胃腸外科

2.１ 適應(yīng)證 阿帕替尼適用于晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者三線及三線以上治療，且患者接受阿帕替尼治療時一般狀況良好。2.２ 推薦劑量用法 阿帕替尼 ８５０ ｍｇ ｑｄ，口服，餐后半小時以溫開水送服。2.３ 注意事項 重視患者教育，履行全面告知。 對于體力狀態(tài)評分 ＥＣＯＧ≥２、四線化療以后、胃部原發(fā)癌灶沒有切除、骨髓功能儲備差、年老體弱或瘦小的女性患者，為了確?；颊叩陌踩院吞岣咭缽男?，可以適當降低起始劑量，先從 500ｍｇ ｑｄ 開始服藥，服用 １～２ 周后再酌情增加劑量。

胡伏蓮 北京大學(xué)第一醫(yī)院 100034幽門螺桿菌根除失敗原因分析及防治策略（一）避免幽門螺桿菌耐藥菌株的產(chǎn)生H. pylori 耐藥菌株的產(chǎn)生是H. pylori 根除失敗的重要原因，因此在初次治療時應(yīng)爭取成功地根治 H. pylori，盡量避免 H. pylori耐藥菌菌株的產(chǎn)生。為了減少 H. pylori繼發(fā)耐藥性，可考慮采取以下措施：1．嚴格掌握 H. pylori根除治療的適應(yīng)癥 哪些人需要治療應(yīng)根據(jù) 2008 年關(guān)于 H.pylori 感染處理若干問題共識意見的要求來進行處理[9]。2．治療規(guī)范化 關(guān)于治方案及療程，應(yīng)盡量按照我國 H. pylori感染處理共識意見中推薦的方案及療程進行[9]，當然也要結(jié)合每一個病人的具體情進行個體化處理。3．聯(lián)合用藥，避免使用單一抗生素治療。任何單一抗生素都很難達到根除效果，而且容易使 H. pylori產(chǎn)生耐藥性?？股嘏c鉍制劑或 PPI 聯(lián)合應(yīng)用不僅能減少 H. pylori耐藥菌株的產(chǎn)生，而且還能增加抗生素的活性以及增大抗生素在胃內(nèi)的藥物濃度，尤其對受胃酸影響的藥如阿莫西林和克拉霉素等與 PPI 聯(lián)用比與鉍劑聯(lián)用更有效。4．如有條件在治療前做藥物敏感試驗，這不僅能指導(dǎo)對抗生素的選擇，而且能減少 H.pylori 耐藥菌株的產(chǎn)生。（二）尋找根治幽門螺桿菌的新藥和新方法1．鉍制劑在 H. pylori耐藥株中的作用 我們對耐藥 H. pylori菌株的體外 MIC 研究結(jié)果表明[10]：對甲硝唑或克拉霉素耐藥的 H. pylori菌株，當加上鉍劑之后，其 MIC 濃度明顯降低, H. pylori從耐藥變成敏感，其研究結(jié)果不僅證實了鉍制劑對抗生素敏感的 H.pylori 菌株有殺菌作用,而且對甲硝唑和克拉霉素耐藥的H. pylori 菌株也有殺菌作用，同時也揭示了 PPI 三聯(lián)加上鉍制劑組成的四聯(lián)療法可以作為一線治療失敗后的補救治療的理論依據(jù)。由于鉍劑顆粒能在 H. pylori細胞壁周圍聚集并形成較高濃度，所以鉍劑對降低 H.pylori 負荷量有效，因而在H. pylori 治療失敗時PPI三聯(lián)+鉍劑的四聯(lián)療法可以作為首選的補救治方案，也可以作為一線治療方案[11]。2．序貫療法[12]序貫療法又叫 10d 療法，前 5d 為 PPI+阿莫西林：后 5d 為 PPI+克拉霉素+甲硝性/替硝唑，均為 2 次/d，國外已有不少這方面研究報道關(guān)于序貫療法和復(fù)合療法國內(nèi)還沒有前瞻性的大樣本多中心的臨床研究，尚缺少這方面經(jīng)驗，有待今后作進一步符合循證醫(yī)學(xué)的多中心臨床研究來論證。目前尚不推薦，在試用時特別要注意藥物副作用。3．個體化治療（1）對有 H. pylori表型耐藥者可再次使用相同抗生素治療，但應(yīng)適當拖長抗生素治療時間，其療程可以 10 天或 14 天。表型耐藥是二聯(lián)療法（PPI+阿莫西林）的特征性表現(xiàn)，但也可見于其它療法。（2）為了提高 H. pylori根除率，減少 H. pylori繼發(fā)耐藥，四聯(lián)療法也可以作為首次治療，有研究表明：四聯(lián)療法的 H. pylori根除率明里高于 PPI 三聯(lián)方法。（3）當對常用抗生素（甲硝唑、克拉霉素和阿莫西林）耐藥時可以斟情選用四環(huán)素、阿莫西林、呋喃唑酮及喹諾酮類（如左氧沙星或莫西沙星）等，但必須注意藥物副作用。最近報道一項含左氧沙星的三聯(lián)療法與標準三聯(lián)對照的多中心臨床研究顯示 Hp 根除率前者稍高于后者，但沒有統(tǒng)計學(xué)差異[13]（4）對于連續(xù)治療失敗者宜間隔 2-3 個月之后再行 H. pylori根除治療，因反復(fù)治療后會使 H. pylori發(fā)生球形變而對抗生素失去敏感性。（5）為增強病人的依從性，醫(yī)生應(yīng)對患者詳細交代用藥方法（三）治療規(guī)范化，提高臨床醫(yī)生對幽門螺桿菌診治水平如前所述，在 H. pylori感染處理中存在某些臨床問題，如何正確認識和處理這些問題對臨床醫(yī)生很重要，要強調(diào)對 H. pylori感染治療規(guī)范化，尤其是要提高社區(qū)醫(yī)生對 H.pylori 的診治水平。四，胃黏膜保護劑以及中醫(yī)中藥在幽門螺桿菌感染治療中的作用抗生素是治療 H. pylori感染的主要藥物，而目前 H. pylori對抗生素的耐藥性成為了H. pylori 感染治療失敗的主要原因。除抗生素之外，是否還存在抗生素以外的藥物可以治療 H. pylori感染呢？眾所周知，鉍制劑不是抗生素，是一種黏膜保護劑，但卻有殺火 H.pylori 的作用，更重要是鉍劑能提高耐藥菌株對抗生素的抗菌活性。體外殺菌實驗證實，鉍劑可明顯提高 H. pylori耐藥菌珠對甲硝唑和克拉霉素抗菌活性[10]，為了提高首次治療的 H. pylori根除率，防止繼發(fā)耐藥，所以現(xiàn)在也推薦含鉍的四聯(lián)療法作為 H. pylori根除一線治療方案，有研究表明四聯(lián)療法根除率明顯高于三聯(lián)療法[11]。新近有關(guān)于某些抗?jié)兯幬锘蛭葛つけＷo劑可以提高 H. pylori根除率的研究報道，其治療機制可能與此類藥物有抑制 H. pylori尿素酶活性或影響 H. pylori的黏附附機制有關(guān)[14]。有些胃黏膜保護劑雖然不能殺死 H. pylori一但卻能影響 H. pylori在胃黏膜上的黏附和定植。1994 年日本學(xué)者首次發(fā)現(xiàn)一種叫依卡倍特鈉的胃黏膜保護劑可以清除在日本猴胃黏膜內(nèi)的定植的 H. pylori，隨后大量的臨床研究證實在人類依卡倍特鈉也可根除 H. pylori并可提高二聯(lián)和三聯(lián)抗 H.pylori 治療的H. pylori 根除率。對抗H. pylori 的黏附機制和保護胃黏膜可能是治療H. pylori 感染的新思路，但今天的新思路也許成為明天治療H. pylori 感染的新手段。關(guān)于這類藥物抑制 Hp和影響 Hp黏附定植的機制及其在抗 H. pylori感染中的作用還有待作更多的深入細致的基礎(chǔ)與臨床研究，其治療結(jié)果有待更多的符合循證醫(yī)學(xué)要求的多中心臨床研究來證實。關(guān)于中醫(yī)中藥對感染的治療新近有過許多報道[15]，我們曾經(jīng)有動物實驗證實 Hp毒素可以引起小鼠胃黏膜損傷，而胃黏膜保護劑（包括中藥在內(nèi)）可以減輕或預(yù)防 H. pylori毒素所致的胃黏膜損傷[16].;最近由中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會科研資金資助課題“溫胃舒/養(yǎng)胃舒治療幽門螺桿菌相關(guān)性慢性胃炎和消化性潰瘍的全國多中心臨床研究”，其研究結(jié)果表明[17]：溫胃舒或養(yǎng)胃舒聯(lián)合 PPI 標準三聯(lián)其 H. pylori的根除率高于單用 PPI 標準三聯(lián)，雖無統(tǒng)計學(xué)差異，但前者卻能明顯提高胃潰瘍愈合率及癥狀緩解率。最近在全國進行的一項含中藥的荊花胃康四聯(lián)與含鉍的標準四聯(lián)對 H. pylori的療效大致相仿，提示中藥在 H.pylori 根除中起重要作用。所以中醫(yī)中藥和胃黏膜保護劑以及中西醫(yī)結(jié)合治療H. pylori 感染也可能成為 H. pylori感染治療失敗的新方法或補救治療的方法之一。還有研究證實某些微生態(tài)賦制劑如乳桿菌也有抑制或殺滅 H. pylori的作用[18]。這些都是 H. pylori根除治療的新思路 ，但這些新思路有待更多符合循證醫(yī)學(xué)要求的全國多中心臨床研究來證實。今天的新思路也許成為明天治療 H. pylori感染的新手段。

上皮內(nèi)瘤變（intraepithelial neoplasia,IN）是一種形態(tài)學(xué)異常改變?yōu)樘卣鞯纳掀ば圆∽?，包括組織結(jié)構(gòu)和細胞形態(tài)的異常。組織結(jié)構(gòu)異常包括細胞密度增加、排列紊亂，極向消失；細胞學(xué)異常指細胞核大、深染，細胞核/漿比增高和核分裂增加，這種病變有基因的克隆性改變，并有進展為浸潤性病變的傾向。本質(zhì)上，上皮內(nèi)瘤變與以往所稱的異型增生（dysplais）應(yīng)為同義，根據(jù)程度的不同將上皮內(nèi)瘤變分為 2 級, 即低級別上皮內(nèi)瘤變(lowgrade，LIN)和高級別上皮內(nèi)瘤變(high grade，HIN)。低級別上皮內(nèi)瘤變的異常改變僅限于上皮的下半部，包括輕度和中度異型增生；高級別上皮內(nèi)瘤變的異常改變常累及上皮的上半部甚至全層，包括重度異型增生、原位癌和黏膜內(nèi)癌。3.2 結(jié)直腸上皮內(nèi)瘤變和癌的病理診斷3.2.1在結(jié)直腸腫瘤診斷中對于那些組織學(xué)上已具有癌的特征，但沒有侵犯到粘膜下層的結(jié)直腸腫瘤性病變均歸為高級別上皮內(nèi)瘤變。如果腫瘤突破腺體基底膜侵入固有膜則稱為黏膜內(nèi)瘤變（intramucosal neoplasia），而不稱為黏膜內(nèi)癌，當腫瘤組織突破黏膜肌層侵入黏膜下層時才能診斷為癌，黏膜下層浸潤與否是區(qū)分浸潤性癌和高級別上皮內(nèi)瘤變的重要標志，目前我國在結(jié)直腸腫瘤的病理診斷中都采用這一診斷標準[2]。3.2.2新分類在病理診斷中所遇到的問題 高級別上皮內(nèi)瘤變這一診斷術(shù)語的應(yīng)用可以避免結(jié)直腸腫瘤的過度診斷，但也不能排除同時存在癌的可能，在活檢組織切片中，經(jīng)常看不到黏膜肌層和黏膜下層。主要有以下兩個方面的原因。3.2.3取材方面的原因 內(nèi)鏡活檢一般都采用多點取材，但仍然無法避免取材過淺或活檢中多為正?；驂乃澜M織等問題，這是導(dǎo)致無法發(fā)現(xiàn)黏膜下層是否存在浸潤的最主要原因。按WHO（2000）認為只有見到粘膜肌侵潤并突破到粘膜下層才確定為癌這一新標準，經(jīng)活檢切片標本與手術(shù)標本對照發(fā)現(xiàn)，本組有17例原診斷為腺瘤惡變的病例在手術(shù)標本切片中見腫瘤未突破黏膜肌層侵入到黏膜下層，這屬于過度診斷，應(yīng)更正為高級別上皮內(nèi)瘤變。3.2.4 癌組織對粘膜肌的破壞 研究表明，結(jié)直腸粘膜的平均厚度為 0.7-0.8mm，而腸鏡活檢深度一般在2-3mm，虞積耀等認為在結(jié)直腸活檢標本中未發(fā)現(xiàn)粘黏膜肌層的最合理解釋是腫瘤破壞了黏膜肌層[3]。3.3.結(jié)直腸腫瘤活檢3.3.1由于取材表淺、局限，病理診斷為高級別上皮內(nèi)瘤變時并不能排浸潤性癌的可能性。資料顯示，腸鏡活檢診斷為高級別上皮內(nèi)瘤變的病例中，有近 70%是浸潤性癌，提示腸鏡活檢高級別上皮內(nèi)瘤變病理診斷的局限性。3.3.2在結(jié)直腸活檢標本病理診斷中，如病變符合"粘膜內(nèi)癌"伴顯著結(jié)締組織間質(zhì)反應(yīng)，高度可疑浸潤癌，或粘膜固有層內(nèi)見浸潤但未見粘膜下層，不能確定浸潤深度時，不要輕易診斷"高級別上皮內(nèi)瘤變"。診斷時可寫"高度疑癌，因未見粘膜肌層，無法確定浸潤深度"，而事實上這些病例絕大部分都是浸潤性癌。3.3.3對疑有"高分化腺癌"時，在病理報告上可寫"高級別上皮內(nèi)瘤變，因組織少，高分化腺癌不能排除"。3.3.4結(jié)直腸腺瘤惡變：診斷腺瘤惡變的標準同樣須要觀察息肉狀腺瘤的蒂根部粘膜肌層及其下方是否有癌浸潤，這對診斷腺瘤惡變至關(guān)重要。尤其對于HIN 腺瘤、絨毛狀腺瘤、廣基腺瘤、3 個以上的多發(fā)性腺瘤等都為高風險腺瘤，更要注意是否有粘膜肌層的浸潤，因為其發(fā)生癌變的可能性更大[6]。3.4結(jié)直腸上皮內(nèi)瘤變和癌的外科處理3.4.1低級別上皮內(nèi)瘤變進展為浸潤性癌的危險性很低，在內(nèi)窺鏡下切除即可，有部分病例可進展為高級別上皮內(nèi)瘤變，因此需隨訪。3.4.2高級別上皮內(nèi)瘤變臨床上作內(nèi)窺鏡切除或外科局部切除，若術(shù)后病檢提示分化不良，應(yīng)及時追加外科根治手術(shù)。3.4.3對于臨床高度疑癌，經(jīng)反復(fù)活檢又未能證實為癌者，如果病變直徑逸50px，絨毛狀，廣基或潰瘍型，組織脆易出血，基底有浸潤感，活動度低等特征時，可以先行腫塊全部切除，經(jīng)證實為癌后方可行根治性切除術(shù)[7]。3.4.4結(jié)直腸腺瘤伴高級別上皮內(nèi)瘤變和粘膜下浸潤癌，僅侵及息肉狀腺瘤的莖部而未侵及肌層者，作腺瘤蒂根部切除即可，不再需要進一步處理，僅隨訪觀察。3.4.5 對結(jié)直腸息肉樣癌（包括結(jié)直腸腺瘤的惡變）伴有蒂根部粘膜下層浸潤，但無脈管侵犯者，也可作局部擴大切除術(shù)。3.4.6對結(jié)直腸息肉樣癌伴蒂根部粘膜下浸潤伴有淋巴或血管浸潤的，則通常應(yīng)考慮作根治性切除術(shù)。3.4.7對非息肉狀的高、中分化腺癌，若只有粘膜下層浸潤，而無淋巴管侵犯的，可采用局部擴大切除術(shù)。