤診和漏診。二診斷標(biāo)準(zhǔn)AOSD無(wú)特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)有日本成人斯蒂爾病研究委員會(huì)推薦的Yamaguchi標(biāo)準(zhǔn)，法國(guó)巴黎薩伯特慈善醫(yī)院提出的Fautrel標(biāo)準(zhǔn)，及美國(guó)德克薩斯大學(xué)達(dá)拉斯健康科學(xué)中心提出的Cush標(biāo)準(zhǔn)等，目前最常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)是Yamaguchi標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用的前提是需要排除感染、腫瘤及其他風(fēng)濕性疾病。Yamaguchi標(biāo)準(zhǔn)的診斷敏感度為96.3%，特異度為98.2%。Yamaguchi標(biāo)準(zhǔn)：?主要標(biāo)準(zhǔn)：（1）發(fā)熱≥39℃并持續(xù)1周以上；（2）關(guān)節(jié)痛持續(xù)2周以上；（3）典型皮疹；（4）白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥10×109/L且中性粒細(xì)胞>80%。?次要標(biāo)準(zhǔn)：（1）咽炎或咽痛；（2）淋巴結(jié)和/或脾腫大；（3）肝功能異常；（4）類(lèi)風(fēng)濕因子和抗核抗體陰性。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）感染性疾?。ㄓ绕涫菙⊙Y和EB病毒感染）；（2）惡性腫瘤（尤其是淋巴瘤）；（3）其他風(fēng)濕性疾病（尤其是系統(tǒng)性血管炎）。?診斷：否定排除標(biāo)準(zhǔn)后，符合上述5條標(biāo)準(zhǔn)或以上（其中至少2條是主要標(biāo)準(zhǔn)）即可診斷為AOSD。三皮損表現(xiàn)典型的皮疹呈三文魚(yú)樣斑疹或斑丘疹，有時(shí)皮疹形態(tài)多變，可呈蕁麻疹樣皮疹。皮疹主要分布于近端肢體或軀干，亦可見(jiàn)于面部。AOSD皮疹的特征常為一過(guò)性，與發(fā)熱相伴隨，熱退后皮疹消失。AOSD一過(guò)性皮損的組織病理學(xué)表現(xiàn)為非特異性，表現(xiàn)為真皮淺層血管周?chē)馨图?xì)胞聚集伴數(shù)量不等的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)AOSD亦可見(jiàn)持續(xù)性非典型的皮疹，表現(xiàn)為色素樣丘疹、固定性線性蕁麻疹和斑塊性蕁麻疹等，與典型的皮疹比，非典型性皮疹患者常有較高的鐵蛋白水平，容易合并嚴(yán)重的系統(tǒng)性并發(fā)癥，并對(duì)糖皮質(zhì)激素治療抵抗。四實(shí)驗(yàn)室檢查常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查包括血尿糞常規(guī)、肝腎功能、血脂、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、凝血功能、血清鐵蛋白、炎性因子［包括白細(xì)胞介素（IL）?2受體等］、淋巴細(xì)胞亞群等。活動(dòng)期AOSD患者外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高（>10×109/L），且中性粒細(xì)胞比例升高（>80%），中性粒細(xì)胞比例升高的診斷價(jià)值高于白細(xì)胞計(jì)數(shù)。ESR增快和CRP升高與AOSD活動(dòng)度密切相關(guān)。血清鐵蛋白水平在AOSD患者中顯著增高，高于正常參考值5倍以上對(duì)AOSD診斷具有重要的提示作用，其敏感度為100%，特異度為60%。鐵蛋白水平增高與AOSD活動(dòng)有關(guān)，且通常認(rèn)為是評(píng)估AOSD活動(dòng)及預(yù)測(cè)MAS風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志。此外，肝酶升高亦很常見(jiàn)，肝酶輕、中、重度升高均可發(fā)生。細(xì)胞因子IL?1β、IL?6、IL?18在AOSD患者血清中升高，可作為AOSD活動(dòng)的生物標(biāo)志物。感染系列、自身免疫系列、骨髓穿刺與活檢及各種影像學(xué)檢查有利于排除感染及腫瘤等疾病。五病情評(píng)估目前臨床常用Pouchot等提出的系統(tǒng)性評(píng)分，對(duì)AOSD患者進(jìn)行疾病活動(dòng)度評(píng)估。該評(píng)分共12項(xiàng)，發(fā)熱、典型皮疹、胸膜炎、肺炎、心包炎、肝腫大或肝功能異常檢查、脾腫大、淋巴結(jié)腫大、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多>15000個(gè)細(xì)胞/mm3、咽痛、肌痛、腹痛，每項(xiàng)1分，總計(jì)12分。診斷時(shí)，評(píng)分≥7.0分的患者具有較高的AOSD相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)后較差。六治療目前公認(rèn)的一線治療方案是非甾類(lèi)抗炎藥（NSAIDs）及糖皮質(zhì)激素，對(duì)激素治療無(wú)效或激素依賴(lài)者，則需加用改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）。1糖皮質(zhì)激素作為成人still病治療的一線用藥,對(duì)60%的患者有一定的臨床療效,一般推薦起始口服劑量為0.5~1mg·kg·d；對(duì)于繼發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥或有內(nèi)臟受累的患者可靜脈滴注大劑量的糖皮質(zhì)激素(>40mg,0.8mg·kg·d'),起效迅速,癥狀控制明顯,且復(fù)發(fā)率較低，口服糖皮質(zhì)激素規(guī)律治療4~6周,臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查可相對(duì)恢復(fù)正常,應(yīng)考慮糖皮質(zhì)激素逐步減量。2抗風(fēng)濕藥45%的成人Still病患者糖皮質(zhì)激素治療中可出現(xiàn)依賴(lài)性,引起不良反應(yīng)。對(duì)于糖皮質(zhì)激素依賴(lài)性或治療無(wú)效的情況,可參照類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療策略,考慮使用甲氨蝶呤、環(huán)孢素、硫唑嘌呤、來(lái)氟米特、羥氯喹等，非甾體類(lèi)抗炎藥的藥物不良反應(yīng)事件發(fā)生率較高,需謹(jǐn)慎使用。甲氨蝶呤是AOSD患者中使用最多的DMARDs，甲氨蝶呤每周1次，每次7.5mg~15mg，可減少激素依賴(lài)型AOSD患者的激素用量。該藥常見(jiàn)的不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、骨髓抑制、脫發(fā)等。環(huán)孢素A3~5mg·kg-1·d-1口服，維持劑量2~3mg·kg-1·d-1，對(duì)合并肝功能異常和/或發(fā)生噬血細(xì)胞綜合征的AOSD患者，環(huán)孢素A更有利于早期控制癥狀。該藥常見(jiàn)不良反應(yīng)有高血壓、腎功能損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害、齒齦增生、多毛等。其他一些免疫抑制劑，如來(lái)氟米特、他克莫司、羥氯喹、硫唑嘌呤等亦可酌情應(yīng)用。3非甾體抗炎藥主要作為診斷過(guò)程中使用激素前的一種對(duì)癥性治療，發(fā)揮抗炎、控制體溫、緩解關(guān)節(jié)疼痛的作用。使用期間定期檢查肝腎功能，注意藥物不良反應(yīng)。4靶向治療研究證明，以促炎細(xì)胞因子為靶點(diǎn)可以有效控制病情。因此，靶向治療的應(yīng)用不僅能夠幫助減停激素，還能幫助患者更早達(dá)到臨床緩解。在不同研究中，不同種類(lèi)生物制劑甚至同種生物制劑在不同人群中的有效率都存在差異。目前國(guó)內(nèi)已上市的生物制劑和小分子靶向藥物都沒(méi)有獲批AOSD適應(yīng)證。越來(lái)越多的研究提示，針對(duì)IL?1、IL?6、TNFα及潛在的IL?18細(xì)胞因子的抑制劑可有效控制炎癥反應(yīng)，改善AOSD的癥狀。其中，IL?1拮抗劑（阿納白滯素、卡納單抗和雷那西普）治療AOSD的有效率為50%~100%；IL?6拮抗劑（托珠單抗）臨床有效率為64%~100%。TNF?α拮抗劑（英夫利昔單抗、依那西普和阿達(dá)木單抗）的臨床緩解率僅11.81%，但對(duì)于伴有關(guān)節(jié)癥狀的AOSD患者，TNF?α抑制劑可能更具有優(yōu)勢(shì)。我國(guó)一項(xiàng)關(guān)于小分子靶向藥物JAK抑制劑托法替布（5mg每日1次或5mg每日2次）治療難治性AOSD的研究結(jié)果表明，完全緩解率達(dá)到50%，部分緩解率為43%，僅7%患者在激素減量過(guò)程中出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)。巴瑞替尼是一種JAK1/2抑制劑，2mg，每天2次口服。已有病例報(bào)道提示，巴瑞替尼對(duì)難治且激素依賴(lài)的AOSD有效，但其療效有待更多的臨床研究證實(shí)。JAK抑制劑的應(yīng)用過(guò)程中需注意肝酶升高、血脂升高、貧血等不良反應(yīng)。5?IVIG對(duì)復(fù)雜和激素依賴(lài)的AOSD患者，可加用IVIG治療。IVIG對(duì)AOSD的病程和預(yù)后無(wú)影響，對(duì)激素減量的作用仍有待進(jìn)一步明確。七預(yù)后AOSD?的病情、病程多樣，多數(shù)患者預(yù)后良好。少數(shù)嚴(yán)重者出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱，血常規(guī)2~3系下降，纖維蛋白原下降或甘油三酯升高時(shí)，需警惕MAS的發(fā)生，臨床應(yīng)盡早識(shí)別。至少有五分之一的患者在治療過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)。合并巨噬細(xì)胞活化綜合征（MAS）或初始需應(yīng)用強(qiáng)化治療（激素≥80mg/d，聯(lián)合兩種傳統(tǒng)的DMARDs或一種傳統(tǒng)DMARDs加一種生物制劑/靶向藥物或依托泊苷）者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加。關(guān)節(jié)炎和淋巴結(jié)腫大也可能與復(fù)發(fā)相關(guān)。參考文獻(xiàn)：[1]朱小霞,李芹,王悅,等.成人斯蒂爾病診療規(guī)范[J].中華內(nèi)科雜志,2022,61(4):370-376.?[2]沈敏,曾小峰.成人Still?。猴L(fēng)濕免疫科醫(yī)生的新視角[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2021,101(25):1949-1952.[3]?易曉晴,羅帥寒天,張桂英,等.成人Still病診療進(jìn)展[J].中華皮膚科雜志,2021,54(2):165-169.?[4]應(yīng)淑妮,喬建軍.皮損在成人Still病中的診斷價(jià)值[J].皮膚科學(xué)通報(bào),2020,37(01):131-135+12.[5]白帆,雷明君,田贊.以鞭笞樣紅斑為主要皮疹的成人Still病一例[J].中國(guó)麻風(fēng)皮膚病雜志,2023,39(4):283-284.