感染科

醫(yī)療工作中經(jīng)常都會遇到丙肝患者咨詢關(guān)于丙肝和小分子抗病毒藥物的問題，總結(jié)一些知識回答大家。一、丙肝的傳播途徑及高危人群：丙肝主要通過血液、破損皮膚、黏液、性行為和母嬰傳播，因此，曾有過輸血、使用非一次性注射器和未經(jīng)嚴格消毒的牙科器械、胃鏡檢查、針灸、穿孔器具，以及有過不潔性生活史，或者曾經(jīng)用過未經(jīng)嚴格消毒的器具進行文身、文眉、穿耳環(huán)孔等皮膚黏膜 創(chuàng)傷 性操作的人，都有可能感染丙肝。客觀地說，擁抱、接吻、吃飯是不會傳染的。但需要強調(diào)一點，接吻不傳染丙肝的前提是，接吻者雙方的口腔都沒有任何破損，也就是說在口腔黏膜屏障完整的情況下是不傳染的。假如有 潰瘍 ，那就很難判斷了。我國的丙肝患者大部分為血源感染，相當(dāng)多的患者感染后十年左右才發(fā)現(xiàn)，40—60%此時已發(fā)展至肝硬化，其中約10—20%發(fā)展成肝癌。下列高危人群需要早點檢查丙肝抗體和丙肝病毒（HCV RNA）：1）1986-1996年10年間接受過輸血者最有危險；2.反復(fù)血液透析者和接受器官移植者；3.共用注射器者；4. HIV感染者以及感染HCV母親所生的嬰兒；5.針刺、刀傷或者破損黏膜處接觸HCV陽性血液者；6.與HCV感染者有性行為者；7.曾行介入性診療患者(胃鏡、內(nèi)窺鏡、牙科器械)；8.有過文身、文眉、穿耳環(huán)孔等。特別提醒：如果第一次丙肝抗體檢查為陰性，應(yīng)該在6個月后再做一次丙肝抗體檢查，以確保無“漏網(wǎng)之魚”。二、丙肝病毒母嬰垂直傳播的問題：一般而言，丙肝病毒母嬰垂直傳播的概率在2-10%，不同國家及不同區(qū)域報告的比率不同。 具體和母親病毒感染具體情況相關(guān)：母親病毒陽性、高病毒載量，肝功活躍、孕期創(chuàng)傷性操作如羊膜腔穿刺等，均可能增加病毒母嬰垂直感染的概率。也就是以上高危因素少，人群感染概率偏向2%，高危因素多，則高于5%。對于合并艾滋病毒感染的孕母，丙肝的母嬰傳播概率甚至被報道高達8-10%。 所以具有高危因素的母親需要動態(tài)監(jiān)測孕期肝功及丙肝病毒的變化狀態(tài)。進行順利分娩后也要以積極的心態(tài)進行新生兒的相關(guān)評估。三、丙肝“三低”和“三高”的發(fā)病特點：“三低”： 一是發(fā)現(xiàn)率低，由于沒有或者癥狀輕微而不易被發(fā)現(xiàn)。 二是就診低，由于丙肝處在慢性感染期，一方面由于患者無癥狀或者輕微癥狀，患者治療積極性不高，或者治療意愿不 強；其二是非?？漆t(yī)生對該病的了解不全面，認為患者肝功正常就可以不治療。三是規(guī)范抗病毒治療率低。由于部分醫(yī)生知識不夠全面，部分是患者對藥物不能耐受，或者是害怕藥物的副作用等?！叭摺保阂皇请[秘性高 對于大多數(shù)人感染丙型肝炎病毒后，由于丙型肝炎病毒本身的特點如體積小、數(shù)量一般較少，容易變異等病毒特點，所以感染病毒后早期癥狀缺如或者輕微，所以大多數(shù)人呈現(xiàn)隱秘性感染。二是漏診率高 更是由于其高隱秘性，所以使人不容易察覺，導(dǎo)致就診率低。另一方面是因為人們一般查體并不包括丙肝指標的檢測，也是一個不可忽視的原因。三是慢性化高 由于丙肝病毒本身的特點，所以造成人體感染病型肝炎病毒后免疫清除反應(yīng)比較低，易致感染持續(xù)性、進展性，由此致慢性化高，如果再加上治療不及時不規(guī)范，所以進展為肝硬化、甚至肝癌可能性就高。四、丙肝的診斷及治療：診斷丙型肝炎病毒感染必須丙肝抗體和丙肝病毒（HCV RNA）同時陽性。僅有丙肝抗體陽性而丙肝HCV RNA陰性不能診斷為丙肝。在明確丙肝感染后，我們需要進行HCV基因分型檢測，這對確定治療方案具有重要意義，可以明確是治療的療程和方案。丙肝病毒（HCV RNA）同時陽性，無論其肝功是否正常，均應(yīng)進行抗病毒治療。即所有處于纖維化不同時期的慢性丙肝患者、感染不同基因型的患者、初治和經(jīng)治的患者以及是否有肝硬化的患者都應(yīng)該積極進行抗病毒治療，爭取擺脫丙肝的困擾。直接抗丙肝病毒藥物（DAAs）在一些國家已廣泛臨床應(yīng)用，據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計丙肝治愈率達99%。但直接抗丙肝病毒藥物（DAAs）尚未在中國大陸上市，聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林的治療方案仍是我們的首選。對具有干擾素禁忌癥的患者，DAAs是唯一的治療選擇。尤其對失代償期肝硬化患者通過DAAs治療可以獲得理想的病毒學(xué)控制。在患者合并重度腎功能不全時，除sofosbuvir外，其他DAAs因不受患者腎臟功能影響仍可以正常使用。現(xiàn)今WHO指南、美國及歐洲丙肝治療指南均推薦將直接抗丙肝病毒藥物（DAAs）作為標準治療方案用于丙型肝炎患者的治療。DAAs為基礎(chǔ)的抗病毒方案包括DAA聯(lián)合PR、DAAs聯(lián)合利巴韋林，以及不同DAAs聯(lián)合或復(fù)合制劑，三種方案可涵蓋幾乎所有類型的HCV感染者。目前通過有限療程（12周）的DAAs治療盡管可以獲得理想的病毒學(xué)應(yīng)答五： 服用口服藥之前需要什么樣的檢查：回答：血常規(guī)、肝功能、腎功能、血糖、血脂、HCV基因分型，HCVRNA定量，甲胎蛋白，無創(chuàng)肝纖維化彈性值，肝臟彩超等。丙肝主要分為6個基本型，以1-6表示，還有十幾種亞型，以a或b表示，中國人目前大多是1型中的1b為最多，大約占慢性丙型肝炎總數(shù)的70~75%，其次是2型，以2a為多，還有3型及6型也有不少，4型和5型極少?；颊咴谑褂每诜幹按_診自身是否患有其它疾病，如:高血糖，高血壓，心臟病，尿毒癥，肺結(jié)核，嚴重哮喘病，心血管疾病，腦血栓疾病，地中海貧血癥，乙肝患者。六、關(guān)于服藥期間的注意事項：了解服藥期間同時服用的其他類藥品是否會引起藥物沖突?；颊叻帟r間，早起服藥應(yīng)在早餐后一小時，需要工作的患者建議晚上睡覺前服藥?；颊咴诜幤陂g注意檢查肝功能，腎功能，口服藥對患者的肝臟，腎臟有一定的輕微損傷，如:膽紅素升高，轉(zhuǎn)氨酶升高，尿酸升高，每隔20天復(fù)查一次?；颊吣挲g60～75歲用藥注意事項，該年齡段用藥前需要全面檢查，服藥期間每隔10天檢查一次?；颊叻幤陂g出現(xiàn)的不良癥狀可能會有頭暈，失眠，厭食，犯困，拉肚子，皮膚過敏，關(guān)節(jié)疼痛，嘔吐。七、關(guān)于患者選擇購藥方式:不論是患者自己出國購藥或是請人代購，患者必須選擇有用藥方面經(jīng)驗的醫(yī)生，或是醫(yī)生推薦，有信譽保證的代購，畢竟一切均以療效作為判斷標準，在可以信賴的醫(yī)院找到可以信賴的醫(yī)生，由醫(yī)生指導(dǎo)用藥過程直到療程結(jié)束，最后徹底達到治愈才是真諦。八、丙型肝炎治愈后仍需定期復(fù)查丙型肝炎是可以治愈的疾病，這一點是全球公認的，但是丙型肝炎治愈了，并不等于肝臟就完全正常了，治愈的含義主要還是指完成抗病毒治療后，即使停藥了疾病也不會復(fù)發(fā)，病毒也不會反彈，會持續(xù)保持病毒陰性狀態(tài)，但是，做為一個慢性肝臟疾病來講，治療的任務(wù)遠遠沒有完成。 第一，既往肝臟存在的炎癥、纖維化、硬化等病變，不可能在抗病毒治療結(jié)束后完全消失； 第二，各種并發(fā)癥，特別是失代償期肝硬化發(fā)生的出血、腦病、腹水、門脈高壓等情況，短時間內(nèi)很難得到改善，有些嚴重的患者只有肝移植才能保命。還有丙型肝炎的肝外表現(xiàn)，冷球蛋白血癥血癥相關(guān)的皮膚、腺體等的損傷，也需要數(shù)月才能恢復(fù)。第三，也是特別需要重視的，病毒沒有了，原發(fā)性肝癌的風(fēng)險依然存在，需要嚴密監(jiān)測。 所以，在這里還有提醒大家，完成抗病毒治療后，實現(xiàn)了丙肝痊愈，仍然建議至少每半年復(fù)查一次，同時可以服用一些抗肝纖維化的藥物。特別是已經(jīng)有肝硬化的患者，建議在醫(yī)生指導(dǎo)下，每三個月復(fù)查一次最好。丙肝患者的春天已經(jīng)來臨，趕快開始進行正規(guī)化治療，早日走向健康之路。

肝臟是人體重要的消化器官，對脂類的消化、吸收、氧化、分解、轉(zhuǎn)化等起著重要的作用，并使其保持動態(tài)平衡。正常人肝組織中含有少量的脂肪，其重量約為肝臟重量（濕重）的4%～5%。當(dāng)脂肪含量超過肝臟重量的5%或病理學(xué)上每單位面積有1/3以上肝細胞內(nèi)有脂滴存在時，即為脂肪肝。脂肪肝是一種肝細胞內(nèi)脂肪沉積過多，并發(fā)生脂肪變性的肝病。根據(jù)脂肪含量，可將脂肪肝分為輕度（5%～10%）、中度（10%～25%）和重度（＞25%）三型。根據(jù)脂肪肝的病理學(xué)演變規(guī)律，可將脂肪肝分為早、中、晚3個時期，早期為不伴肝細胞壞死和炎癥反應(yīng)的單純性脂肪肝；中期為伴有小葉內(nèi)和匯管區(qū)炎癥及纖維化的脂肪性肝炎；晚期為脂肪性肝硬化。輕度脂肪肝可有脂類的代謝、運轉(zhuǎn)、能量轉(zhuǎn)化發(fā)生障礙，機體免疫功能下降；中、重度脂肪肝則可表現(xiàn)某些癥狀；脂肪長期在肝內(nèi)過度蓄積，肝臟血液和氧的供應(yīng)及自身的代謝受到持續(xù)影響，就會造成肝細胞大量腫脹、炎癥浸潤及變性壞死。一旦有纖維增生及假小葉形成，即為肝硬化。脂肪肝的主要成因是營養(yǎng)嚴重過剩及大量飲酒造成，其次是糖尿病、病毒性肝炎、缺氧、內(nèi)分泌代謝紊亂等因素亦易導(dǎo)致脂肪肝。營養(yǎng)過剩致大量游離脂肪酸入肝，氧化減少，而脂化成甘油三酯增多，以及負責(zé)脂蛋白排泌的載脂蛋白合成減少，這些都是形成脂肪肝的因素。如果脂肪沉積波及肝細胞不多，肝代償能力強，患者常無特殊癥狀，但若脂肪堆積損害肝細胞較多，影響其代謝功能，則可出現(xiàn)某些癥狀，甚至形成脂肪性肝炎或肝硬化，亦可能影響其他器官產(chǎn)生嚴重疾病，如并發(fā)高脂血癥、糖尿病、動脈粥樣硬化、高血壓、冠心病等，故脂肪肝并發(fā)多種疾病的危險更應(yīng)受到重視。診斷時除根據(jù)個體肥胖、血轉(zhuǎn)氨酶輕度升高、甘油三酯和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）明顯升高，超聲檢查呈回聲減弱的脂肪肝波型或MRI或CT外，確診有賴于肝穿刺病理檢查。

對于慢性乙型肝炎（CHB）男性患者在使用核苷（酸）類似物（NUCs）抗病毒治療期間，是否可以生育是大家關(guān)注的一個熱門話題。有些患者因為擔(dān)心NUCs對男性患者具有遺傳毒性，為了妻子生育而在治療過程中停藥或換藥，造成病毒學(xué)反彈，肝功能異常，結(jié)果得不償失。目前已上市用于抗病毒的NUCs包括拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）、阿德福韋酯（ADV）、恩替卡韋（ETV）及替諾福韋酯（TDF）等。我國《CHB防治指南》明確指出，在口服抗病毒藥物治療過程中發(fā)生妊娠的患者，若應(yīng)用的是LAM或其他妊娠B級藥物（如LdT或TDF），在充分告知風(fēng)險、權(quán)衡利弊、患者簽署知情同意書的情況下，治療可繼續(xù)，且目前相關(guān)研究數(shù)據(jù)表明，在治療過程中，對孕婦和胎兒均顯示良好的安全性，并未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。為此，LAM或其他妊娠B級藥物（LdT或TDF）對于男性CHB患者的生育是安全有效的。故部分專家提出讓男性患者停藥或換用妊娠B級藥物或LAM，但如前所述，兩種方法分別存在臨床反跳所致病情加重及耐藥的風(fēng)險。同時，部分專家認為男性CHB患者使用ETV、ADV等藥物對生育是安全的，其原因在于：①目前尚無ETV、ADV影響精子或精液的數(shù)量和質(zhì)量的文獻報導(dǎo)。②從理論上講，只要藥物對男性的精子沒有致突變作用，妻子懷孕后丈夫服藥是根本不受影響的。換言之，丈夫服藥僅可能對精子產(chǎn)生一過性影響，妻子服藥則可能對胎兒有持續(xù)性影響。ETV、ADV等藥物在臨床前做的動物試驗結(jié)果均顯示，對雄性動物的生殖能力均未見顯著影響。動物試驗的劑量是按照每天每千克體重來進行計算的服藥量，且所用的劑量往往是人類治療時所用劑量的幾十倍，在這種情況下沒有明顯的生殖毒性，對男性生育來說是很安全的。③正常成年男性一次射出的精液量約為2～6毫升，每毫升精液中的精子數(shù)應(yīng)在6 000萬以上，一次射精可以產(chǎn)生大約5億個精子，但只有其中的一個可以和卵子結(jié)合。故不健康的精子很難到達輸卵管與卵子發(fā)生結(jié)合。用一句婦產(chǎn)科醫(yī)生的話來說：“上億個精子在爭奪卵子的時候，只有一個勝利者，那一個總是最優(yōu)秀的”。因此，藥物對男性生育影響不大。④目前我國和全球各國的CHB防治指南只提到女性妊娠期間要用妊娠期間安全程度B級的藥物，從未提出父親在生育期間要停藥、換藥或者簽署知情同意等要求。⑤目前在臨床應(yīng)用中亦發(fā)現(xiàn)，對于生育的男性CHB患者應(yīng)用ETV及ADV中配偶發(fā)生妊娠，并未發(fā)現(xiàn)對胎兒有不良影響，其安全性良好。雖然2010年我國《CHB特殊患者抗病毒專家共識》也提出，應(yīng)用NUCs（包括ETV及ADV）抗病毒治療的男性患者，目前尚無證據(jù)表明NUCs治療對精子以及對胎兒有不良影響，可在與患者充分溝通的前提下考慮生育。但是結(jié)合近年部分專家關(guān)于ETV、ADV等藥物對男性生育安全性的不同觀點，且目前亦無文獻證明ETV、ADV等藥物對男性精子/精液無影響。因此，在CHB男性患者中，為了保持生育的絕對安全，可建議患者停藥或換用妊娠B級藥物（如LdT、TDF）或LAM，若存在LdT、LAM耐藥者，可加用TDF，從目前的臨床研究顯示，其療效較好。同時，今后應(yīng)進一步加強NUCs對男性CHB患者生育問題的臨床研究，以期獲得更嚴格的臨床研究數(shù)據(jù)。本文系晏澤輝醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（btabogados.com）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。