呼吸與危重癥內(nèi)科

2015年5月4日，拜耳醫(yī)藥保健宣布，中國食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)了新型口服抗凝藥利伐沙班片（拜瑞妥?）的兩個新適應(yīng)證。至此，利伐沙班片已經(jīng)有三個適應(yīng)證在中國獲得批準(zhǔn)，也是唯一一個在中國被批準(zhǔn)用于深靜脈血栓治療及復(fù)發(fā)預(yù)防的新型口服抗凝藥。 利伐沙班片在中國獲批的適應(yīng)證如下： 1、用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者預(yù)防靜脈血栓形成。 2、用于治療成人深靜脈血栓形成，降低急性深靜脈血栓形成后深靜脈血栓復(fù)發(fā)和肺栓塞的發(fā)生風(fēng)險（新獲批）。 3、用于具有一種或多種危險因素的非瓣膜性房顫成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的發(fā)生風(fēng)險（新獲批）。 目前，利伐沙班片已在全球超過125個國家獲得批準(zhǔn)，保護靜脈和動脈血栓栓塞疾病患者。 拜耳醫(yī)藥保健中國總裁康洛克先生：CFDA決定批準(zhǔn)利伐沙班片的這兩個適應(yīng)證給中國患者帶來了全新的解決方案，將在減少卒中和深靜脈血栓對患者及其家庭造成的災(zāi)難性負(fù)擔(dān)方面做出貢獻(xiàn)。兩個新適應(yīng)證在中國的獲批是拜耳的一個重要里程碑，展現(xiàn)了拜耳對產(chǎn)品創(chuàng)新的不懈追求，以及為滿足中國人民不斷增長的醫(yī)療需求的長期承諾。 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院血管外科陳忠教授：臨床醫(yī)生都很明確，深靜脈血栓的復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險高，長期抗凝至關(guān)重要，但現(xiàn)有療法華法林因多種局限性影響其長期使用。EINSTEIN DVT研究結(jié)果顯示，利伐沙班組療效不劣于低分子量肝素加華法林組，不增加大出血風(fēng)險，而且這種新型有效的替代療法，沒有傳統(tǒng)治療方式所需要的常規(guī)監(jiān)測、注射或者控制飲食等的限制，為臨床應(yīng)用提供了極大的便利。做為目前為止中國唯一一個獲準(zhǔn)用于靜脈血栓治療及復(fù)發(fā)預(yù)防的新型口服抗凝藥，相信利伐沙班會為我們帶來更佳的臨床實踐。 北京安貞醫(yī)院心臟內(nèi)科主任馬長生教授：中國的房顫患病率不斷攀升，但很多處于卒中風(fēng)險的患者并沒有得到有效或最合適的治療，臨床急需新型療法改善治療現(xiàn)狀。我們已經(jīng)從大型Ⅲ期ROCKET AF試驗結(jié)果看到，利伐沙班降低房顫患者發(fā)生卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞的效果不劣于甚至優(yōu)于華法林，并且顯著降低醫(yī)生和患者最為關(guān)注的顱內(nèi)出血、重要器官出血和致死性出血發(fā)生率。另外，利伐沙班每日僅需口服一次，固定劑量給藥，無需進行常規(guī)凝血監(jiān)測，易于患者長期保持良好依從性。利伐沙班獲準(zhǔn)用于房顫患者卒中和全身栓塞性疾病預(yù)防給中國醫(yī)生提供了一個優(yōu)秀的治療選擇，最終會讓房顫患者獲益。 關(guān)于房顫（AF） 房顫是最常見的心律紊亂，在中國大約有800萬患者，歐洲患者超過600萬，在美國超過220萬，在日本超過80萬。房顫患者，由于不規(guī)律心跳使其更容易形成心房內(nèi)血栓，血栓運行至腦部，從而引起卒中。房顫患者如果合并高血壓、糖尿病、卒中史和年齡在75歲以上，均會進一步增加卒中的風(fēng)險。房顫患者的卒中風(fēng)險比普通人群高5倍——約有三分之一可能會發(fā)生卒中。 關(guān)于深靜脈血栓（DVT） 深靜脈血栓是在深靜脈處形成的血凝塊，有可能堵塞部分或者全部血管。如果血凝塊脫落并流動到肺部，堵塞肺部血管會造成致命性的肺栓塞。即使沒有引起肺栓塞，深靜脈血栓本身也會導(dǎo)致災(zāi)難性的、代價高昂的后果，如血栓后綜合征，以及血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險增加，因此深靜脈血栓達(dá)到治療目標(biāo)非常重要。目前的標(biāo)準(zhǔn)療法包括低分子量肝素，需要皮下注射；維生素K拮抗劑，治療窗窄。

全世界約有3億人患有支氣管哮喘，其中大部分患者經(jīng)過吸入糖皮質(zhì)激素和長效β受體激動劑的規(guī)范化治療后，其支氣管哮喘癥狀都控制良好，但仍有約5%~10%的患者經(jīng)規(guī)范治療后癥狀難以控制，這些患者即可能患有難治性哮喘。目前難治性哮喘的定義尚有極大爭議，美國胸科學(xué)會(ATS)最早于2000年首次使用“難治性”來描述此類哮喘，為臨床工作提供了一些具有參考價值的診斷依據(jù)與治療標(biāo)準(zhǔn)。 難治性哮喘的發(fā)病機制 激素抵抗是難治性哮喘發(fā)病的重要原因之一，主要機制有: 1.激素受體異常：激素受體的基因突變可能造成受體的結(jié)構(gòu)改變，結(jié)構(gòu)的改變引起功能改變。激素受體的異常表現(xiàn)為受體數(shù)量減少及親和力下降。 2.炎癥機制異常：盡管難治性哮喘經(jīng)大劑量吸人激素治療，肺內(nèi)仍有顯著的嗜酸粒細(xì)胞增多和高水平的白細(xì)胞介素4等輔助性T細(xì)胞(Th)2細(xì)胞因子。這些細(xì)胞因子在高水平表達(dá)時具有對抗激素誘導(dǎo)嗜酸粒細(xì)胞凋亡的作用，是炎癥持續(xù)不消退。同時，對重度持續(xù)哮喘患者肺內(nèi)細(xì)胞學(xué)的分析發(fā)現(xiàn)，患者體內(nèi)中性粒細(xì)胞明顯增多。激素可減少中性粒細(xì)胞的凋亡，加重氣道的中性粒細(xì)胞性炎癥。故中性粒細(xì)胞增多也可能是哮喘難治的原因之一。 導(dǎo)致難止性哮喘的危險因素 1、患者治療依從性差是導(dǎo)致我國哮喘難以控制的最重要和最常見原因之一。 2、呼吸道感染：在兒童，哮喘或喘息與呼吸道病毒感染有關(guān)，呼吸道合胞病毒感染可能導(dǎo)致難治性哮喘。在成人，曲霉、肺炎支原體和衣原體感染可能起一定作用。 3、上氣道病變：鼻炎、鼻竇炎、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征((OSAHS)在難治性哮喘患者中十分常見。 4、環(huán)境致喘因素：塵蜻、霉菌、花粉類、嶂螂等昆蟲類、動物皮毛和分泌物、雞蛋、牛奶、海產(chǎn)品、顆粒物((PM25)及煙霧等，隨著空氣污染水平的上升，哮喘急診率和住院率升高。 5、藥源性：包括藥物過敏和藥物反應(yīng)2種類型。包括阿司匹林、青霉素、B2受體阻滯劑。抑制前列腺素合成的非街體類抗炎藥((NSAID)和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)等。 6、胃食管反流(GRE)：GRE是指胃內(nèi)容物通過食管下端括約肌頻繁地逆流到食管內(nèi)引起一系列癥狀的臨床癥候群，普通人群的患病率為5%一10%a，哮喘患者人群的患病率為34%一89%。 7、社會和心理因素：情緒因素可以引起哮喘發(fā)作，而哮喘本身亦會引起消極情緒反應(yīng)，不良的心理因素是導(dǎo)致哮喘發(fā)病及影響療效的重要因素。 8、煙霧暴露：吸煙不僅是哮喘的觸發(fā)因素，也是難治性哮喘的重要原因。吸煙使哮喘患者對吸入或口服激素治療出現(xiàn)抵抗或反應(yīng)降低，影響茶堿類藥物的代謝。 難治性哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn) 在排除其他疾病或者去除其他導(dǎo)致哮喘急性加重的因素后，且治療依從性較好的情況下，患者具有以下特征的哮喘： 1、主要特征：需要持續(xù)或接近持續(xù)應(yīng)用(每年半數(shù)以上時間)口服激素治療，需要應(yīng)用大劑量吸人激素治療，才能達(dá)到輕中度哮喘控制水平。（大劑量吸入激素的標(biāo)準(zhǔn)為:丙酸倍氯米松>1260 wg/d;布地奈德> 1200 wg/d;氟尼縮松和曲安奈德> 1260 wg/d;丙酸氟替卡松>880 wg/d）。 2、次要特征：(1)每天除需要應(yīng)用激素治療外，還需要使用長效β受體激動劑、茶堿或白三烯調(diào)節(jié)劑治療；(2)每天或接近每天需要使用短效β受體激動劑緩解癥狀；(3)持續(xù)的氣流受限，第1秒用力呼氣容積(FEV,)占預(yù)計值百分比20%；(4)每年急診就醫(yī)＞1次；(5)每年口服激素治療療程,3個；(6)口服或吸人激素劑量減少25%即導(dǎo)致哮喘惡化；(7)既往發(fā)生過瀕死與性哮喘事件。 難治性哮喘的治療 1、改善治療依從性及環(huán)境因素影響： 難治性哮喘產(chǎn)生的一個重要因素就是患者治療依從性不高，因此，提高患者治療依從性可以為難治性哮喘的控制起到很好的促進作用。另外，避免環(huán)境刺激、有效避免變應(yīng)原、減少室內(nèi)塵螨、不接觸帶毛動物、植物花粉、和霉菌等等。戒煙也是預(yù)防難治性哮喘發(fā)生發(fā)展的重要手段。 2心理治療：對于部分存在精神障礙的難治性哮喘患者應(yīng)進行心理干預(yù)治療 3.藥物治療 （1）激素：難洽性哮喘患者常需要同時給予大劑量吸入性糖皮質(zhì)激素和口服激素治療。一般來說，哮喘患者吸人激素劑量愈大，抗炎作用愈強。常用的口服激素及推薦初始劑量:潑尼松龍片，每日30-40mg;甲潑尼龍片，每日24-32 mg。當(dāng)哮喘癥狀達(dá)到控制并維持一段時間后，逐漸減少口服激素劑量并定期通過哮喘控制測試((AC1}和肺功能測定等監(jiān)測哮喘控制水平。對于激素依賴性哮喘患者，應(yīng)確定最低維持劑量，長期口服治療。 （2）短效β受體激動劑：吸人短效β受體激動劑可以迅速緩解哮喘癥狀，對短效β受體激動劑的需要量是評定哮喘嚴(yán)重程度的指標(biāo)之一。 （3）長效β受體激動劑：長效β受體激動劑(LABA)和中、高劑量吸入激素在中至重度哮喘的治療中具有互補和協(xié)同作用，可以有效改善肺功能、預(yù)防哮喘的急性加重，因此長效β受體激動劑和大劑量吸入激素的聯(lián)合治療應(yīng)用于難治性哮喘是必要的。不可長期單獨應(yīng)用長效β受體激動劑，否則不僅不能有效抑制氣道炎癥，還可能增加哮喘的死亡率。 （4）茶堿類藥物：對于哮喘患者，茶堿既有舒張支氣管的作用，也有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，但該藥在難治性哮喘中的作用尚不清楚。有文獻(xiàn)報道，對已給予大劑量ICS和口服激素的難治性哮喘，加用茶堿是有益的 （5）白三烯調(diào)節(jié)劑：加用白三烯調(diào)節(jié)劑對于已經(jīng)吸人激素(無論口服激素與否)的哮喘患者，有改善肺功能和減少SABA需要量的效果。中重度哮喘患者口服白三烯受體拮抗劑可減少吸入性激素的劑量。聯(lián)合應(yīng)用白三烯調(diào)節(jié)劑和吸入激素對于已經(jīng)給予大劑量吸入激素或口服激素治療無效的難治性哮喘是必要的 （6）抗IgE單克隆抗體：多項臨床研究結(jié)果表明，可以顯著地改善哮喘癥狀，減少激素用量，減少哮喘急性加重和住院率。因此，從2006年起GINA推薦將本品作為治療難治性哮喘的治療方法之一。 （7）免疫抑制劑、抗代謝藥和可節(jié)減激素的藥物：通過安慰劑對照的隨機雙盲試驗結(jié)果證實，甲氨蝶吟和環(huán)抱素A可以顯著減少口服激素依賴性哮喘患者口服激素的劑量。靜脈注射免疫球蛋白(特別是對兒童哮喘患者)、氨苯礬、秋水仙堿等。由于尚無高級別循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)，上述藥物的療效和安全性尚不明確，不宜常規(guī)使用。

下肢深靜脈血栓形成（DVT）是屬于靜脈血栓栓塞癥（VTE）的其中一種類型，是血管外科常見的一種疾病，處理不當(dāng)將影響患者生活質(zhì)量，甚至發(fā)生肺栓塞導(dǎo)致生命受到威脅。對于某些疾病，往往是能夠找出誘因和根源，而下肢深靜脈血栓形成恰恰也是此類疾病之一，存在一定誘因，為此作為血管外科醫(yī)生，如何預(yù)防下肢深靜脈血栓形成是義不容辭的科普宣教工作，DVT的前因后果，患者有必要清晰了解，對預(yù)防DVT新發(fā)或者復(fù)發(fā)都是極其關(guān)鍵的。 DVT的出現(xiàn)，離不開三大因素，專業(yè)術(shù)語稱為：血流動力學(xué)改變（血流緩慢或形成湍流），血管內(nèi)膜損傷，血液高凝狀態(tài)。因此，只要存在這三大因素中至少一個以上的情況，則容易產(chǎn)生DVT甚至其他靜脈血栓栓塞癥。 首先談?wù)勓鲃恿W(xué)改變，靜脈內(nèi)血流動力學(xué)改變，主要包括靜脈血流瘀滯，血流緩慢，或者形成湍流；而人體靜脈尤其是下肢深靜脈的解剖結(jié)構(gòu)和生理機能恰恰容易造成上述的血流動力學(xué)改變。 下肢深靜脈存在特殊的結(jié)構(gòu)——靜脈瓣膜，另外由于靜脈系統(tǒng)不同于動脈系統(tǒng)，動脈系統(tǒng)存在心臟收縮時的動力支持，而下肢靜脈系統(tǒng)回流因無強有力的動力支持，因此本身血流較緩慢，其回流則是通過下肢肌泵（肌肉收縮）的作用，輔助靜脈瓣膜開閉促進靜脈回流，同時胸廓遂呼吸起伏也一定程度幫助靜脈回流，因此，如果存在靜脈瓣膜功能不全，瓣膜不能完全閉合，或者下肢肌肉一直處于同一種狀態(tài)，即“肌泵”無明顯運作，則容易造成下肢靜脈瘀滯，回流不暢，最終容易形成下肢深靜脈血栓。 因此，長期久坐，下肢缺乏運動或長期臥床病人等均可能發(fā)生下肢深靜脈血栓形成，原因則為下肢肌泵未能良好運作，下肢靜脈瘀滯，回流緩慢。比如坐長途飛機的乘客，尤其是坐經(jīng)濟艙并且靠窗位置的乘客，往往坐好幾個小時甚至十多個小時后就發(fā)生了深靜脈血栓形成，俗稱“經(jīng)濟艙綜合征”，原因則下肢“肌泵”未能有效運作，導(dǎo)致靜脈血液瘀滯，回流障礙，最終引起深靜脈血栓形成。 此時可通過簡單的下肢活動預(yù)防DVT，另外，腦中風(fēng)、癱瘓或偏癱需長期臥床；手術(shù)后尤其是骨科手術(shù)后患者下肢需長期制動，或無法下床活動情況下，也容易出現(xiàn)下肢深靜脈血栓形成，此時可通過主動或被動活動足踝部或膝關(guān)節(jié)（1），以及下肢充氣加壓裝置（2）或壓力梯度彈力襪（3）預(yù)防血栓形成。 另外此因素中還包含靜脈受壓等引起靜脈回流障礙導(dǎo)致DVT，如髂靜脈壓迫綜合征。人體正常解剖結(jié)構(gòu)是右側(cè)髂總動脈斜跨過左側(cè)髂總靜脈，因此可能發(fā)生髂靜脈壓迫綜合征，也稱May-Thurner綜合征或Cockett’s 綜合征造成左下肢深靜脈血栓形成，通常也是左下肢比右下肢容易形成深靜脈血栓。 血栓形成第二要素是血管內(nèi)膜損傷，此類因素主要包括手術(shù)、外傷、靜脈穿刺等血管性操作損傷靜脈內(nèi)膜，造成機體啟動凝血機制，止血或修復(fù)靜脈內(nèi)膜，從而誘發(fā)靜脈血栓形成。因此對于腹部手術(shù)如婦科手術(shù)或胃腸手術(shù)等，需盡量避免損傷髂靜脈，如果已經(jīng)損傷，則需采用正確合適的靜脈修復(fù)或重建手段，并依據(jù)具體情況給予適當(dāng)抗凝避免血栓形成。另外對于需進行股靜脈等深靜脈穿刺的患者，需避免反復(fù)穿刺操作，同時選擇合適尺寸大小的穿刺器械避免血栓形成。 血栓形成的第三要素是機體的高凝狀態(tài)。此類因素可分為先天性因素和后天性因素。先天性因素（原發(fā)性因素）：抗凝血酶缺乏，先天性異常纖維蛋白原癥，高同型半胱氨酸血癥，抗心磷脂抗體陽性，纖溶酶原激活物抑制劑過多，凝血酶原20210A基因變異，蛋白C缺乏，V因子Leiden突變（活化蛋白C抵抗），纖溶酶原缺乏，異常纖溶酶原血癥，蛋白S缺乏，XII因子缺乏等，或者可稱為易栓癥患者容易引起血栓形成，部分先天性易栓因素可通過實驗室檢查明確，需注意的是此類實驗室檢查需在使用抗凝藥物前抽血檢查才能得出準(zhǔn)確結(jié)果，抗凝藥物一定程度影響檢驗的準(zhǔn)確性和可信度。但相當(dāng)部分血栓患者排除后天因素或繼發(fā)因素后，也無法找到血栓形成的原因。此外，一些疾病也可能引起DVT，如腎病綜合征，Crohn病，紅斑狼瘡，血小板異常，血液高凝的疾?。t細(xì)胞增多癥，Waldenstrom巨球蛋白血癥，骨髓增生異常綜合征），惡性腫瘤，心肺功能衰竭，重癥感染患者發(fā)生DVT的幾率明顯增高。另外，使用某些藥物情況下如長期使用雌激素，口服避孕藥可能引起機體高凝狀態(tài)從而引起DVT。還有一種較常見的情況是妊娠或產(chǎn)后因激素水平異常引起機體高凝狀態(tài)，而且隨著胎兒不斷增大對髂靜脈和下腔靜脈壓迫等原因容易誘發(fā)DVT，因此對于孕婦和產(chǎn)婦需留意下肢腫痛癥狀，及早預(yù)防或發(fā)現(xiàn)DVT。 最后，高齡或肥胖，也是容易誘發(fā)下肢深靜脈血栓形成，所以，小伙伴們在關(guān)注老年人的同時，還需關(guān)注自身健康，杜絕肥胖，拒絕DVT。