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疾病： 玫瑰痤瘡
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玫瑰痤瘡診療指南，國(guó)內(nèi)VS國(guó)際，有哪些共性和差異？玫瑰痤瘡是一種常見(jiàn)的慢性炎癥性皮膚病，其發(fā)病率持續(xù)上升[1]。針對(duì)玫瑰痤瘡的治療指南在國(guó)內(nèi)外有多個(gè)版本，其中臨床實(shí)踐和醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)有一定的共性，但也有諸多差異。國(guó)內(nèi)外指南在臨床實(shí)踐中應(yīng)用的情況如何？一起來(lái)看一看吧。投票參與者中，來(lái)自三級(jí)以上醫(yī)院的醫(yī)生占比56%，三甲醫(yī)院占比46%，一二線城市占比33%。贊同藍(lán)方觀點(diǎn)的參與者中，三級(jí)以上醫(yī)院占比48%，三甲醫(yī)院占比37%，中高級(jí)職稱占比61%；贊同紅方觀點(diǎn)的參與者中，三級(jí)以上醫(yī)院占比44%，三甲醫(yī)院占比45%，中高級(jí)職稱占比70%。調(diào)研數(shù)據(jù)報(bào)告：活動(dòng)參與者的（左）醫(yī)院等級(jí)和（右）城市等級(jí)值得注意的是，盡管國(guó)內(nèi)外的指南都強(qiáng)調(diào)了玫瑰痤瘡患者需要特別關(guān)注皮膚護(hù)理，但都沒(méi)有給出明確、系統(tǒng)的護(hù)理方案。幸運(yùn)的是，近期在JCD雜志上發(fā)表的《全面皮膚護(hù)理模式專家共識(shí)：關(guān)注痤瘡、玫瑰痤瘡、特應(yīng)性皮炎和敏感性皮膚綜合征》為我們提供了新的視角。該共識(shí)推薦了CTMP全面皮膚護(hù)理模式，特別強(qiáng)調(diào)了保濕劑和弱酸性pH值清潔產(chǎn)品在玫瑰痤瘡皮膚護(hù)理中的關(guān)鍵作用[2]。
根除玫瑰痤瘡，還須聯(lián)合治療玫瑰痤瘡是一種慢性炎癥性疾病，在高加索膚色的北歐成年人中發(fā)病率較高。根據(jù)國(guó)家玫瑰痤瘡專家委員會(huì)的亞型分類方法，玫瑰痤瘡主要分為四種主要亞型：紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型、丘疹膿皰型、增生肥大型和眼型。紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡的特征是面部紅斑，通常伴有毛細(xì)血管擴(kuò)張。丘疹膿皰型玫瑰痤瘡表現(xiàn)為面部紅斑以及數(shù)量不等的紅斑丘疹和膿皰。增生肥大型玫瑰痤瘡涉及皮膚增厚和皮脂腺增生，通常發(fā)生在鼻部區(qū)域（鼻贅）。眼型玫瑰痤瘡常表現(xiàn)為瞼緣炎、結(jié)膜炎和瞼板腺囊腫。2玫瑰痤瘡也可能與其他皮膚病同時(shí)發(fā)生。圖1.玫瑰痤瘡的風(fēng)險(xiǎn)因素、觸發(fā)因素和發(fā)病機(jī)制途徑示意圖。玫瑰痤瘡的發(fā)病機(jī)制可能涉及多種因素和途徑之間的復(fù)雜相互作用，包括神經(jīng)血管失調(diào)和涉及抗菌肽和炎癥小體的先天免疫系統(tǒng)失調(diào)。然后，這些過(guò)程會(huì)引發(fā)玫瑰痤瘡的癥狀和臨床特征，以藍(lán)色表示。圖中標(biāo)出了目前用于治療玫瑰痤瘡的藥物的已知靶點(diǎn)。然而，玫瑰痤瘡是一種復(fù)雜的疾病，患者可能并不完全符合某一亞型，可能表現(xiàn)出多種亞型，亞型之間可能相互轉(zhuǎn)變，也可能與其他皮膚病同時(shí)發(fā)生。將診斷嚴(yán)格分類為固定的亞型類別可能會(huì)阻礙對(duì)疾病嚴(yán)重程度的評(píng)估，無(wú)法全面覆蓋臨床表現(xiàn)，并對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生不利影響。因此，全球玫瑰痤瘡共識(shí)小組制定了一種更加關(guān)注患者表型的分類方法，這也是目前臨床實(shí)踐中使用的主要方法。在表型分類方法中，增生肥大改變或持續(xù)性紅斑滿足皮膚型玫瑰痤瘡的診斷條件，其主要特征包括丘疹/膿皰、潮紅/紅斑和毛細(xì)血管擴(kuò)張，次要特征包括刺痛、燒灼感、干燥和水腫。眼型玫瑰痤瘡的特征包括瞼緣毛細(xì)血管擴(kuò)張、瞼緣炎、角膜炎、結(jié)膜炎和前葡萄膜炎。表型分類方法還考慮了玫瑰痤瘡特征的嚴(yán)重程度。大多數(shù)關(guān)于玫瑰痤瘡的全球人口研究報(bào)告其發(fā)病率為1%至3%。然而，發(fā)病率存在很大差異，法羅群島的研究報(bào)告發(fā)病率為較低的0.09%，而愛(ài)沙尼亞的報(bào)告發(fā)病率為較高的22%。盡管淺色皮膚個(gè)體和女性患玫瑰痤瘡的風(fēng)險(xiǎn)最高，但重要的是要認(rèn)識(shí)到深色皮膚個(gè)體也會(huì)發(fā)生玫瑰痤瘡。在1993年至2010年美國(guó)國(guó)家門診醫(yī)療護(hù)理調(diào)查對(duì)玫瑰痤瘡患者的種族分布進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在所有被診斷為玫瑰痤瘡的患者中，3.9%為西班牙裔，2.3%為亞洲人或太平洋島民，2.0%為黑人。7值得注意的是，深色皮膚個(gè)體中玫瑰痤瘡發(fā)病率較低，部分原因可能是在深色皮膚中觀察紅斑和其他玫瑰痤瘡特征較為困難，從而導(dǎo)致診斷不足。目前尚無(wú)治愈玫瑰痤瘡的方法，但有幾種治療選擇可用于癥狀管理。隨著對(duì)玫瑰痤瘡發(fā)病機(jī)制相關(guān)因素研究的深入，我們也開(kāi)始從分子水平上認(rèn)識(shí)到玫瑰痤瘡的復(fù)雜性。在本綜述中，將討論炎癥通路以及已確立和新興的玫瑰痤瘡治療方法如何與這些通路相互作用。玫瑰痤瘡發(fā)病機(jī)制的示意圖見(jiàn)圖1。參與玫瑰痤瘡發(fā)病機(jī)制的受體玫瑰痤瘡的觸發(fā)因素已得到充分闡述，并可能通過(guò)激活受體來(lái)發(fā)揮致病作用，這些受體有助于增強(qiáng)玫瑰痤瘡中觀察到的炎癥反應(yīng)。玫瑰痤瘡患者皮膚中上調(diào)的受體及其被常見(jiàn)玫瑰痤瘡觸發(fā)因素激活的情況總結(jié)在補(bǔ)充表S1中。神經(jīng)血管調(diào)節(jié)異常玫瑰痤瘡的發(fā)病機(jī)制可能是多方面的，其中神經(jīng)血管調(diào)節(jié)異常是一個(gè)主要組成部分。神經(jīng)血管過(guò)程調(diào)節(jié)異常的關(guān)鍵是瞬時(shí)受體電位通道（TRPs），這是一類非選擇性Ca2+通道，具有感覺(jué)和信號(hào)傳導(dǎo)作用。TRPs表達(dá)于多種細(xì)胞類型，包括感覺(jué)神經(jīng)元、肥大細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞。TRPs對(duì)多種刺激產(chǎn)生反應(yīng)，其中一些是玫瑰痤瘡的常見(jiàn)觸發(fā)因素。例如，瞬時(shí)受體電位香草酸亞型（TRPV）-1對(duì)熱、情緒壓力、辣椒素等產(chǎn)生反應(yīng)。TRPV1激活會(huì)導(dǎo)致疼痛性燒灼感。TRPs激活還會(huì)導(dǎo)致血管舒張通路激活，可能導(dǎo)致玫瑰痤瘡中觀察到的潮紅和紅斑。例如，TRPV4激活會(huì)導(dǎo)致一氧化氮（NO）、前列腺素I2和內(nèi)皮細(xì)胞衍生的超極化因子產(chǎn)生。圖2.（A）推測(cè)的抗菌肽途徑，被認(rèn)為與玫瑰痤瘡的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。LL-37的產(chǎn)生會(huì)導(dǎo)致多種生理效應(yīng)，包括血管生成、血管擴(kuò)張、炎癥和基質(zhì)降解。（i）蠕形螨的高密度上調(diào)皮脂細(xì)胞中的TLR2表達(dá)。TLR2活性增強(qiáng)導(dǎo)致KLK5活性增加和LL-37的產(chǎn)生。（ii）CagA+和VacA+幽門螺桿菌菌株刺激肥大細(xì)胞活化，隨后組胺和前列腺素增加，促進(jìn)炎癥。（iii）通過(guò)MMP2上調(diào)和TLR2信號(hào)傳導(dǎo)，活性氧促進(jìn)基質(zhì)退化和增加LL-37的產(chǎn)生。（iv）紫外線通過(guò)維生素D依賴性和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)途徑促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞中的抗菌肽表達(dá)。然后，抗菌肽可以被裂解成具有生物活性的LL-37片段。（B）推測(cè)的炎癥小體途徑，被認(rèn)為與玫瑰痤瘡的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。炎癥小體激活會(huì)導(dǎo)致多種生理效應(yīng)，包括中性粒細(xì)胞趨化、血管生成和炎癥?？咕耐緩胶脱装Y小體途徑緊密相關(guān)。TLR2，Toll樣受體2；KLK5，激肽釋放酶-5；CagA+，細(xì)胞毒素相關(guān)基因A陽(yáng)性；VacA+，空泡細(xì)胞毒素A陽(yáng)性；MMP2，基質(zhì)金屬蛋白酶2；ROS，活性氧；UV，紫外線；CAMP，抗菌肽；ER，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)固有免疫失調(diào)：抗菌肽Cathelicidins通路Cathelicidins是一系列在多種脊椎動(dòng)物皮膚中表達(dá)的抗菌肽，已被證明與玫瑰痤瘡的發(fā)病有關(guān)。Toll樣受體2（TLR-2）是人類已鑒定的10種TLRs之一。作為模式識(shí)別受體（PRR），它能識(shí)別微生物成分中的分子模式，從而觸發(fā)針對(duì)它們的免疫反應(yīng)。TLR2表達(dá)于皮膚中多種細(xì)胞的質(zhì)膜上，包括角質(zhì)形成細(xì)胞、肥大細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。?研究發(fā)現(xiàn)，玫瑰痤瘡患者皮膚中TLR2的表達(dá)升高。TLR2的激活會(huì)導(dǎo)致抗菌肽Cathelicidins通路中促炎性的Cathelicidin（LL-37）和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，本文將對(duì)這一通路進(jìn)行更詳細(xì)的描述。人類Cathelicidin抗菌肽（CAMP）與玫瑰痤瘡的發(fā)病密切相關(guān)，具有免疫調(diào)節(jié)和促血管生成特性。角質(zhì)形成細(xì)胞中CAMP的表達(dá)可通過(guò)維生素D依賴途徑激活，即維生素D與其受體相互作用以促進(jìn)CAMP的表達(dá)，也可通過(guò)維生素D非依賴途徑激活，即內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)CAMP的表達(dá)。最近的研究表明，肥大細(xì)胞是玫瑰痤瘡中Cathelicidins的主要來(lái)源。15玫瑰痤瘡患者表現(xiàn)出異常高水平的CAMP和激肽釋放酶-5（KLK5），后者是一種絲氨酸蛋白酶，可將CAMP裂解為包括LL-37在內(nèi)的生物活性片段。KLK5以無(wú)活性形式表達(dá)，可通過(guò)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP），包括MMP9的裂解而被激活。不出所料，玫瑰痤瘡患者的皮膚表現(xiàn)出異常高水平的MMP9。KLK5的活性受TLR2和TRPV4的增強(qiáng)。CAMP和KLK5活性的增加已被證明可提高玫瑰痤瘡患者生物活性Cathelicidin片段的水平。LL-37水平顯著升高，并且出現(xiàn)了在正常皮膚中通常未觀察到的片段。LL-37水平的升高可促進(jìn)中性粒細(xì)胞產(chǎn)生活性氧（ROS），釋放包括白細(xì)胞介素（IL）-8在內(nèi)的促炎細(xì)胞因子，以及通過(guò)激活表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）通路，從角質(zhì)形成細(xì)胞釋放包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）在內(nèi)的促血管生成生長(zhǎng)因子。這可能解釋了玫瑰痤瘡中觀察到的慢性炎癥和血管生成增強(qiáng)。炎癥小體通路：炎癥小體是固有免疫系統(tǒng)的多蛋白復(fù)合物，通過(guò)激活caspase-1觸發(fā)炎癥反應(yīng)。NLRP3受體：核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域、富含亮氨酸重復(fù)序列和含吡啶結(jié)構(gòu)域3（NLRP3）是一種在免疫細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞中表達(dá)的胞質(zhì)PRR，可檢測(cè)細(xì)胞損傷并觸發(fā)免疫反應(yīng)。NLRP3參與激活炎癥小體復(fù)合物，導(dǎo)致炎癥小體通路中產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，本文將對(duì)這一通路進(jìn)行更詳細(xì)的描述。炎癥小體由包括NLRP3在內(nèi)的PRRs激活，后者對(duì)顆粒、細(xì)菌和原生動(dòng)物物質(zhì)有反應(yīng)。炎癥小體受體激活導(dǎo)致招募并裂解caspase-1為其活性形式。隨后，caspase-1裂解包括IL-1β和IL-18在內(nèi)的促炎細(xì)胞因子為其活性形式。?已知NLRP3、caspase-1和IL-1β在玫瑰痤瘡患者中升高，表明炎癥小體與玫瑰痤瘡的發(fā)病有關(guān)。值得注意的是，Cathelicidins和炎癥小體通路之間存在相互作用。TLR2增加了pro-IL-1β的表達(dá)，而LL-37增強(qiáng)了炎癥小體對(duì)pro-IL-1β的處理。IL-1β活性的增強(qiáng)導(dǎo)致其他促炎細(xì)胞因子包括IL-8和腫瘤壞死因子（TNF）-α的上調(diào)，以及血管生成和中性粒細(xì)胞的趨化。?這解釋了玫瑰痤瘡患者皮膚中觀察到的血管生成增強(qiáng)和炎癥加重的現(xiàn)象。最近，使用NLRP3特異性抑制劑減輕了LL-37觸發(fā)的玫瑰痤瘡癥狀，表明NLRP3在玫瑰痤瘡發(fā)病中的作用。適應(yīng)性免疫失調(diào)：雖然玫瑰痤瘡發(fā)病的主要機(jī)制是血管過(guò)度活動(dòng)和固有免疫系統(tǒng)失調(diào)，但越來(lái)越多的證據(jù)表明適應(yīng)性免疫也參與其中。在一項(xiàng)研究中，玫瑰痤瘡皮膚活檢顯示CD4+T細(xì)胞水平升高，特別是Th1和Th17亞型。有趣的是，玫瑰痤瘡的臨床亞型在CD4+升高方面存在差異，其中丘疹膿皰型亞型顯示最高的升高水平。玫瑰痤瘡的風(fēng)險(xiǎn)因素和觸發(fā)因素：有多種風(fēng)險(xiǎn)因素和觸發(fā)因素通過(guò)激活或調(diào)節(jié)本文所述的神經(jīng)血管或固有免疫過(guò)程來(lái)促進(jìn)玫瑰痤瘡的發(fā)病。如前所述，常見(jiàn)的環(huán)境觸發(fā)因素包括熱、辣椒素和酒精，它們通過(guò)激活TRPs發(fā)揮作用。本文將討論遺傳易感因素和調(diào)節(jié)固有免疫過(guò)程的其他觸發(fā)因素。圖2提供了Cathelicidins和炎癥小體通路及其與玫瑰痤瘡觸發(fā)因素相互作用的示意圖。遺傳學(xué)：多年來(lái)，支持玫瑰痤瘡與遺傳相關(guān)的證據(jù)一直在不斷積累。人群研究表明，玫瑰痤瘡并不是在所有人群中均勻分布，而是在膚色較淺的人群中更為普遍，特別是北歐后裔。1大約30%至40%的玫瑰痤瘡患者也有患有玫瑰痤瘡的親屬。?雙胞胎研究也發(fā)現(xiàn)，遺傳因素對(duì)玫瑰痤瘡的發(fā)展有46%的貢獻(xiàn)。也許最有力的證據(jù)來(lái)自一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究，該研究確定了與玫瑰痤瘡相關(guān)的2個(gè)基因。HLA-DRA（人類白細(xì)胞抗原II類組織相容性抗原，DRα鏈）和BTNL2（酪蛋白樣2，主要組織相容性復(fù)合體I類相關(guān)）此前已被證明與其他炎癥性疾病如多發(fā)性硬化和結(jié)節(jié)病有關(guān)。微生物：毛囊蠕形螨（D.folliculorum）。D.folliculorum螨是人類皮膚的常見(jiàn)寄居者，生活在毛皮脂腺絲內(nèi)。人類并非天生就有這些螨蟲(chóng)，而是通過(guò)與其他人類接觸而獲得。30觀察到D.folliculorum螨更喜歡棲息在面部區(qū)域，這些區(qū)域最常受玫瑰痤瘡影響，并且螨蟲(chóng)密度的增加與玫瑰痤瘡臨床癥狀的出現(xiàn)相吻合，這表明這些螨蟲(chóng)在玫瑰痤瘡的發(fā)病中發(fā)揮作用。在正常情況下，這些螨蟲(chóng)不會(huì)觸發(fā)免疫反應(yīng)。在低密度時(shí)，D.folliculorum螨抑制皮脂細(xì)胞中的TLR2表達(dá)以逃避宿主免疫防御。然而，高密度的D.folliculorum螨會(huì)刺激TLR2的上調(diào)并誘導(dǎo)皮脂細(xì)胞分泌炎癥介質(zhì)。?螨蟲(chóng)的幾丁質(zhì)外骨骼也會(huì)增加TLR2的活性。?在一項(xiàng)比較玫瑰痤瘡患者與性別和年齡匹配對(duì)照組的橫斷面前瞻性研究中，玫瑰痤瘡患者的皮膚D.folliculorum密度增加了5倍以上，并且促炎細(xì)胞因子如IL-8和TNF-α的表達(dá)增加。D.folliculorum螨是革蘭氏陰性菌Bacillusoleronius的宿主，當(dāng)螨蟲(chóng)死亡時(shí)，這些細(xì)菌會(huì)被釋放。B.oleronius已被證明能產(chǎn)生抗原蛋白，在炎癥性和潮紅及紅斑型玫瑰痤瘡患者中觸發(fā)免疫反應(yīng)。34D.folliculorum和B.oleronius的數(shù)量可以通過(guò)伊維菌素和多西環(huán)素分別有效減少，同時(shí)這兩種藥物還具有抗炎特性，從而減少炎癥。?盡管B.oleronius對(duì)多西環(huán)素敏感，但通常僅以抗炎劑量（<100mg/天）服用，而不是以抗菌劑量服用。雖然D.folliculorum螨似乎在調(diào)節(jié)玫瑰痤瘡的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮作用，但直接證據(jù)表明螨蟲(chóng)與玫瑰痤瘡之間存在因果關(guān)系的證據(jù)尚不充分。進(jìn)一步復(fù)雜化的是，通過(guò)口服四環(huán)素或局部使用3%硫磺治療玫瑰痤瘡癥狀并未影響D.folliculorum的數(shù)量。幽門螺桿菌（H.pylori）。H.pylori感染胃部上皮在人類中很常見(jiàn)，在發(fā)展中國(guó)家的患病率約為80%，在發(fā)達(dá)國(guó)家為20%至50%。與D.folliculorum一樣，人類并非天生就有H.pylori，而是通過(guò)口服攝入，通常在兒童早期獲得。?由細(xì)胞毒素相關(guān)基因A（CagA）或空泡細(xì)胞毒素A陽(yáng)性H.pylori菌株引起的持續(xù)胃部炎癥已被證明可通過(guò)激活和脫顆粒肥大細(xì)胞來(lái)增加組胺和前列腺素等血管活性物質(zhì)的水平。?與D.folliculorum類似，促炎細(xì)胞因子IL-8的水平也會(huì)增加。?這可能有助于解釋玫瑰痤瘡中觀察到的慢性炎癥和血管擴(kuò)張。在一項(xiàng)研究玫瑰痤瘡患者中H.pylori患病率的試驗(yàn)中，參與者與年齡和性別匹配的對(duì)照組進(jìn)行了比較。玫瑰痤瘡患者中H.pylori的患病率為88%，對(duì)照組為65%。然而，在H.pylori陽(yáng)性受試者中，與對(duì)照組相比，攜帶CagA+菌株的玫瑰痤瘡患者多了一倍。有趣的是，使用奧美拉唑、克拉霉素和甲硝唑進(jìn)行為期一周的治療根除H.pylori感染后，玫瑰痤瘡癥狀得到緩解，并且促炎細(xì)胞因子IL-8和TNF-α水平恢復(fù)正常。?另一項(xiàng)研究也證實(shí)了這一點(diǎn)，該研究發(fā)現(xiàn)使用阿莫西林、甲硝唑和枸櫞酸鉍根除H.pylori后，玫瑰痤瘡癥狀顯著改善。?這兩項(xiàng)研究都使用了甲硝唑和口服抗生素，這是玫瑰痤瘡的常見(jiàn)治療方法，這使得研究結(jié)果復(fù)雜化，因?yàn)樯胁磺宄倒屦畀彴Y狀的緩解是由于根除了H.pylori，還是由于這些藥物本身的抗炎和抗氧化特性。進(jìn)一步使H.pylori在玫瑰痤瘡發(fā)病中的潛在作用復(fù)雜化的是，另外兩項(xiàng)獨(dú)立的研究根除了H.pylori，但觀察到玫瑰痤瘡癥狀沒(méi)有改善。紫外線輻射組織病理學(xué)研究表明，內(nèi)皮細(xì)胞損傷和真皮基質(zhì)損傷與玫瑰痤瘡有關(guān)。真皮基質(zhì)降解、血管損傷和血管周圍結(jié)構(gòu)支撐喪失會(huì)導(dǎo)致血清蛋白、促炎介質(zhì)積聚，并損害液體流出。所有這些都會(huì)導(dǎo)致紅斑、水腫持續(xù)存在，并出現(xiàn)玫瑰痤瘡所觀察到的線狀血管。關(guān)于內(nèi)皮細(xì)胞和真皮基質(zhì)損傷參與玫瑰痤瘡發(fā)病機(jī)制的理論圍繞紫外線照射展開(kāi)。紫外線輻射會(huì)損傷淺表皮膚血管以及構(gòu)成真皮基質(zhì)的彈性纖維和膠原纖維。紫外線輻射還會(huì)導(dǎo)致參與膠原分解、炎癥和血管生成的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）上調(diào)。特別是，玫瑰痤瘡患者被發(fā)現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9）上調(diào)。MMP9活性導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子釋放，包括白細(xì)胞介素-8（IL-8），其抑制膠原產(chǎn)生并進(jìn)一步激活MMP9，從而形成慢性炎癥循環(huán)?；钚匝酰≧OS）活性氧是具有高度反應(yīng)性的化合物，可直接損傷生物分子。研究表明，玫瑰痤瘡患者皮膚中的活性氧水平高于對(duì)照組。活性氧似乎通過(guò)促進(jìn)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)而促成玫瑰痤瘡的發(fā)病?；钚匝跏峭ㄟ^(guò)紫外線輻射和原子氧之間的相互作用形成的。一旦形成，活性氧可激活TLR2信號(hào)傳導(dǎo)并增加基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP2）的表達(dá)，從而導(dǎo)致LL-37產(chǎn)生增加和基質(zhì)降解。20活性氧本身也可導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的基本組成部分（包括膠原和彈性蛋白）發(fā)生氧化損傷。因此，活性氧在玫瑰痤瘡發(fā)病機(jī)制中的作用強(qiáng)調(diào)了防曬的重要性，并解釋了具有抗氧化特性的玫瑰痤瘡藥物的有效性。玫瑰痤瘡治療靶點(diǎn)玫瑰痤瘡是一種慢性炎癥性疾病，目前尚無(wú)治愈方法。然而，存在幾種以減輕癥狀為主的治療選擇，其中大多數(shù)具有藥物性質(zhì)。本文將討論玫瑰痤瘡治療的作用機(jī)制。玫瑰痤瘡治療及其靶點(diǎn)總結(jié)見(jiàn)補(bǔ)充表S2。已確立的治療方法腎上腺素受體激動(dòng)劑。羥甲唑啉和酒石酸溴莫尼定為α-1和α-2腎上腺素受體激動(dòng)劑。局部使用時(shí)，這兩種化合物均可通過(guò)局部血管收縮作用緩解玫瑰痤瘡的面部紅斑。這是通過(guò)與血管平滑肌的腎上腺素受體結(jié)合、刺激收縮來(lái)實(shí)現(xiàn)的。與其他討論過(guò)的治療方法不同，羥甲唑啉和酒石酸溴莫尼定僅提供暫時(shí)的癥狀緩解，有效時(shí)間長(zhǎng)達(dá)12小時(shí)。腎上腺素受體拮抗劑?？ňS地洛和普萘洛爾為非選擇性β-腎上腺素受體拮抗劑。與α腎上腺素受體不同，β受體激活可促進(jìn)血管擴(kuò)張。通過(guò)抑制血管平滑肌上的β-腎上腺素受體，可實(shí)現(xiàn)血管收縮。研究表明，普萘洛爾可有效緩解面部潮紅，而卡維地洛已被證明可有效減輕紅斑。47,48卡維地洛還能夠減少活性氧的產(chǎn)生并清除游離活性氧，這可能有助于其治療玫瑰痤瘡的有效性。壬二酸。壬二酸是一種天然存在的二羧酸，已被證明在治療玫瑰痤瘡的丘疹、膿皰和紅斑方面有效。壬二酸的療效似乎涉及調(diào)節(jié)基因表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)其可降低玫瑰痤瘡患者皮膚中的抗菌肽（CAMP）和激肽釋放酶5（KLK5）mRNA。壬二酸還具有抗氧化特性，可降低中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的活性氧。這是通過(guò)抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶實(shí)現(xiàn)的，該酶是負(fù)責(zé)產(chǎn)生大多數(shù)中性粒細(xì)胞活性氧的酶。壬二酸還通過(guò)清除活性氧保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷。壬二酸還被證明可降低角質(zhì)形成細(xì)胞中白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）的表達(dá)和分泌。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑。環(huán)孢素、吡美莫司和他克莫司為鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，由于其免疫抑制特性，在治療玫瑰痤瘡方面有效。環(huán)孢素常以眼科乳劑形式用于治療眼部癥狀，而吡美莫司和他克莫司則分別以乳膏或軟膏形式用于治療皮膚病變。例如，環(huán)孢素的療效歸因于其可降低結(jié)膜中T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子。然而，環(huán)孢素還對(duì)單核細(xì)胞表現(xiàn)出免疫抑制特性，可降低其產(chǎn)生的IL-1β、IL-8和TNF-α。伊維菌素。伊維菌素是一種從阿維菌素衍生的半合成抗寄生蟲(chóng)藥物，已被證明在治療丘疹和膿皰方面有效。伊維菌素治療玫瑰痤瘡的有效性被認(rèn)為涉及其抗寄生蟲(chóng)和抗炎特性。伊維菌素通過(guò)與運(yùn)動(dòng)突觸中的γ-氨基丁酸（GABA）受體結(jié)合，使包括毛囊蠕形螨在內(nèi)的寄生蟲(chóng)癱瘓。在一組20例每日一次接受局部1.0%伊維菌素治療的患者中，第6周時(shí)毛囊蠕形螨的密度降低。在一項(xiàng)關(guān)于人表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)研究中，發(fā)現(xiàn)伊維菌素可降低抗菌肽和激肽釋放酶5的表達(dá)。58伊維菌素還被證明可降低IL-1β和TNF-α的產(chǎn)生。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是一類具有抑菌作用的抗生素，成員包括紅霉素、克拉霉素和阿奇霉素。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素已被證明在緩解酒渣鼻的皮膚和眼部表現(xiàn)方面有效。其療效涉及其抗炎和抗氧化特性。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素已被證明可減少中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1β、IL-8和TNF-α，并降低酒渣鼻患者皮膚中的活性氧（ROS）水平。甲硝唑。甲硝唑是硝基咪唑類抗生素的一員，具有抗生素和抗原生動(dòng)物雙重特性。甲硝唑在治療丘疹和膿皰方面有效，在治療紅斑方面也有一定效果。甲硝唑原本以口服方式用于治療全身厭氧菌感染，但其治療酒渣鼻的有效性并非源于其抗菌作用。在一組20名使用1%甲硝唑治療1個(gè)月的患者中，即使酒渣鼻癥狀改善，皮膚中的細(xì)菌數(shù)量也沒(méi)有明顯減少。相反，甲硝唑似乎通過(guò)抑制中性粒細(xì)胞產(chǎn)生ROS和清除現(xiàn)有的ROS來(lái)管理酒渣鼻。此外，甲硝唑似乎通過(guò)抑制T細(xì)胞而具有抗炎作用。維甲酸類。維甲酸類是一類由維生素A衍生的化合物，常用于調(diào)節(jié)皮膚更新。局部使用的維甲酸類，如第三代阿達(dá)帕林，已被證明在治療丘疹和膿皰方面有效。第一代異維A酸口服已被證明在治療嚴(yán)重難治性酒渣鼻方面有效。維甲酸類在治療酒渣鼻方面的作用機(jī)制尚未明確闡述。然而，研究表明，阿達(dá)帕林能夠減少中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的ROS，而異維A酸則降低了單核細(xì)胞中TLR2的表達(dá)。此外，維甲酸類可促進(jìn)結(jié)締組織重塑，修復(fù)紫外線輻射對(duì)酒渣鼻發(fā)病的貢獻(xiàn)。四環(huán)素類。四環(huán)素類抗生素是一類具有抑菌活性的抗生素。在四環(huán)素類抗生素中，第一代四環(huán)素和第二代多西環(huán)素常被用于治療酒渣鼻。這些四環(huán)素通常以低于抗菌劑量的劑量開(kāi)具，依靠其抗炎和抗氧化特性來(lái)緩解酒渣鼻癥狀。在一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究中，多西環(huán)素被證明可直接抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的活性和表達(dá)，抑制KLK5的激活和隨后的LL-37產(chǎn)生。多西環(huán)素還可降低IL-1β、IL-8和TNF-α的水平。此外，多西環(huán)素已被證明在清除中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的ROS方面具有有效性。過(guò)去5年（2018年）正在研究的治療方法近年來(lái)，已經(jīng)研究了幾種治療酒渣鼻的有效性，其中包括新開(kāi)發(fā)的藥物和正在用于治療其他疾病但顯示出治療酒渣鼻潛力的藥物。提供了一張總結(jié)這些新療法的表格（補(bǔ)充表S3），并在此進(jìn)一步討論，同時(shí)提供可用的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。蛋白酶體抑制劑（ACU-D1）。ACU-D1是一種26S蛋白酶體抑制劑，用于評(píng)估其在中重度酒渣鼻患者中的有效性。在II期試驗(yàn)中，每日兩次局部使用ACU-D1軟膏14周的患者中，92%的患者炎癥性病變減少，27%的患者研究者總體評(píng)估（IGA）評(píng)分增加2級(jí)以上，表現(xiàn)為明顯和接近完全緩解的反應(yīng)。其療效被認(rèn)為是通過(guò)抑制核因子κB細(xì)胞激活劑輕鏈增強(qiáng)子通路，減少包括IL-1β、IL-6和IL-8在內(nèi)的促炎細(xì)胞因子。B244。B244是一種噴霧劑，含有一種名為亞硝化單胞菌的氨氧化細(xì)菌，這種細(xì)菌可產(chǎn)生一氧化氮（NO）。在II期試驗(yàn)中，67%的患者每日兩次局部使用4次噴霧劑8周后，其臨床紅斑評(píng)估得分至少改善了1級(jí)。亞硝化單胞菌在治療酒渣鼻紅斑方面的有效性可能與其下調(diào)促炎細(xì)胞因子的能力有關(guān)，因?yàn)镹O是一種血管擴(kuò)張劑。CGB-400。CGB-400是一種由膽堿和香葉酸（CAGE）以1:2的比例組成的離子液體/深共熔溶劑。在I期試驗(yàn)中，每日兩次局部使用CAGE凝膠12周的患者炎癥性病變較基線減少了72%（P<0.0001）。CGB-400的有效性被認(rèn)為與其抑制KLK5的能力有關(guān)。Omiganan（CLS001）。Omiganan是一種抗菌肽，類似于吲哚菁。在最近完成的III期試驗(yàn)中，每日一次局部使用omiganan凝膠12周的患者觀察到平均減少18.1個(gè)炎癥性病變，而對(duì)照組為13.5個(gè)（P<0.05）。Omiganan在治療酒渣鼻方面的作用機(jī)制尚不清楚，但被認(rèn)為具有抗炎作用，因?yàn)樵陴畀徳囼?yàn)中觀察到omiganan減少了炎癥性病變的數(shù)量。DMT310。DMT310是一種源自Spongillalacustris淡水海綿的粉末。其治療酒渣鼻的有效性歸因于其下調(diào)促炎細(xì)胞因子IL-17A和IL-17F的能力。一項(xiàng)評(píng)估DMT310與過(guò)氧化氫混合使用在減少酒渣鼻炎癥性病變方面的有效性的II期試驗(yàn)正在進(jìn)行中。Asivatrep（PAC-14028）。Asivatrep是一種新型的TRPV1拮抗劑，可能用于治療酒渣鼻。最近的II期試驗(yàn)研究了asivatrep乳膏在減少酒渣鼻紅斑和炎癥性病變方面的有效性，但自2016年完成試驗(yàn)以來(lái)，結(jié)果尚未公布。Rifaximin。Rifaximin是一種廣譜抗生素，口服吸收不良，因此可在腸道中局部發(fā)揮作用。一項(xiàng)評(píng)估rifaximin緩釋劑在減少酒渣鼻炎癥性病變方面的有效性的II期試驗(yàn)已于2022年完成，但結(jié)果尚未公布。鑒于rifaximin在腸道中的局部作用，其提出的治療酒渣鼻的有效性可能與酒渣鼻和小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)（SIBO）之間的關(guān)聯(lián)有關(guān)。在一項(xiàng)單獨(dú)的試驗(yàn)中，46%的伴有SIBO的酒渣鼻患者在接受rifaximin治療后報(bào)告病情清除或明顯改善。因此，rifaximin可能對(duì)于伴有SIBO的酒渣鼻患者有用。封裝型過(guò)氧化苯甲酰（S5G4T-1）。過(guò)氧化苯甲酰長(zhǎng)期以來(lái)一直用于治療尋常痤瘡，但有關(guān)皮膚刺激的擔(dān)憂阻礙了其在酒渣鼻中的使用。封裝形式的過(guò)氧化苯甲酰減輕了皮膚刺激，并已被研究用于治療酒渣鼻。在兩項(xiàng)相同的III期試驗(yàn)中，局部使用5%封裝型過(guò)氧化苯甲酰乳膏12周的患者觀察到炎癥性病變數(shù)量分別減少了50.1%和43.5%，而對(duì)照組分別減少了25.9%和16.1%。過(guò)氧化苯甲酰在治療酒渣鼻方面的確切作用機(jī)制尚不清楚。封裝型5%過(guò)氧化苯甲酰乳膏最近已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療酒渣鼻的炎癥性病變。Sarecycline。Sarecycline是一種四環(huán)素類抗生素，最近被批準(zhǔn)用于治療尋常痤瘡。在一項(xiàng)IV期試驗(yàn)中，接受與體重調(diào)整劑量相對(duì)應(yīng)的每日一次sarecycline治療12周的患者報(bào)告炎癥性病變減少了80%，而對(duì)照組減少了60%。與其他四環(huán)素類抗生素的作用機(jī)制相似，sarecycline在治療酒渣鼻方面的有效性可能歸因于其抗炎特性。Secukinumab。Secukinumab是一種靶向IL-17的單克隆抗體，用于治療銀屑病。在一項(xiàng)I/II期試驗(yàn)中，接受7劑皮下注射300mgsecukinumab治療16周的患者觀察到炎癥性病變中位數(shù)減少了5個(gè)（P=0.01）。然而，目前尚不清楚這種改善是否具有臨床意義。Timolol。Timolol是一種非選擇性β腎上腺素能受體拮抗劑，通常用于治療青光眼和嬰兒血管瘤。Timolol可能因其縮血管特性而對(duì)酒渣鼻有益，并且已被證明可減少血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP2）和基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9）的釋放。在一項(xiàng)I期試驗(yàn)中，每日兩次局部使用0.5%timolol凝膠的患者在第12周時(shí)觀察到紅斑顯著減少（P<0.001），但在第16周時(shí)紅斑恢復(fù)。Lotilaner（TP-04）。Lotilaner是一種抗寄生蟲(chóng)藥物，已被用于治療蠕形螨瞼緣炎，并且由于其根除蠕形螨螨的有效性而正在被評(píng)估用于治療酒渣鼻。一項(xiàng)評(píng)估2%lotilaner凝膠在減少紅斑和炎癥性病變數(shù)量方面的有效性的II期試驗(yàn)正在進(jìn)行中。Trametinib。Trametinib是一種絲裂原活化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（MEK）抑制劑，用作黑色素瘤的抗癌療法。作為MEK抑制劑，trametinib具有抗血管生成特性，可能有助于治療酒渣鼻的紅斑。一項(xiàng)評(píng)估trametinib乳膏在減少酒渣鼻紅斑和水腫方面的有效性的I期試驗(yàn)已于2022年完成，但結(jié)果尚未公布。米諾環(huán)素米諾環(huán)素凝膠（BPX-04，HY01）。米諾環(huán)素是一種四環(huán)素類抗生素，正在被研究用于治療酒渣鼻。在一項(xiàng)II期試驗(yàn)中，每日一次局部使用1%或3%米諾環(huán)素（HY01）凝膠16周的患者報(bào)告平均減少11.3和12.8個(gè)炎癥性病變，而對(duì)照組為8個(gè)（P<0.05）。米諾環(huán)素的有效性歸因于其抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）、減少氧化應(yīng)激和抑制一氧化氮（NO）合成的能力。米諾環(huán)素泡沫（FMX103）。米諾環(huán)素還已被研究用于泡沫形式。在兩項(xiàng)相同的III期試驗(yàn)中，每日一次局部使用1.5%米諾環(huán)素泡沫12周的患者報(bào)告平均減少17.57和18.54個(gè)炎癥性病變，而對(duì)照組分別為15.65和14.88個(gè)（P<0.01）。1.5%米諾環(huán)素泡沫已于2020年被FDA批準(zhǔn)用于治療酒渣鼻的炎癥性病變。米諾環(huán)素緩釋膠囊（DFD-29）。米諾環(huán)素還已被評(píng)估為用于全身治療的緩釋膠囊，并已證明其優(yōu)于多西環(huán)素。在兩項(xiàng)最近完成的III期試驗(yàn)中，每日一次接受40mg米諾環(huán)素緩釋膠囊治療16周的患者報(bào)告平均減少21.3和18.4個(gè)炎癥磷酸二酯酶-4（PDE4）抑制劑PF-07038124。PF-07038124是另一種PDE4抑制劑，主要正在研究其在特應(yīng)性皮炎和斑塊狀銀屑病中的療效。然而，目前一項(xiàng)II期試驗(yàn)正處于招募階段，旨在研究PF-070381240.02%軟膏在減少玫瑰痤瘡炎癥性病變數(shù)量方面的療效。羅氟司特。羅氟司特目前用于治療慢性阻塞性肺病，但由于其抗炎特性，正在研究其在玫瑰痤瘡中的療效。最近于2023年完成了一項(xiàng)II期試驗(yàn)，該試驗(yàn)研究了羅氟司特乳膏對(duì)玫瑰痤瘡炎癥性病變的影響，但結(jié)果尚未公布。聯(lián)合療法玫瑰痤瘡的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及許多不同的致病因素。如上所述，治療玫瑰痤瘡的有效療法針對(duì)的是發(fā)病機(jī)制途徑中的不同因素。這為提高聯(lián)合使用協(xié)同療法同時(shí)針對(duì)發(fā)病機(jī)制途徑中的多個(gè)因素的可能性提供了令人興奮的機(jī)會(huì)。幾項(xiàng)研究已經(jīng)證明了聯(lián)合療法在玫瑰痤瘡中的有效性。在一項(xiàng)研究中，將口服多西環(huán)素40mg與甲硝唑1.0%凝膠聯(lián)合使用，并與單獨(dú)使用甲硝唑1.0%凝膠進(jìn)行比較。聯(lián)合用藥組在炎癥性病變數(shù)量和紅斑方面表現(xiàn)出更大的減少。在另一項(xiàng)研究中，將口服多西環(huán)素40mg與伊維菌素1.0%乳膏聯(lián)合使用，并與單獨(dú)使用伊維菌素1.0%乳膏進(jìn)行比較。聯(lián)合治療在減少炎癥性病變和紅斑方面更有效，且起效更快。100結(jié)論玫瑰痤瘡是一種慢性炎癥性疾病，可能涉及血管過(guò)度活動(dòng)、抗菌肽和炎癥小體復(fù)合物激活。雖然這些促炎途徑為玫瑰痤瘡的發(fā)病機(jī)制提供了解釋，但重要的是要注意，玫瑰痤瘡的發(fā)病機(jī)制在患者之間可能并不一致。遺傳和環(huán)境因素的差異可能會(huì)改變發(fā)病機(jī)制過(guò)程，并導(dǎo)致臨床表現(xiàn)和嚴(yán)重程度方面的差異。目前，正在開(kāi)發(fā)針對(duì)玫瑰痤瘡發(fā)病機(jī)制中已知因素的新型療法，并且正在評(píng)估用于治療其他疾病的藥物在玫瑰痤瘡中的潛在益處。通過(guò)進(jìn)一步了解玫瑰痤瘡在分子水平上的發(fā)病機(jī)制，我們將更好地開(kāi)發(fā)安全有效的療法，以減輕疾病負(fù)擔(dān)。