小兒神經(jīng)康復中心

嬰兒神經(jīng)軸索營養(yǎng)不良( infantile neuroaxonal dystrophy，INAD) 是一種罕見的常染色體隱性遺傳的神經(jīng)變性病，中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)軸索均可累及。典型臨床特征為6 個月～ 2 歲起病，智力運動發(fā)育倒退伴病理征陽性，可有視神經(jīng)萎縮及驚厥，快速進展，通常10 歲前死亡。頭顱MRI 顯示進行性小腦萎縮，40% 的患者伴有蒼白球鐵沉積( T2 加權(quán)像呈低信號)。既往皮膚或外周神經(jīng)活檢為確診本病的必需手段，其典型病理特征為神經(jīng)軸索呈球樣擴張，現(xiàn)在可以通過基因檢測診斷。病因嬰兒神經(jīng)軸索營養(yǎng)不良（INAD)/非典型神經(jīng)軸索營養(yǎng)不良(atypical NAD)，是一種神經(jīng)退化伴隨著腦鐵沉積(NBIA)以運動延遲和退化為特征的罕見病，增加神經(jīng)系統(tǒng)受累，對稱的錐體束征和痙攣性四肢癱瘓。INAD有典型或非典型的，病人可能同時出現(xiàn)典型和非典型的癥狀。癥狀典型的INAD往往出現(xiàn)在6個月至3歲的嬰孩中，伴有精神運動的發(fā)育遲緩和退化，他們學會走路的時間比較晚或出現(xiàn)步態(tài)失調(diào)，特點是從早期軀干的肌肉張力減退發(fā)展到四肢的癱瘓(通常是痙攣性，但可能導致反射能力的喪失)或者癡呆。視覺上的并發(fā)癥，包括斜視,眼球震顫、不協(xié)調(diào)眼球運動,視神經(jīng)萎縮,而視力衰退通常出現(xiàn)在早期且較為明顯，少數(shù)會癲癇。非典型NAD通常出現(xiàn)在兒童早期,但也可能在十八九歲的時候出現(xiàn)，病情進展緩慢?；颊呖赡鼙憩F(xiàn)為語言發(fā)育遲緩和神經(jīng)行為障礙，包括沖動、注意力分散和情緒不穩(wěn)定。疾病晚期會發(fā)生四肢癱瘓，在之前不一定表現(xiàn)出軀干肌張力減退，患者更可能有漸進性肌張力障礙和發(fā)音障礙。而典型的INAD常會表現(xiàn)出視神經(jīng)萎縮，眼球震顫和癲癇。INAD是由PLA2G6基因的突變(22 q13.1)引起的，基因突變會導致磷脂代謝的改變和鐵在基底神經(jīng)節(jié)的異常沉積。診斷鑒別診斷包括初期神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥，共濟失調(diào)伴毛細血管擴張癥和遺傳性共濟失調(diào)。雖然小腦萎縮經(jīng)常隨這些病癥發(fā)生，其他形式的大腦鐵離子累積神經(jīng)退行性變，包括以虎眼癥為特征的依賴性神經(jīng)退行性疾?。≒KAN）跡象在嬰兒神經(jīng)軸索營養(yǎng)不良，初期GM2神經(jīng)節(jié)苷脂沉積癥，C型曼尼匹克癥，孤獨癥和門克斯病中不容易被觀察到。若該疾病在已知的患病家庭中造成突變的話，是有可能通過產(chǎn)前檢查確診的。多數(shù)患有嬰兒神經(jīng)軸索營養(yǎng)不良/非典型神經(jīng)軸索營養(yǎng)不良而導致小腦萎縮的病人都可以在相對較早的年齡通過MRI被評估出來。與此同時，若出現(xiàn)腦部含鐵量高或視覺萎縮的癥狀，即可確診，通過基因測試可以確認診斷結(jié)果。治療對該疾病建議采取保守治療，包括應對肌肉僵直和癲癇的藥物治療，讓那些患有明顯肌張力障礙、進行肌肉僵直物理性治療的患者口服或鞘內(nèi)注射巴氯芬，使用胃飼管或氣管造口術(shù)等措施來預防吸入性肺炎。一般不推薦使用鐵螯合物治療。預后典型的嬰兒神經(jīng)軸索營養(yǎng)不良病情惡化得非常迅速，許多孩子永遠無法學會走路。嚴重的肌肉僵直，進一步的認知能力衰退和視覺損害可導致植物人情況的發(fā)生。許多受該病影響的病人都只有10年以下聲明。但也有一些人活到了青少年時期或更久。非典型神經(jīng)軸索營養(yǎng)不良患者的存活時間還不清楚，但預計會比經(jīng)研究確認的典型嬰兒神經(jīng)軸索營養(yǎng)不良的存活時間要長。

R.R Martin[15]對母親孕期惡心與兒童行為問題的關(guān)系研究表明，在孕期的中、后期母親報告惡心的兒童，嬰兒期感覺閾限較低、活動水平和情緒強度較高，5歲時對任務的堅持性較差，12歲時完成作業(yè)較馬虎，有較多的注意和學習問題。分析原因認為，長時間的惡心和嘔吐干擾了母親營養(yǎng)的攝入，營養(yǎng)的缺乏對懷孕3個月后進行的兒童神經(jīng)發(fā)育有持續(xù)的影響，導致日后兒童神經(jīng)行為的偏異。國內(nèi)王玉鳳等[16]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，母孕期營養(yǎng)差、精神受挫、母受孕時父大量喝酒、母孕期照X線、母心臟??；早產(chǎn)或過期產(chǎn)、分娩異常、出生時窒息，問題兒童高于對照兒童。楊玉霞等[17]研究發(fā)現(xiàn)孕期及圍生期噪音對兒童行為影響最大。林宇等[18]發(fā)現(xiàn),圍生期發(fā)生難產(chǎn)、病毒性感冒、缺氧窒息、服藥史、早產(chǎn)這5 個危險因素與孤獨癥有關(guān)。孕婦或哺乳期婦女吸收多氯聯(lián)苯(PCB s)，可透過胎盤或乳汁導致早期流產(chǎn)、畸胎、嬰兒中毒。關(guān)于子宮內(nèi)暴露PCBs 對兒童神經(jīng)行為發(fā)育影響的研究結(jié)果[19-20] ：①孕齡縮短、嬰兒低出生體重、頭圍縮小和認知記憶能力不足，與母親大量食用被PCBs 污染的魚和臍帶血中PCBs 的濃度較高有關(guān)； ② 智商測試得分、記憶力、注意力集中能力、語言智商測試得分及閱讀理解能力等，與臍帶血PCBs 的濃度呈負相關(guān)；臍帶血中PCBs 暴露水平高的兒童，其智商低于平均水平的可能性是其他兒童的3 倍，閱讀理解能力比正常兒童落后2 年以上的可能性是其他兒童的2倍。母親妊娠時間長短異常是影響農(nóng)村學前兒童行為問題的最大生物學因素[21]。過期產(chǎn)兒、早產(chǎn)兒在學前期行為問題明顯多于足月產(chǎn)兒，與城市兒童行為問題的區(qū)別生物學因素居家庭環(huán)境因素之后。低體重也是兒童行為問題的一個影響因素。有研究[22]表明，低出生體重兒童6歲時的CBCL總分和外向行為明顯高于對照組，即他們有較多的外向行為問題。

愷撒大帝，軍事家－拿破侖，諾貝爾獎金的創(chuàng)立者－諾貝爾，哲學家－蘇格拉底，伊斯蘭教的創(chuàng)始人－穆罕默德，英國詩人－拜倫，小說家－莫泊桑、狄更斯，圣女－貞德，美術(shù)家－梵高，音樂家－亨德爾，著名的國際主義戰(zhàn)士－柯棣華。俄羅斯文學家《罪與罰》的作者陀斯妥耶夫斯基。 癲癇是世界上最古老的疾病之一，在人類文明初期就有記載，最早見于公元前2000年的Hamuraby法典。 我國癲癇的病名記載最早見于長沙馬王堆漢墓出土的《五十二病方》。 中醫(yī)學把這種病叫做癇病。我國北方多把它叫作“羊角瘋”，南方人則稱“羊癲病”。古希臘人也認為，癲癇病人被神“抓住”，所以他們稱癲癇綜合征為“神的疾病?！笔ソ?jīng)中提到癲癇；馬克書中描述耶穌治療一個強直-陣攣發(fā)作的年輕人，并提到禁食作為一種治療方法。在大約公元前400年，希波克拉底批評這種看法，并寫道癲癇綜合征是的大腦疾病，理論上可以通過飲食和藥物治療。 癲癇（epilepsy）是大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電，導致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病。而癲癇發(fā)作（epileptic seizure）是指腦神經(jīng)元異常和過度超同步化放電所造成的臨床現(xiàn)象。 其特征是突然和一過性癥狀，由于異常放電的神經(jīng)元在大腦中的部位不同，而有多種多樣的表現(xiàn)?？梢允沁\動感覺神經(jīng)或自主神經(jīng)的伴有或不伴有意識或警覺程度的變化。癲癇的病因癲癇的病因Infancy and childhoodBirth injuryInborn error of metabolismCongenital malformationChildhood and adolescenceIdiopathic/genetic syndromeCNS infectionAdolescence and young adultHead traumaDrug intoxication and withdrawal*Older adultStrokeBrain tumorAcute metabolic disturbances**causes of acute symptomatic seizures, not epilepsy 我國的癲癇患病率為7‰，與WHO報告的發(fā)展中國家7.2‰的發(fā)病率接近。而上世紀80年代初的一項調(diào)查顯示，1983年我國癲癇患病率僅為4.4‰，比發(fā)達國家還要低。 短短20年時間，我國癲癇患者人數(shù)已升至900萬之多，且每年有將近40萬的新發(fā)病人。 在這些癲癇患者中，兒童和青少年仍是癲癇高發(fā)人群，0~9歲患者占38.5%，10~29歲患者占近40%，其中40%多的患者從未接受過治療，35%的患者接受的是非正規(guī)治療。癲癇發(fā)作類型1. 部分性發(fā)作（partial seizures） 單純性部分性發(fā)作（simple partial seizures）表現(xiàn)為身體某一局部重復抽動或由口角開始抽搐向面部擴展，最后擴展到一側(cè)肢體抽搐，可以伴有不醒人事；也可表現(xiàn)為肢體一部分或半身發(fā)作性麻木、刺痛感覺癲癇發(fā)作類型2.全身性發(fā)作（generalized seizures） 強直陣攣發(fā)作（大發(fā)作,tonic-clonic seizures）又稱強直－陣攣性發(fā)作，突然意識喪失，跌倒，全身強直性繼而轉(zhuǎn)為陣攣性抽搐，持續(xù)數(shù)分鐘。癲癇持續(xù)狀態(tài)(grand mal and status epilepticus) 多指反復大發(fā)作，間歇期甚短，持續(xù)抽搐和昏迷。問題如何正確看待癲癇患者？癲癇與音樂的關(guān)系？抗癲癇藥（antiepileptic drugs）歷史 發(fā)展較慢，自1912年發(fā)現(xiàn)苯巴比妥后，直到1938年才發(fā)現(xiàn)苯妥英。兩種傳統(tǒng)藥物一直應用至今。1964年發(fā)現(xiàn)了丙戊酸鈉。近20余年，又合成了很多新的藥物，仍停留在對癥治療水平。Drug historyPhenobarbitone 1912Phenytoin 1938Primidone（撲癇酮） 1952Ethosuximide（乙琥胺 ） 1955Carbamazepine 1965Sod. Valproate 1973Valproic acid 1993Clonazepam（氯硝西泮） 1974Clobazam（氯巴占） 1979Vigabatrin（氨乙烯酸 ）1989Lamotrigine1991Gabapentin（加巴噴?。?1993Tiagabine（噻加賓 ）Topiramate1995Levetiracetam 2000Fosphenytoin（磷苯妥英鈉 ）2001Zonisamide ,唑尼沙胺 2005抗癲癇藥物治療的原理1 Suppress action potentialSodium channel blocker or modulatorPotassium channel opener2 Enhance GABA transmissionGABA uptake inhibitorGABA mimetics3 Suppression of excitatory transmission Antiepileptic drugs1、manner of action ： 1、 ㈠ local discharge 2、 ㈠ around diffuse 1 、直接抑制病灶神經(jīng)元過度放電(特別是抑制持久高頻反復放電 sustained high frequency repetitive firing, SHRF) 2 、作用于病灶周圍正常神經(jīng)組織，防止異常放電擴散Action mechanisms of antiepileptic drugs 1 、Increasing function of GABA 2、Interfere Na+、K+、Ca2+ channel 1．增強GABA介導的抑制性突觸傳遞功能 2． 阻滯離子通道：Na+、Ca2+、K+PHARMACOKINETICS1．口服吸收不規(guī)則，起效慢2．藥物消除速率與血藥濃度密切相關(guān)。 10μg/ml 零級動力學消除 t1/2 >60h 1．抗癲癇：抗大發(fā)作,精神運動型發(fā)作---首選，部分性發(fā)作次之，但對小發(fā)作無效，甚增加發(fā)作次數(shù) 2．治療中樞性疼痛綜合征及外周神經(jīng)痛(三叉神經(jīng)、坐骨神經(jīng)、舌咽神經(jīng)痛） 3．抗心律失常:室性，特別是強心苷中毒（首選）作用特點1、起效慢。一次給藥后約12小時血漿達峰濃度，連 續(xù)服用的治療量6-10天達穩(wěn)態(tài)血濃。2、個體差異大，吸收慢且不規(guī)則，制劑生物利用度 顯著不同。有條件最好在臨床藥物監(jiān)控下給藥， 劑量個體化。3、在治療量下，不產(chǎn)生中樞抑制（與巴比妥類不 同），過量可致興奮，治療期間不影響病人學習 工作。4、不影響智力發(fā)育。MECHANISMS OF ACTION1、膜穩(wěn)定作用: （各種組織可興奮膜：如中樞、外周神經(jīng)元，心肌細胞） 阻斷Na+通道， 減慢電壓依賴性Na+通道由失活態(tài)恢復到靜止態(tài)的速率。對抗持久高頻反復放電(SHRF),減少Na+、Ca2+內(nèi)流、K+ 外流,降低膜興奮性,阻止病灶放電向正常組織擴散2、增強GABA的作用 GABA再攝取↓,誘導GABA受體增生UNWANTED EFFCTS1．局部刺激:齒齦增生2．神經(jīng)系統(tǒng)反應 >20μg/ml 共濟失調(diào)； >40μg/ml 精神錯亂; >50μg/ml昏迷3．過敏反應（抗癲癇藥物高敏綜合征）4. 低鈣血癥, 同時也加速多種藥物代謝4．巨幼紅細胞性貧血；5．其他 致畸、心律失?？R西平carbamazepine (酰胺咪嗪) 與苯妥類鈉相似，治療濃度阻滯Na+、Ca++通透性，提高放電興奮閾值，也可阻止放電擴散，提高腦內(nèi)GABA濃度增強其抑制。不良反應 頭昏、眩暈、眼球震顫，共濟失調(diào)。本品治療濃度與中毒濃度較接近，甚至重疊。嚴重不良反應有骨髓抑制、過敏反應（肝損傷）、心律失常等。有條件監(jiān)測血濃，調(diào)整劑量。苯巴比妥(Phenobarbital)又名:魯米那 由于化構(gòu)含有苯基，選擇性作用大腦皮層運動區(qū)而具有抗癲癇作用。對大發(fā)作效好，可作首選藥之一；對精神運動性發(fā)作，部分發(fā)作有效，可用于癲癇持續(xù)狀態(tài). 但對小發(fā)作無效。本品中樞抑制作用較強，不作長期維持用藥。撲米酮 primidone在體內(nèi)代謝為苯巴比妥和PEMA(苯乙基丙二酰胺)對部分性發(fā)作和大發(fā)作療效好(不能耐受苯妥英鈉或苯巴比妥的大發(fā)作)，對小發(fā)作無效 丙戊酸鈉 sodium valproate廣譜抗癲癇藥,尤其對小發(fā)作好,但有肝毒性機制 (1)抑制Na+通道 (2)增強腦內(nèi)GABA功能 丙戊酸鈉 + - (3)抑制GABA的再攝取 脫羧酶 轉(zhuǎn)氨酶 谷氨酸 GABA 琥珀酸半醛VPA: 生育青春期來自于孤立的報道前瞻性研究發(fā)現(xiàn)對生育沒有影響多囊性卵巢和多囊性卵巢綜合癥?流行病調(diào)查顯示結(jié)果不一致VPA? 體重增加, 胰島素抵抗 …與 OCP沒有相互作用哺乳并不需停止哺乳 (因在VPA在乳中的濃度很低)丙戊酸鈉與妊娠新研究北美抗抽搐藥妊娠登記發(fā)現(xiàn)，暴露丙戊酸鈉的重性畸形率為11%。美國食品藥品管理局將丙戊酸鈉歸為D類妊娠藥物，即有危險性證據(jù)（人類資料顯示危險性），但利大于弊。外胚層主管頭面部結(jié)締組織和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，丙戊酸鈉抑制外胚層發(fā)育，可引起胎兒丙戊酸鈉綜合征、孤獨癥和認知障礙。妊娠頭3個月暴露丙戊酸鈉，生出的孩子孤獨癥率是普通人群的110倍（11%：0.1%）苯二氮 類地西泮：癲癇持續(xù)狀態(tài)首選(1mg/min)氯硝西泮：對小發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和不典型小發(fā)作療效好.靜注用于持續(xù)狀態(tài). 也歸為廣譜抗癲癇藥.新型抗癇藥物Levetiracetam特異性結(jié)合SV2A，與其他AEDs的傳統(tǒng)抗癲癇機制無重疊 左乙拉西坦(levetiracetam)具有全新作用機制，其結(jié)合位點是腦內(nèi)特殊受體——突觸小泡蛋白SV2A，具有中樞選擇性，通過參與囊泡的聚合與胞吐作用調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放而發(fā)揮作用。Levetiracetam高級別循證醫(yī)學證據(jù)(薈萃分析)顯示，開浦蘭聯(lián)合治療的有效率更高高級別循證醫(yī)學證據(jù)(薈萃分析)顯示，開浦蘭聯(lián)合治療6個月無發(fā)作率更高開浦蘭：無發(fā)作率顯著高于安慰劑開浦蘭擁有更出眾的藥動學特點開浦蘭符合理想的AEDs藥代動力學特性縱觀百年抗癇藥的發(fā)展史開浦蘭被譽為最成功的新型抗癇藥開浦蘭1999-2000年于歐美上市歐美銷量第一的新型抗癲癇藥物惠及全球73個國家和地區(qū)的癲癇患者2008年底，全球已累積臨床應用超過3百多萬人年2007年 中國假設(shè)檢驗研究Lev作為嬰兒和