腫瘤科

1.白細(xì)胞下降可以導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降，容易出現(xiàn)感染，嚴(yán)重的感染會危及生命。白細(xì)胞下降時，部分患者會因隱性感染出現(xiàn)頭暈、乏力、肢體酸軟、食欲減退、精神萎靡等癥狀，而當(dāng)出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、腹瀉、腹痛、口腔潰瘍等癥狀時已經(jīng)合并了明顯感染，需要藥物治療。2.紅細(xì)胞下降可導(dǎo)致貧血，貧血的出現(xiàn)一般比較隱匿，而且往往在多個療程后出現(xiàn)，明顯貧血時患者可能出現(xiàn)乏力、頭暈等癥狀。3.血小板減少，患者可伴有出血傾向，皮膚出現(xiàn)瘀點(diǎn)瘀斑、鼻出血、牙齦出血等，甚至出現(xiàn)危及生命的中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血、內(nèi)臟出血等。

本治療組（盛京醫(yī)院第一腫瘤病房）現(xiàn)有一免費(fèi)項目（價值4000元左右），可為前來住院放化療的患者提供免費(fèi)的BRCA1.2基因檢測，歡迎垂詢亦可發(fā)郵件yanshunchao666@163.com先來看看朱莉是怎么回事。 朱莉做了什么決定？ 朱莉是猶太人，身上攜帶有遺傳性BRCA1突變基因。 BRCA1和BRCA2是兩個腫瘤抑制基因，當(dāng)它們正常工作時，可以控制細(xì)胞生長和幫助修復(fù)有損傷的細(xì)胞，防止癌癥的發(fā)生。 但是當(dāng)這兩個基因突后，正常的功能喪失，機(jī)體發(fā)生癌癥的概率大大增加，尤其是女性的乳腺癌和卵巢癌。 BRCA1基因突變者，乳腺癌的概率從普通人群的12%上升到55-65%，尤其是年紀(jì)輕輕就得乳腺癌；卵巢癌的概率更是從普通人群的1.3%上升到39%。BRCA2基因突變也好不到哪去，乳腺癌的概率上升到45%，卵巢癌的概率則為11-17%。 這兩個基因的突變是家族遺傳性的，男女雙方都有可能發(fā)生（但更多影響的是女性攜帶者）；而且這個基因突變是顯性表達(dá)，也就是說，只要父母雙方有一人攜帶此突變基因，孩子攜帶的概率就會有50%；如果父母雙方都攜帶，孩子攜帶的概率則高達(dá)75%甚至100%。 BRCA基因突變在亞洲人中的發(fā)生率并不高，僅為0.5%，但在猶太人中的發(fā)生率卻高達(dá)8.3%。 很不幸，朱莉家族就屬于此列。她的家人中，有三位女性年紀(jì)輕輕就患有乳腺癌或卵巢癌，包括她的母親。朱莉的母親49歲時發(fā)現(xiàn)有卵巢癌，朱莉親眼目睹了媽媽近十年與癌癥搏斗的過程，多次的化療，反復(fù)的病情，難以描述的身體上的痛苦和精神上的折磨，最后還是在56歲的年齡辭世。 所以，當(dāng)朱莉的基因檢測顯示她也帶有此突變基因，醫(yī)生預(yù)測她將來患乳腺癌的概率高達(dá)87%，患卵巢癌的概率高達(dá)50%時，她毫不猶豫地做出了決定： 她要主動出擊，殺癌癥于無形！她要健康地活著，陪孩子們長大，抱孫輩們在懷里（這是她的母親沒能做到的），而不是活在癌癥的陰影里！ 2013年2月，她37歲的時候，做了預(yù)防性雙側(cè)乳房切除術(shù)；2015年，39歲的時候，她又做了雙側(cè)卵巢和輸卵管切除術(shù)（BSO手術(shù)）。兩次手術(shù)，她都在《紐約時報》上撰文，描述自己的親身經(jīng)歷，鼓勵和她一樣有癌癥高危風(fēng)險的女性，前去篩查并尋求醫(yī)生的幫助，積極治療，除了被動地等待癌癥的發(fā)生，你其實還有別的選擇！ 朱莉的決定靠譜么？ 朱莉的勇敢舉動，在美國獲得了絕大多數(shù)人的贊賞和認(rèn)同，也引起了社會對此問題的廣泛關(guān)注，鼓勵了許多同樣帶有BRCA突變基因的女性更積極主動地決定自己的命運(yùn)。但是，在國內(nèi)，卻有不少人不理解她的做法，不了解她如此選擇背后的科學(xué)依據(jù)，就連非常靠譜的癌癥科學(xué)家菠蘿也對此持懷疑態(tài)度，提出：隨著癌癥化療新藥的出現(xiàn)，朱莉會不會后悔她的選擇？ 我們來看看，朱莉的選擇，是一時沖動、魯莽之舉嗎，還是經(jīng)過深思熟慮、有足夠臨床和科學(xué)證據(jù)支持的明智選擇？ 從流行病學(xué)的角度，當(dāng)一件事情使人們將來發(fā)生疾病的風(fēng)險大大增加時，我們就該采取措施，降低患病風(fēng)險了。吸煙就是個最典型的例子。吸煙使男性患肺癌的風(fēng)險增加23倍，使女性患肺癌的風(fēng)險增加13倍。我想不會有人質(zhì)疑，戒煙是降低肺癌發(fā)生的最有效的方式，盡管戒煙會使人食欲增加、體重增加，某些人會出現(xiàn)情緒不穩(wěn)定、疲乏、焦躁甚至抑郁等癥狀，但是和癌癥相比，這些都不值一提。 同樣，當(dāng)朱莉攜帶的基因突變使她將來患乳腺癌的概率高達(dá)87％時，主動采取措施、降低患癌的風(fēng)險，難道不是最合理的嗎？預(yù)防性雙側(cè)乳房切除術(shù)后，朱莉患乳腺癌的風(fēng)險從87%降到了5%，已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于普通人群。 有人也許會問：切除乳房，難道不是對身體造成了損害嗎？首先，乳房切除術(shù)其實是一個小手術(shù)，既不要開胸，也不要開腹，連全麻都用不著，只需鎮(zhèn)靜、睡眠，許多人甚至都不用住院；其次，乳房作為育齡期婦女哺乳的器官，在其功能完成后，切除它并不會影響身體的其他任何功能，不會影響日常生活和運(yùn)動，也不會影響健康。在配方奶幾乎已經(jīng)可以取代人奶的今天，哺乳這一功能必要時也是可以犧牲的了。 另一方面，整形手術(shù)的飛速發(fā)展，重建的乳房完全可以亂真，甚至可以比以前更漂亮，乳房切除術(shù)后并不會影響身體的外觀，不會使你的女人味有絲毫的減少，也不會影響性生活的質(zhì)量，有些人甚至在術(shù)后變得比以前更自信。 相反，如果固守著"女人必須有乳房，寧死不能切"的陳腐觀念，才是真的不可取。就象《紅樓夢》里黛玉的扮演者陳曉旭那樣，即使在已經(jīng)診斷有乳腺癌的情況下，依然堅持不愿切除乳房，導(dǎo)致癌癥的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，過早辭世，令人惋惜。 卵巢呢？切，還是不切？ 說完了乳房，再來說卵巢。 和預(yù)防性乳房切除相比，預(yù)防性卵巢切除才是更重要、更有效、也對身體影響更大的手術(shù)。 卵巢，因為它深藏于腹腔的最深處，個頭又小，發(fā)生了癌變很難發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有的篩查技術(shù)對發(fā)現(xiàn)早期卵巢癌幾乎無能為力，一旦發(fā)現(xiàn)，85%已是腹腔多處轉(zhuǎn)移的三期或者已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的四期。因此，卵巢癌相當(dāng)“惡性”，診斷時為三期癌癥的五年生存率僅為39%，四期癌癥的五年生存率僅為17%。也正因為如此，對于有BRCA基因突變的高危人群進(jìn)行預(yù)防性雙側(cè)卵巢切除，才更能有效地減少惡性腫瘤的發(fā)生，顯著改善這些人的生存質(zhì)量和生命預(yù)期；從經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療資源的角度，也能顯著減少以后反反復(fù)復(fù)多次手術(shù)和化療的龐大的癌癥治療開支，對患者本人和整個社會都有益。 菠蘿在他去年的《癌癥·真相》一書里也談到了這個問題，他說：“如果另外一位（和朱莉情況完全相同的）女性，選擇不手術(shù)，而是通過調(diào)養(yǎng)身體來和50%的（卵巢）癌癥概率賭一把，我也同樣佩服她的勇氣，并100%支持她！” “調(diào)養(yǎng)身體”！大概指的是健康的生活習(xí)慣，戒煙限酒、控制體重、鍛煉身體吧。這些方式可以使你患癌癥的概率不再額外增加，但對于因為基因突變所造成的癌癥高概率，卻是壓根不能降低哪怕那么一丁點(diǎn)！ 證據(jù)！我們需要科學(xué)證據(jù)來說話。 一項包括了1557名BRCA基因突變攜帶者的前瞻性國際性研究發(fā)現(xiàn)：BSO手術(shù)使這些人的卵巢癌風(fēng)險下降72％，尤其是BRCA1突變攜帶者；乳腺癌的概率也有顯著下降。更值得關(guān)注的是，BSO手術(shù)降低了她們各種原因的死亡率，尤其是卵巢癌相關(guān)的死亡率。 換句話說，這些突變基因攜帶者，做了手術(shù)的比沒做手術(shù)的活得更長。 另一項更大規(guī)模的臨床研究也得出了相同的結(jié)論。他們調(diào)查了5783名BRCA基因突變攜帶者，發(fā)現(xiàn)BSO手術(shù)使她們發(fā)生卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌的概率下降80%；同時，到70歲時，做了預(yù)防性BSO手術(shù)的，各種原因的死亡率下降77%。 當(dāng)然，因為卵巢在女性體內(nèi)有著不可替代的重要功能 -- 生育和分泌女性激素，切除卵巢勢必會造成提前絕經(jīng)。所以預(yù)防性BSO手術(shù)一般推薦在35 -40歲之間、生育任務(wù)完成后及絕經(jīng)期之前進(jìn)行，以盡量不影響生育功能、但依然能有效降低卵巢癌發(fā)生率的年齡段來進(jìn)行。 對于有家庭史的病人，則推薦在家庭成員診斷癌癥的年齡之前10歲進(jìn)行，因為大多數(shù)癌癥的發(fā)生都有5-10年的孕育潛伏期，早10年切除才能有效阻止癌癥的發(fā)生。 朱莉的母親49歲時診斷有卵巢癌，而2015年，39歲的朱莉已經(jīng)有了自己的三個孩子；這一年的常規(guī)檢查雖然影像學(xué)上并未發(fā)現(xiàn)卵巢早期癌變的任何跡象，但非特異性的血液檢查中卻出現(xiàn)了某些指標(biāo)的異常，因此在醫(yī)生的建議下，朱莉做出了決定：是時候切除卵巢了！ 這一決定，絕不是“賭一把”的意氣用事，而是在了解了各種可能的情況、經(jīng)歷了幾年的深思熟慮、并有強(qiáng)大的臨床數(shù)據(jù)支持下的成熟理性選擇！ BSO術(shù)后，大多需要長期使用雌激素和孕激素補(bǔ)充治療至50歲左右。提前絕經(jīng)，也使得發(fā)生骨質(zhì)疏松和心血管疾病的可能性增加。這些對身體負(fù)面的影響，可以通過補(bǔ)充維生素D、加強(qiáng)鍛煉、戒煙、控制血壓血糖血脂等方式來降低其危險；而致命的卵巢癌一旦發(fā)生，則再無機(jī)會挽回。 兩害相侵取其輕，如何選擇更明智，相信大家已有所認(rèn)識。 專業(yè)人士怎么說？ 我們來看看美國國家癌癥網(wǎng)（National Comprehensive Cancer Network）和相關(guān)專業(yè)醫(yī)師協(xié)會對這一類高危人群的推薦指南吧： 1. 對已知BRCA突變基因攜帶者，預(yù)防性雙側(cè)乳房切除可以有效降低乳腺癌風(fēng)險。對已診斷有晚期卵巢癌的攜帶者，則不再推薦乳房切除術(shù)（除非卵巢癌已有5年以上），因為此時患者的生存取決于卵巢癌。 2. 對已知BRCA突變基因攜帶者，預(yù)防性雙側(cè)卵巢和輸卵管切除（BSO）是唯一證實有效的降低卵巢癌風(fēng)險的方法，推薦在35-40歲之間、生育功能已經(jīng)完成后進(jìn)行。對于已診斷有早期乳腺癌的攜帶者，此推薦依然適用。 3. 對于有很強(qiáng)的卵巢癌家族史的人，即使BRCA檢查正常，進(jìn)行預(yù)防性BSO手術(shù)也是合適的。對于有乳腺癌但沒有卵巢癌家族史的人，如果BRCA檢查正常，不推薦BSO. 4. 對攜帶有BRCA突變基因、但選擇不進(jìn)行雙側(cè)乳房預(yù)防性切除的人，推薦每年進(jìn)行乳腺鉬靶掃描和乳腺核磁共振進(jìn)行癌癥篩查。對她們予以抗雌激素類或芳香酶抑制劑類藥物治療，預(yù)防或減少癌癥的發(fā)生，也是合適的。 5. 對攜帶有BRCA突變基因、但選擇不進(jìn)行或尚未進(jìn)行BSO手術(shù)的人，推薦從30歲或家族中最早診斷有卵巢癌的年齡提前5-10歲開始，每6個月進(jìn)行卵巢癌篩查，包括經(jīng)陰道超聲檢查和血液CA-125檢查。但目前尚無高質(zhì)量的數(shù)據(jù)證實這樣做有效。 6. 對攜帶有其他突變基因致乳腺癌和卵巢癌發(fā)病率顯著增加的人，這些推薦同樣適用。 7. 攜帶有BRCA突變基因的男性，其發(fā)生乳腺癌和前列腺癌的概率增加，推薦比常規(guī)年齡更早地開始前列腺癌篩查；推薦常規(guī)進(jìn)行乳腺臨床檢查，發(fā)現(xiàn)有乳腺增生的，推薦進(jìn)行乳腺鉬靶掃描。 現(xiàn)實中，患者會如何做決定？ 圍觀群眾也許會說了：你真是站著說話不腰疼，在這兒一個勁鼓吹預(yù)防性切除乳房和卵巢，你又沒得癌癥，你又不會切除乳房和卵巢，你怎么理解這些手術(shù)對身體的傷害有多大！ Bingo，你蒙對了，我正是一名乳腺癌患者，進(jìn)行了雙側(cè)乳房切除。我覺得乳房切除絲毫沒有影響我的生活質(zhì)量，相反，沒有了對癌癥的擔(dān)憂，不用化放療，不用長期囗服什么藥，讓我過得更安心。但是我沒有BRCA基因突變（早說過了，亞洲人中概率很低的嘛）。 我加入了一個女性癌癥患者的公益團(tuán)體，團(tuán)體中大部分人都是癌癥患者，絕大多數(shù)是乳腺癌和卵巢癌，其中有不少BRCA基因突變者。她們有些是家族中第一例發(fā)現(xiàn)卵巢癌的；有些是一側(cè)乳房發(fā)現(xiàn)有癌癥，除了切除病側(cè)乳房，也做了對側(cè)乳房的預(yù)防性切除和卵巢切除；有些是象朱莉一樣，母親有卵巢癌，去查發(fā)現(xiàn)自己也BRCA突變基因陽性，然后做了預(yù)防性手術(shù)切除。所以，朱莉并不是特立獨(dú)行，預(yù)防性切除已經(jīng)是這一類高危人群的臨床常規(guī)過程。 團(tuán)體中做了預(yù)防性切除的這些姐妹，無一例外都非常高興，終于不用再活在癌癥的陰影下，每天忐忑不安地?fù)?dān)心何時這顆“定時炸彈”就會爆炸；相反，她們更從容更自信地生活著，活得風(fēng)生水起，有熱心于公益的，有當(dāng)律師的，有喜歡畫畫并最終開了個人畫展的... 這個團(tuán)體活躍在新澤西的各個醫(yī)院、醫(yī)學(xué)院，扮演著“病人教育者”的角色，用自己的親身經(jīng)歷，幫助醫(yī)學(xué)生、護(hù)士、住院醫(yī)和牧師學(xué)生們，更好地理解疾病和病人。 我印象最深的，是一個49歲的母親。 她5年前發(fā)現(xiàn)患有卵巢癌，和幾乎所有這一類病人一樣，發(fā)現(xiàn)的時候已經(jīng)是三期。然后是創(chuàng)傷巨大的開腹腫瘤減滅手術(shù)，包括切除雙側(cè)卵巢和輸卵管，切除子宮，切除大網(wǎng)膜，切除闌尾，切除部分小腸和大腸，腹腔淋巴結(jié)清掃及活檢，腹水活檢。 手術(shù)的難度、對身體造成的創(chuàng)傷，與腹腔鏡下預(yù)防性BSO，簡直是一個天上，一個地下。 接下來是化療-緩解-復(fù)發(fā)-再次化療... 現(xiàn)在，她已經(jīng)是第三次化療。每次化療的間隔越來越短，化療的副作用越來越大，而化療的效果卻一次次越來越差。她知道自己的時間已經(jīng)不多，她說：“我自己并沒有什么可擔(dān)心的，我不怕死，這是在5年前診斷出卵巢癌時就已經(jīng)知道的結(jié)局；我擔(dān)心的是我還在上高中的兒子，他能不能承受這個打擊，他能不能堅強(qiáng)、獨(dú)立，他能不能迅速地成熟、長大，在我死之前......” 她是在我們醫(yī)院，面對著一群醫(yī)學(xué)生，講述的這段經(jīng)歷。我坐在教室的最后面，看到一向開朗的她在說到兒子時聲音哽咽，心里也在默默流淚。 所以，不要跟我說，有了某個化療新藥，可以延長緩解期xx個月，延長生存期xx個月，就可以質(zhì)疑預(yù)防性治療手術(shù)的合理性，就可以和癌癥概率“賭上一把”！ 這延長的幾個月，是什么樣的生活質(zhì)量，是怎樣的幾個月？無休無止地看醫(yī)生、抽血、檢查、化驗，無數(shù)次地奔波在醫(yī)院與家之間，不可能正常的生活（更別提是否還有可能工作），一家人都被打亂的生活節(jié)奏，難以承受的身體上和精神上的痛苦... 所以，如果上天十年前能給這位母親一個機(jī)會，讓她知道自己是BRCA突變陽性，讓她可以選擇做預(yù)防性卵巢切除，還是十年后的現(xiàn)在，你說，她會怎么選擇？如果是你，你會怎么選擇？ 蔡琴，著名歌手，2000年查出乳腺癌，并接受乳腺切除手術(shù)，目前身體狀況良好。 普通人應(yīng)該怎么做？ 告訴大家我的經(jīng)歷，是想通過我做為患者的親身感受和做為醫(yī)生的專業(yè)知識，幫助大家澄清一些錯誤的觀念和認(rèn)識。 你一定還會問：那什么人應(yīng)該去做基因檢測，看自己是否帶有這個這么致癌的突變的BRCA基因呢？ 如果你的家族中，有人在50歲前得了乳腺癌，有人在兩側(cè)乳房都得了乳腺癌，有人同時得乳腺癌和卵巢癌，有多人得乳腺癌或卵巢癌，有男性得乳腺癌，那患癌的這些人首先應(yīng)該去檢查，看是否帶有BRCA或其他的基因突變。 如果他們基因檢測陽性，那你做為親屬，應(yīng)首先找遺傳?？漆t(yī)生咨詢，根據(jù)家系圖，判斷你可能陽性的概率，再和醫(yī)生討論決定是否應(yīng)進(jìn)行這項檢查（兒童不推薦進(jìn)行該基因檢測）。

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移雙膦酸鹽研究新證據(jù)之解讀 晚期乳腺癌患者中骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為65%～75%，而乳腺癌首發(fā)骨轉(zhuǎn)移者約占27%～50%。骨痛、骨損傷及骨相關(guān)事件（SREs）是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移常見并發(fā)癥。骨轉(zhuǎn)移不直接威脅患者生命，但伴疼痛的骨轉(zhuǎn)移將嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。雙膦酸鹽可抑制破骨細(xì)胞活性、減少骨破壞，預(yù)防和治療SREs。國內(nèi)外多項指南和共識均將雙膦酸鹽類藥物作為腫瘤骨轉(zhuǎn)移基本用藥，用藥頻率為每3～4周1次。然而，新的數(shù)據(jù)顯示，長期治療的骨轉(zhuǎn)移患者適當(dāng)延長雙膦酸鹽給藥間隔至3個月1次，療效不劣于1個月1次?；谛聰?shù)據(jù)，2015年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）乳腺癌指南將雙膦酸鹽治療時間間隔給以延長。對此，2014年歐洲臨床腫瘤學(xué)會（ESMO）指南有不完全相同的立場和觀點(diǎn)。現(xiàn)將對這些新的研究和中外指南的推薦意見進(jìn)行解讀，以期對臨床乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的SREs防治工作帶來啟發(fā)和幫助。 　　1、雙膦酸鹽標(biāo)準(zhǔn)方案的指南推薦意見： 　　目前治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的雙膦酸鹽有第一代的氯膦酸鹽、第二代的帕米膦酸鹽以及第三代的唑來膦酸。2014年《中國乳腺癌骨轉(zhuǎn)移和骨相關(guān)疾病臨床診療專家共識》建議，應(yīng)根據(jù)骨轉(zhuǎn)移和骨丟失治療目的不同而推薦不同雙膦酸鹽用藥時間。對于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者推薦使用2年，每3～4周給藥1次。2011年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）對乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療指南進(jìn)行修訂，修訂后的指南延用2003版的意見，推薦唑來膦酸或帕米膦酸，給藥間隔為每3～4周1次。2014年ESMO《腫瘤患者骨健康臨床實踐指南》的推薦意見與之類似，推薦每3～4周靜脈1次唑來膦酸或帕米膦酸，或每月靜脈1次伊班膦酸。 　　2、辯證解讀新的研究數(shù)據(jù)： 　　然而，近年公布的ZOOM研究、OPTIMIZE-2研究和CALGB70604研究等研究數(shù)據(jù)一致表明，延長雙膦酸鹽用藥間隔的治療方案不劣于標(biāo)準(zhǔn)治療，就這3個臨床研究的設(shè)計，其中存在的問題，進(jìn)行如下解讀分析。 　　1）ZOOM研究： 　　該研究首次對唑來膦酸標(biāo)準(zhǔn)給藥1年后的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的用藥方式進(jìn)行了比較。該研究共納入425例有骨轉(zhuǎn)移的Ⅳ期乳腺癌患者，所有患者隨機(jī)分入唑來膦酸每12周給藥組或每4周給藥組，研究主要終點(diǎn)為SREs的年發(fā)生率（SMR）。結(jié)果顯示，用藥1年后改用唑來膦酸每12周給藥和每4周給藥方案的療效相似，SMR分別為0.26（95%可信區(qū)間[CI]：0.15～0.37）和0.22（95%CI：0.14～0.29），組間差異為0.04%（95%CI：－0.09～0.17）。同時，患者對兩種唑來膦酸治療方案的耐受性良好，兩組腎臟不良事件（＜1%對1%）和下頜骨壞死（ONJ，2%對1%）的發(fā)生率無顯著差異。但12周間隔組Ⅰ型膠原氨基末端肽（NTX）水平自6個月開始較基線顯著升高（P＜0.05），而4周間隔組患者的NTX水平保持穩(wěn)定。據(jù)此，在唑來膦酸治療的第2年延長給藥間隔為每12周1次，療效仍可維持。對于ZOOM研究的局限性如下：首先，開放標(biāo)簽的研究設(shè)計使得隨訪頻率在兩組間有差別，這會導(dǎo)致偏倚；第二，研究并未明確受試者的激素受體狀態(tài)；第三，隨訪的影像學(xué)檢查頻次不夠，易忽視部分SREs，尤其是無癥狀的病理性骨折；第四，研究僅意大利一國開展，其結(jié)果必然受當(dāng)?shù)丶膊」芾順?biāo)準(zhǔn)的影響，具有地域差異性。同時在2014年ESMO指南中也特別強(qiáng)調(diào)，ZOOM研究樣本量偏小，證實"非劣效性"的效力還不充分，況且，NTX在延長給藥組表現(xiàn)為顯著升高。因此，僅僅依據(jù)ZOOM研究結(jié)果還不足以改變現(xiàn)行的每4周1次給藥策略。此版ESMO指南還特別提到了BISMARK研究。該研究采用骨標(biāo)志物指導(dǎo)用藥的設(shè)計，首次對唑來膦酸個體化用藥進(jìn)行了前瞻性探索。結(jié)果顯示，相比標(biāo)準(zhǔn)用藥組，骨標(biāo)志物指導(dǎo)用藥組的患者節(jié)省了一半的用藥劑量。盡管兩組總體SREs發(fā)生率相似，但骨標(biāo)志物指導(dǎo)用藥組有更多患者出現(xiàn)≥2次SREs。此外，骨標(biāo)志物指導(dǎo)用藥組在所有時間點(diǎn)的NTX水平均顯著升高，而標(biāo)準(zhǔn)治療組的NTX水平較為穩(wěn)定。分析顯示，相比標(biāo)準(zhǔn)用藥組，骨標(biāo)志物指導(dǎo)用藥組總體SREs發(fā)生率的風(fēng)險比（HR）為1.41（95%CI：0.98～2.02。P＝0.12），因此非劣效性的研究結(jié)論并未達(dá)到。 　　2）OPTIMIZE-2研究： 　　2014年ASCO公布的OPTIMIZE-2研究再次驗證了ZOOM研究的結(jié)論。該研究共納入412例既往至少接受9劑雙膦酸鹽（唑來膦酸或帕米膦酸）靜脈治療的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移女性患者，隨機(jī)分入唑來膦酸每4周1次給藥組或每12周1次給藥組，持續(xù)治療1年，主要終點(diǎn)也為SREs發(fā)生率。結(jié)果顯示，唑來膦酸每12周間隔給藥組的有效性非劣效于每4周間隔給藥組。SREs發(fā)生率的組間差異為1.2%（95%CI：-7.5%～9.8%，P＝0.724）。兩個用藥組首次發(fā)生SREs的時間（P＝0.792）相似、安全性數(shù)據(jù)相似、骨標(biāo)志物指標(biāo)較基線時的變化也相似。如同ZOOM研究一樣，OPTIMIZE-2研究同樣存在一定局限，如安慰劑對照組因獲益有限而被取消，統(tǒng)計學(xué)顧慮與非劣效性邊界的確定相關(guān)，因此依靠這兩個研究去做指南的修訂是否全面值得商榷。需要更進(jìn)一步的臨床研究去證實。 　　3）CALGB70604研究： 　　2015年ASCO報告的CALGB70604比較了唑來膦酸標(biāo)準(zhǔn)治療（每4周1次）與延長給藥間隔（每12周1次）治療癌癥骨轉(zhuǎn)移患者的療效。與前述兩項研究不同，CALGB70604研究除乳腺癌患者外，還納入前列腺癌和多發(fā)性骨髓瘤骨轉(zhuǎn)移患者共計1822例。所有患者隨機(jī)分組接受唑來膦酸每4周1次或每12周1次治療，持續(xù)2年。結(jié)果再次證實延長給藥間隔不劣于標(biāo)準(zhǔn)治療。 　　SREs發(fā)生率在每12周間隔給藥組與每4周間隔給藥組間的差異接近于0%（P＝0.79）。首次發(fā)生SREs的時間在兩組間亦無顯著差別（P＝0.601）。按疾病部位分層的SREs、SMR（P＝0.75）、疼痛評分（P＝0.75）、ONJ（P＝0.12）和腎臟不良事件（P＝0.08）發(fā)生率等也無差異。但對骨標(biāo)志物進(jìn)行的檢測結(jié)果顯示，從隨訪的第12周至96周，唑來膦酸每4周間隔給藥組對C-端肽（CTx）的抑制程度顯著低于每12周間隔給藥組（P＜0.011），這提示標(biāo)準(zhǔn)治療相比延長給藥對破骨細(xì)胞的抑制作用更為明顯，盡管未轉(zhuǎn)化為骨相關(guān)事件的臨床獲益。 　　CALGB70604研究設(shè)計相比于ZOOM以及OPTIMIZE-2研究而言，克服了兩者的一些缺陷，也得出了上述數(shù)據(jù)。 　　3、基于新證據(jù)的指南立場： 　　基于新的研究數(shù)據(jù)，2015年NCCN乳腺癌指南推薦唑來膦酸每月1次治療1年后，調(diào)整為每3個月1次。2014年ESMO指南的觀點(diǎn)卻與此不盡相同。ESMO指南明確建議，為了延遲首次SRE發(fā)生時間，減少并發(fā)癥的發(fā)生，骨轉(zhuǎn)移一經(jīng)確診即應(yīng)起始包括雙膦酸鹽在內(nèi)對SREs進(jìn)行防治。有關(guān)何時停止治療，ESMO觀點(diǎn)與ASCO指南不謀而合，即一旦起始靜脈雙膦酸鹽治療就要持續(xù)。至于雙膦酸鹽的持續(xù)時間，ESMO指南認(rèn)為，目前還沒有明確的標(biāo)準(zhǔn)去衡量患者可以從多長時間的雙膦酸鹽治療中獲益，并首次提出"非侵襲性骨轉(zhuǎn)移"的概念，強(qiáng)調(diào)給予個體化的治療策略。對于抗腫瘤治療控制良好的非侵襲性骨轉(zhuǎn)移患者，可以在治療數(shù)年后暫停雙膦酸鹽，或降低給藥頻率（如每3個月給藥1次）；當(dāng)骨轉(zhuǎn)移有潛在進(jìn)展風(fēng)險，或近期出現(xiàn)SRE，合并或伴有骨吸收標(biāo)志物升高時，應(yīng)繼續(xù)雙膦酸鹽治療而不應(yīng)停藥。 　　4、SRE的高危因素： 　　乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者使用雙膦酸鹽的主要目的是治療和預(yù)防SREs，減少抗腫瘤治療引起的骨丟失（CTIBL），提高骨密度（BMD）。因此對于骨轉(zhuǎn)移灶控制穩(wěn)定、進(jìn)展緩慢的患者，可以考慮延長給藥間隔；對于骨代謝速度較快、骨破壞較為明顯患者，標(biāo)準(zhǔn)給藥可能更為有效。 　　在強(qiáng)調(diào)個體化治療的今天，臨床上應(yīng)如何識別SRE高?；颊撸緽rown等利用010研究數(shù)據(jù)對乳腺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生SRE的潛在高危因素進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，SRE發(fā)生的高危指標(biāo)包括：年齡＞60歲、疼痛評分＞3分、既往有SRE病史及溶骨性骨轉(zhuǎn)移等；SRE發(fā)生高危生化指標(biāo)有NTX、骨特異性堿性磷酸酶（BAP）、乳酸脫氫酶（LDH）等。而日本一項回顧性研究顯示，只有臨床分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目是骨轉(zhuǎn)移乳腺癌發(fā)生SRE的獨(dú)立風(fēng)險因素。針對非小細(xì)胞肺癌患者開展的研究則表明，確診時已有骨轉(zhuǎn)移表現(xiàn)、有多處骨轉(zhuǎn)移和基線高鈣血癥對于發(fā)生SRE有預(yù)測價值。 　　總之，預(yù)防和治療SREs是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療的根本。由于患者之間存在個體差異性，不同患者骨轉(zhuǎn)移的疾病進(jìn)展速度和SRE發(fā)生風(fēng)險各異。新的研究證據(jù)還不足以改變臨床實踐。基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)，對于SRE高?；颊?，雙膦酸鹽4周1次標(biāo)準(zhǔn)給藥方案仍是適合的治療選擇；只有病情穩(wěn)定、進(jìn)展緩慢的低危SRE患者，可適當(dāng)延長給藥間隔。至于SRE高危因素的界定，還有待更多實驗數(shù)據(jù)驗證。