風濕免疫科

一、含鈣尿路結石的預防 1、增加液體的攝入：推薦每天的液體攝入量在2.5～3.0L以上，使每天的尿量保持在2.0～2.5L以上。建議尿石癥患者在家中自行測量尿的比重，使尿的比重低于1.010為宜，以達到并維持可靠的尿液稀釋度。應避免過多飲用咖啡因、紅茶、葡萄汁、蘋果汁和可口可樂。推薦多喝橙汁、酸果蔓汁和檸檬水。 2、飲食調節(jié)：維持飲食營養(yǎng)的綜合平衡，強調避免其中某一種營養(yǎng)成分的過度攝入。 1)飲食鈣的含量： 推薦多食用乳制品(牛奶、干酪、酸乳酪等)、豆腐和小魚等食品。成人每天鈣的攝入量應為800～1000mg (20～25mmol)。 推薦吸收性高鈣尿癥患者攝入低鈣飲食，不推薦其他患者攝入限鈣飲食。 2)限制飲食中草酸的攝入草酸鈣結石患者尤其是高草酸尿癥的患者應該避免攝入諸如甘藍、杏仁、花生、甜菜、歐芹、菠菜、大黃、紅茶和可可粉等富含草酸的食物。其中，菠菜中草酸的含量是最高的，草酸鈣結石患者更應該注意忌食菠菜。 3)限制鈉鹽的攝入：高鈉飲食會增加尿鈣的排泄，每天鈉的攝入量應少于2g。 4)限制蛋白質的過量攝入： 推薦攝入營養(yǎng)平衡的飲食，保持早、中、晚3餐營養(yǎng)的均衡性非常重要。避免過量攝入動物蛋白質，每天的動物蛋白質的攝入量應該限制在150g以內。其中，復發(fā)性結石患者每天的蛋白質攝入量不應該超過80g。 5)減輕體重：尿路結石患者的體重指數(body mass index，BMI)維持在11～18之間。 6)增加水果和蔬菜的攝入：增加水果和蔬菜的攝入可以預防低枸櫞酸尿癥患者的結石復發(fā)。 7)增加粗糧及纖維素飲食：米麩可以減少尿鈣的排泄，降低尿路結石的復發(fā)率。 8)減少維生素C的攝入建議復發(fā)性草酸鈣結石患者避免攝入大劑量的維生素C。推薦他們每天維生素C的攝入不要超過1.0g。 9)限制高嘌呤飲食：每天食物中嘌呤的攝入量少于500mg。富含嘌呤的食物有：動物的內臟(肝臟及腎臟)，家禽皮，帶皮的鯡魚，沙丁魚，鳳尾魚等。 3、藥物預防性治療：用于含鈣結石預防性治療的藥物雖然種類很多，但是，目前療效較為肯定的只有堿性枸櫞酸鹽（如友來特等）、噻嗪類利尿劑和別嘌呤醇。 1)盡管堿性枸櫞酸鹽最適用于伴低枸櫞酸尿癥的結石病人，但是，目前認為其適應證可能可以擴大至所有類型的含鈣結石患者。常用劑量為枸櫞酸氫鉀鈉(友來特)1～2g，3次/d，枸櫞酸鉀1～2g或者枸櫞酸鉀鈉3g，2～3次/d。 2)噻嗪類利尿藥：噻嗪類利尿藥(如苯氟噻、三氯噻唑、氫氯噻嗪和吲達帕胺等)可以降低尿鈣正?；颊叩哪蜮}水平為雙氫克尿噻25mg，每天2次，或者三氯噻唑4mg/d。 3)別嘌呤醇：別嘌呤醇可以減少尿酸鹽的產生，降低血清尿酸鹽的濃度，減少尿液尿酸鹽的排泄。此外，別嘌呤醇還可以減少尿液草酸鹽的排泄。推薦別嘌呤醇用于預防尿酸結石和伴高尿酸尿癥的草酸鈣結石患者，用法為100mg，每天3次，或者300mg，每天1次。 二、尿酸結石的預防 預防尿酸結石的關鍵在于增加尿量、提高尿液的pH值和減少尿酸的形成和排泄3個環(huán)節(jié)。 (1)大量飲水：使每天的尿量保持在2000ml以上。 (2)堿化尿液：使尿的pH值維持在6.5～6.8之間，可以給予枸櫞酸氫鉀鈉(友來特)1～2g，3次/d，枸櫞酸鉀2～3g或者枸櫞酸鉀鈉3～6g，2～3次/d，或者碳酸氫鈉1.0，3次/d。 (3)減少尿酸的形成：血尿酸或尿尿酸增高者，口服別嘌呤醇300mg/d。葉酸比別嘌呤醇能夠更有效地抑制黃嘌呤氧化酶活性，推薦口服葉酸5mg/d。 三、感染結石的預防 推薦低鈣、低磷飲食。氫氧化鋁或碳酸鋁凝膠可與小腸內的磷離子結合形成不溶的磷酸鋁，從而降低腸道對磷的吸收和尿磷的排泄量。 對于由尿素酶細菌感染導致的磷酸胺鎂和碳酸磷灰石結石，應盡可能用手術方法清除結石。 推薦根據藥物敏感試驗使用抗生素治療感染。強調抗感染治療需要足夠的用藥療程。在抗生素療法的起始階段，抗生素的劑量相對較大(治療量)，通過1～2周的治療，使尿液達到無菌狀態(tài)，之后可將藥物劑量減半(維持量)并維持3個月。要注意每月作細菌培養(yǎng)，如又發(fā)現細菌或患者有尿路感染癥狀，將藥物恢復至治療量以更好的控制感染。 酸化尿液能夠提高磷酸鹽的溶解度，可以用氯化胺1g，2～3次/d或蛋氨酸500rng，2～3次/d。 嚴重感染的患者，應該使用尿酶抑制劑。推薦使用乙酰羥肟酸和羥基脲等，建議乙酰羥肟酸的首劑為250mg，每天2次，服用3～4周，如果患者能耐受，可將劑量增加250mg，每天3次。 四、胱氨酸結石的預防 注意大量飲水以增加胱氨酸的溶解度，保證每天的尿量在3000ml以上，即飲水量至少要達到150ml/h。 堿化尿液，使尿的pH值達到7．5以上?？梢苑蹤此釟溻涒c(友來特)1～2g，3次/d。 宜多攝入以蔬菜及谷物為主的低蛋白飲食，避免過多食用富含蛋氨酸的食物(大豆、小麥、魚、肉、豆類和蘑菇等)，低蛋白質飲食可減少胱氨酸的排泄。 限制鈉鹽的攝入，推薦鈉鹽的攝入量限制在2g/d以下。 尿液胱氨酸的排泄高于3mmol/24h時，應用硫普羅寧(α-巰基丙酰甘氨酸)250～2000mg/d或者卡托普利75～150mg/d。 改編自《2019UAA泌尿系結石臨床指南》

近年來，中國高尿酸血癥與痛風患病率急劇增加，此類疾病需引起高度重視，并在臨床中需進一步規(guī)范用藥。本文根據中華醫(yī)學會內分泌學分會制定的《中國高尿酸血癥與痛風診療指南(2019)》，整理出針對高尿酸血癥及痛風的主要用藥并分別闡述，旨在為臨床醫(yī)生和相關從業(yè)者對高尿酸血癥與痛風的用藥提供參考。1、痛風急性發(fā)作期的抗炎鎮(zhèn)痛治療。痛風急性發(fā)作期，推薦盡早使用小劑量秋水仙堿或NSAID(足量、短療程)，對上述藥物不耐受、療效不佳或存在禁忌的患者，推薦全身應用糖皮質激素(1B)；有消化道出血風險或需長期使用小劑量阿司匹林患者，建議優(yōu)先考慮選擇性環(huán)氧化酶2(COX-2)抑制劑(2B)；痛風急性發(fā)作累及多關節(jié)、大關節(jié)或合并全身癥狀的患者，建議首選全身糖皮質激素治療(2B)；疼痛視覺模擬評分法(VAS)評分≥7分，或≥2個大關節(jié)受累，或多關節(jié)炎，或一種藥物療效差的患者，建議兩種抗炎鎮(zhèn)痛藥物聯合治療，如小劑量秋水仙堿與NSAID或小劑量秋水仙堿與全身糖皮質激素聯用(2C)。痛風急性發(fā)作的抗炎鎮(zhèn)痛治療各國指南、共識推薦意見基本相似。秋水仙堿是第一個用于痛風抗炎鎮(zhèn)痛治療的藥物，目前仍是痛風急性發(fā)作的一線用藥。研究顯示，與大劑量用藥相比，小劑量秋水仙堿治療急性痛風同樣有效，且不良反應明顯減少。因此推薦急性痛風發(fā)作時，秋水仙堿首劑1 mg，1 h后追加0.5 mg，12 h后改為0.5 mg qd或bid。秋水仙堿是CYP3A4和P-糖蛋白的底物，在CYP3A4或P-糖蛋白抑制劑存在時，血液中秋水仙堿的濃度增加。因此正在使用P-糖蛋白或強效CYP3A4抑制劑(如酮康唑、紅霉素、克拉霉素、環(huán)孢素、那非那韋、利托那韋、地爾硫卓、硝苯地平、維拉帕米等)及經CYP3A4代謝的藥物(如他汀類降脂藥)的患者，慎用秋水仙堿或減量使用。NSAID也是痛風急性期一線用藥，建議早期足量服用。首選起效快、胃腸道不良反應少的藥物。老齡、腎功不全、既往有消化道潰瘍、出血、穿孔的患者應慎用。痛風急性發(fā)作時，選擇性COX-2抑制劑(依托考昔)治療2～5 d時疼痛緩解程度與非選擇性NSAID(吲哚美辛和雙氯芬酸)相當，但胃腸道不良反應和頭暈的發(fā)生率明顯減低。非選擇性NSAID可能影響小劑量阿司匹林的抗凝活性，增加上消化道不良反應。對于需長期服用小劑量阿司匹林的痛風患者，建議優(yōu)先考慮選擇性COX-2抑制劑(塞來昔布)與阿司匹林聯用。所有NSAID均可能導致腎臟缺血，誘發(fā)和加重急慢性腎功能不全。因此，對于痛風合并腎功能不全患者，建議慎用或禁用NSAID，GFR<60 ml·min－1·(1.73 m2)－1時不建議長程使用，GFR<30 ml·min－1·(1.73 m2)－1時禁用。糖皮質激素在痛風急性發(fā)作期鎮(zhèn)痛效果與NSAID相似，但能更好地緩解關節(jié)活動痛。目前歐美指南多推薦糖皮質激素作為一線抗炎鎮(zhèn)痛藥物。為防止激素濫用及反復使用增加痛風石的發(fā)生率，專家組將糖皮質激素推薦為二線鎮(zhèn)痛藥物，僅當痛風急性發(fā)作累及多關節(jié)、大關節(jié)或合并全身癥狀時，才推薦全身應用糖皮質激素治療，建議口服強的松0.5 mg·kg－1·d－1，3～5 d停藥；其他激素，如地塞米松、倍他米松的用法按照等效抗炎劑量交換。當痛風急性發(fā)作累及1～2個大關節(jié)時，建議有條件者可抽吸關節(jié)液后，行關節(jié)腔糖皮質激素治療。對于嚴重的急性痛風發(fā)作(疼痛VAS≥7)、多關節(jié)炎或累及≥2個大關節(jié)者，建議使用2種或以上鎮(zhèn)痛藥治療[14]，包括秋水仙堿與NSAID、秋水仙堿與口服糖皮質激素聯合使用以及關節(jié)腔糖皮質激素注射與其他任何形式的組合。本指南不建議口服NSAID和全身糖皮質激素聯用。2、高尿酸血癥與痛風患者降尿酸藥物的選擇。選擇降尿酸藥物時，應綜合考慮藥物的適應證、禁忌證和高尿酸血癥的分型。推薦別嘌醇、非布司他或苯溴馬隆為痛風患者降尿酸治療的一線用藥(1B)；推薦別嘌醇或苯溴馬隆為無癥狀高尿酸血癥患者降尿酸治療的一線用藥(1B)；單藥足量、足療程治療，血尿酸仍未達標的患者，可考慮聯合應用兩種不同作用機制的降尿酸藥物，不推薦尿酸氧化酶與其他降尿酸藥物聯用(1C)。別嘌醇是第一個用于高尿酸血癥和痛風患者的黃嘌呤氧化酶抑制劑，具有良好降尿酸效果，尤其適用于尿酸生成增多型的患者。多國指南均推薦別嘌醇為高尿酸血癥和痛風患者降尿酸治療的一線用藥，建議從小劑量起始，并根據腎功能調整起始劑量、增量及最大劑量。雖然其療效顯著、價格低廉，但在中國人群中使用應特別關注別嘌醇超敏反應(中國臺灣地區(qū)超敏反應發(fā)生率為2.7%)，一旦發(fā)生，致死率高達30%。已證實，別嘌醇超敏反應的發(fā)生與HLA-B*5801存在明顯相關性，且漢族人群攜帶該基因型的頻率為10%～20%。因此，對于HLA-B*5801陽性患者，國內外指南均不推薦使用別嘌醇。根據成本-效益分析研究，對亞裔人群使用別嘌醇之前應進行HLA-B*5801基因檢測，特別是eGFR<60 ml·min－1·(1.73 m2)－1的高尿酸血癥和痛風患者。非布司他為特異性黃嘌呤氧化酶抑制劑，有良好的降尿酸效果，尤其適用于慢性腎功能不全患者。由于其價格昂貴及潛在的心血管風險，歐美指南多推薦非布司他為別嘌醇的替代用藥，僅在別嘌醇不耐受或療效不佳時使用。但隨著非布司他價格的降低，以及亞裔人群中其增加心源性猝死風險并無足夠的證據，專家組推薦非布司他為痛風患者的一線降尿酸藥物，起始劑量為20 mg/d，2～4周后血尿酸水平仍未達標，可增加20 mg/d，最大劑量為80 mg/d。但在合并心腦血管疾病的老年人中應謹慎使用，并密切關注心血管事件。苯溴馬隆通過抑制腎近端小管尿酸鹽轉運蛋白1(URAT-1)，抑制腎小管尿酸重吸收，以促進尿酸排泄，特別適用于腎尿酸排泄減少的高尿酸血癥和痛風患者。對于尿酸合成增多或有腎結石高危風險的患者不推薦使用。服用苯溴馬隆時應注意大量飲水及堿化尿液。由于苯溴馬隆在白種人有引起爆發(fā)性肝壞死報道，歐洲指南多作為二線藥物推薦，但亞裔人中罕有報道，可能與亞裔人群CYP2C9基因多態(tài)性不同有關。鑒于此，專家組推薦苯溴馬隆作為高尿酸血癥與痛風降尿酸治療的一線用藥，建議起始劑量為25 mg/d，2～4周后血尿酸水平仍未達標，可增加25 mg/d，最大劑量為100 mg/d。建議在使用過程中密切監(jiān)測肝功能，在合并慢性肝病患者中，應謹慎使用苯溴馬隆。對于單藥充分治療血尿酸仍未達標的患者，可考慮聯合應用兩種不同作用機制的降尿酸藥物，以提高尿酸達標率。3、高尿酸血癥與痛風患者堿化尿液的方法和控制目標。建議當高尿酸血癥與痛風患者晨尿pH值<6.0，尤其是正在服用促尿酸排泄藥物時，定期監(jiān)測晨尿pH值(2C)，可應用簡易尿pH儀自行監(jiān)測(2C)。pH值<6.0時，建議服用枸櫞酸制劑（友來特等）、碳酸氫鈉堿化尿液，使晨尿pH值維持在6.2～6.9，以降低尿酸性腎結石的發(fā)生風險和利于尿酸性腎結石的溶解(2C)。低pH尿(尿pH<6)是尿酸性腎結石形成的重要原因。促尿酸排泄藥物如苯溴馬隆，可導致尿尿酸濃度明顯升高，增加尿酸性腎結石形成的風險。尿pH值在24 h內變化較大，應以24 h尿pH值作為金標準，但臨床留取24 h尿，患者依從性差。因此建議，晨尿pH值<6.0尤其使用促尿酸排泄藥物的患者應定期監(jiān)測晨尿pH值。已有腎結石的患者，需保持任意時間尿pH值在6.1～7.0，因尿pH>7雖然增加尿尿酸溶解度，但卻增加了鈣鹽結石的發(fā)生率，因此推薦高尿酸血癥與痛風患者的最佳晨尿pH值為6.2～6.9。有研究顯示，便攜式pH儀與實驗室臺式pH檢測儀具有較好的一致性，適合家用，但需注意電極的維護。堿化尿液是預防和溶解尿酸性腎結石的主要方法。常用藥物為碳酸氫鈉和枸櫞酸制劑（友來特等）。碳酸氫鈉適用于慢性腎功能不全合并代謝性酸中毒患者。劑量0.5～1.0 g口服，3次/d。不良反應主要為脹氣、胃腸道不適；長期應用需警惕血鈉升高及高血壓。血中碳酸氫根濃度>26 mmol/L，將增加心力衰竭的風險；血碳酸氫根濃度<22 mmol/L，則增加腎臟疾病的風險。因此，在使用碳酸氫鈉堿化尿液過程中，血中碳酸氫根濃度應該維持在22～26 mmol/L。枸櫞酸鹽制劑（友來特等）主要用于尿酸性腎結石、胱氨酸結石及低枸櫞酸尿患者。使用劑量主要根據尿pH值決定，一般用量9～10 g/d，療程2～3個月。第一次使用前需檢查腎功能和電解質，當與保鉀利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)降壓藥、非甾體類抗炎藥(NSAID)聯用時，易引起高鉀血癥，應注意監(jiān)測。禁用于急慢性腎功能衰竭、嚴重酸堿平衡失調、慢性泌尿道尿素分解菌感染及氯化鈉絕對禁用患者。4、痛風患者降尿酸藥物治療初期預防痛風發(fā)作措施。痛風患者降尿酸治療初期，推薦首選小劑量(0.5～1 mg/d)秋水仙堿預防痛風發(fā)作，至少維持3～6個月(1A)；對于腎功能不全患者，建議根據eGFR調整秋水仙堿用量(2B)；不能耐受秋水仙堿的患者，建議小劑量NSAID(不超過常規(guī)劑量的50%)或糖皮質激素(強的松≤10 mg/d)預防發(fā)作，至少維持3～6個月(2B)；建議小劑量起始降尿酸藥物，緩慢加量，以避免或減少痛風發(fā)作(2B)。長期降尿酸治療是根治痛風的關鍵。痛風患者開始服用降尿酸藥物后，由于血尿酸水平的波動可引起關節(jié)內外的痛風石或尿酸鹽結晶溶解，導致痛風性關節(jié)炎反復發(fā)作。降尿酸治療初期(3～6個月)，血尿酸水平顯著降低，約12%～61%的患者可出現痛風反復發(fā)作，繼續(xù)治療8～12個月，痛風發(fā)作頻率可顯著降低；如同時給予小劑量秋水仙堿(0.5～1.0 mg/d)，3～6個月內痛風發(fā)作頻率下降至20%左右。國內外指南均推薦首選小劑量(0.5～1.0 mg/d)秋水仙堿預防痛風發(fā)作，至少維持3～6個月。對于腎功能不全患者，建議根據eGFR調整秋水仙堿用量[19]。eGFR 35～59 ml·min－1·(1.73m2)－1時，秋水仙堿最大用量0.5 mg/d；eGFR 10～34 ml·min－1·(1.73 m2)－1時，秋水仙堿最大用量0.5 mg/次，隔日1次，eGFR<10 ml·min－1·(1.73 m2)－1時禁用秋水仙堿。對秋水仙堿不耐受的患者，國內外指南均推薦使用小劑量NSAID作為預防痛風發(fā)作的二線藥物。降尿酸治療期間，小劑量NSAID可明顯降低痛風發(fā)作頻率。藥物劑量和療程與藥物的不良反應相關。雖有大量研究資料顯示選擇性COX-2抑制劑長期使用胃腸道副作用明顯小于非選擇性NSAID，但目前尚無證據支持，預防痛風發(fā)作首選選擇性COX-2抑制劑。對于秋水仙堿和NSAID不耐受或存在禁忌的患者，如慢性腎功能不全，國內外指南均推薦使用小劑量糖皮質激素(強的松≤10 mg/d)作為預防痛風發(fā)作用藥。有研究顯示，小劑量糖皮質激素可明顯降低痛風發(fā)作頻率，療效與NSAID相當，但略低于秋水仙堿。NSAID和糖皮質激素長期使用時，需同時口服胃粘膜保護劑。此外，應密切關注心血管安全性、肝腎毒性、胃腸道反應及骨質疏松等藥物不良反應。有研究提示，小劑量起始降尿酸藥物，緩慢加量，有助于降低降尿酸藥物治療初期痛風急性發(fā)作的風險。改編自中國高尿酸血癥與痛風診療指南(2019) 中華醫(yī)學會內分泌學分會，中華內分泌代謝雜志2020,36(1):1-13