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疾病： 泌尿系腫瘤
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山東省立醫(yī)院單中心：基于中國專家共識的高級別尿路上皮癌HER2表達(dá)及替雷利珠單抗聯(lián)合ADC的初步療效前言大量研究發(fā)現(xiàn)人類表皮生長因子受體-2（HER2）在尿路上皮癌中表達(dá)水平較高，但目前沒有統(tǒng)一使用的評分系統(tǒng)。山東省立醫(yī)院泌尿外科丁森泰教授，解讀了其團(tuán)隊(duì)近期發(fā)表在FrontiersinPharmacology雜志的研究結(jié)果。該研究基于2021年發(fā)布的《中國尿路上皮癌HER2檢測臨床病理專家共識》，探討了HER2在高級別尿路上皮癌中的表達(dá)水平及臨床意義。本研究觀察了HER2靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC）維迪西妥單抗（DV）與PD-1抑制劑替雷利珠單抗聯(lián)合用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的預(yù)后。研究背景高級別尿路上皮癌（UC）常伴有間質(zhì)浸潤，預(yù)后較差。而局部晚期或轉(zhuǎn)移性患者5年生存率僅為4.6%-34%。目前，晚期尿路上皮癌的治療方式包括化療、免疫治療和靶向治療。替雷利珠單抗是國內(nèi)最早獲得晚期尿路上皮癌適應(yīng)癥的免疫治療藥物，近年來，另一種靶向HER2（也稱ERBB2）的ADC被開發(fā)應(yīng)用于臨床。HER2在包括尿路上皮癌在內(nèi)的各種惡性腫瘤的發(fā)病和進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用，但現(xiàn)有的HER2表達(dá)檢測方法主要依賴于乳腺癌評估標(biāo)準(zhǔn)，缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的評分體系，有必要進(jìn)一步驗(yàn)證。在本文中[1]，分析了HER2表達(dá)與高級別UC的臨床病理關(guān)系，并探討PD-1抑制劑替雷利珠單抗與靶向HER2的ADC藥物維迪西妥單抗（也稱為RC48）聯(lián)合治療的療效。研究方法本研究納入2019-2022年在山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬山東省立醫(yī)院病理診斷為高級別尿路上皮癌的所有病例，病理標(biāo)本通過各種手術(shù)方式獲得，包括經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)、部分膀胱切除術(shù)、根治性膀胱切除術(shù)、輸尿管節(jié)段切除術(shù)或腎盂輸尿管全切除術(shù)。為了評估聯(lián)合治療的療效，納入了2020-2022年期間接受治療的患者。入組標(biāo)準(zhǔn)為：1）年齡≥18周歲；組織或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的局晚期或轉(zhuǎn)移性疾病，至少存在一個可測量的腫瘤病灶；2）ECOG≤1；3）允許既往全身化療失敗患者入組；4）允許先前使用過PD-1/PD-L1抑制劑的患者入組。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：1）缺乏關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)；2）無法檢測HER2表達(dá)或缺少病理切片；3）同時存在其他惡性腫瘤；4）既往接受過酪氨酸激酶抑制劑治療。根據(jù)《中國尿路上皮癌HER2檢測臨床病理專家共識》（2021年版）[2]評分標(biāo)準(zhǔn)，對石蠟包埋標(biāo)本進(jìn)行HER2免疫組化（IHC）判讀：納入本研究的患者接受替雷利珠單抗與DV聯(lián)合治療。具體方案為替雷利珠單抗200mg每3周給藥，DV2.0mg/kg每2周給藥，持續(xù)治療直到患者因疾病進(jìn)展、無法耐受的副作用、死亡或撤回知情同意而停藥。患者接受基線體格檢查。短期評價指標(biāo)包括客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR），長期評價指標(biāo)為中位無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS），每4個治療周期進(jìn)行療效評估（RECIST1.1版）。研究結(jié)果一HER2表達(dá)本研究共納入185例高級別UC患者，患者基線情況如下：在185例UC手術(shù)標(biāo)本中，159例（86.0%）觀察到HER2蛋白表達(dá)（圖1）。其中32例（17.3%）顯示HER21+表達(dá)，110例（59.5%）顯示HER22+表達(dá)，只有17例（7.6%）顯示HER23+表達(dá)。高級別膀胱腫瘤組織有127例，其中115例（90.6%）顯示HER2蛋白表達(dá)：21例（16.5%）表達(dá)HER21+，79例（62.2%）表達(dá)HER22+，16例（12.6%）表達(dá)HER23+；此外，高級別輸尿管腫瘤組織有36例，其中25例（69.4%）顯示HER2蛋白表達(dá)。高級別腎盂腫瘤組織22例，其中19例（86.4%）顯示HER2蛋白表達(dá)。（圖2）185例高級別UC患者的HER2陽性率（IHC2+和3+）為68.65%。本研究分析顯示，患者的臨床分期與HER2陽性呈正相關(guān)（p=0.019）。然而，HER2陽性與性別（p=0.345）、年齡（p=0.289）、腫瘤大?。╬=0.107）、吸煙狀況（p=0.175）、肌層侵犯（p=0.133）、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（p=0.143）或腫瘤原發(fā)部位（p=0.066）無顯著相關(guān)性。Logistic回歸分析顯示，所有檢測的血液指標(biāo)均未顯示HER2+表達(dá)的預(yù)測價值（圖3）。二聯(lián)合治療療效16名一線治療失敗的局部晚期/轉(zhuǎn)移性UC患者參加了這項(xiàng)研究，中位年齡為66歲。中位隨訪時間14（1.0-19.0）個月后，根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)，1例患者達(dá)到完全緩解（CR），9例患者達(dá)到部分緩解（PR），4例患者表現(xiàn)為疾病穩(wěn)定（SD），2例患者表現(xiàn)為疾病進(jìn)展（PD），ORR為62.5%，DCR為87.5%。在10例HER22+水平表達(dá)的HER2陽性患者中，ORR高達(dá)70%。中位無進(jìn)展生存期及總生存期尚未達(dá)到。11例患者報告了DV治療后的副作用，其中最常見的是觸覺減退（5/16）、脫發(fā)（4/16）、白細(xì)胞減少（4/16）、虛弱（4/16）和消化道癥狀，如惡心和厭食（4/16）。未發(fā)生3級或更高級別的不良事件。研究結(jié)論建立標(biāo)準(zhǔn)化的評分系統(tǒng)對于準(zhǔn)確識別適合抗HER2ADC治療的個體至關(guān)重要。本研究采用了一種新的中國標(biāo)準(zhǔn)來評估高級別UC患者中HER2的表達(dá)率，目的是促進(jìn)UC研究中評估HER2表達(dá)的一致性。研究結(jié)果表明HER2蛋白在尿路上皮癌中廣泛表達(dá)，替雷利珠單抗與DV的聯(lián)合為晚期尿路上皮癌患者提供了一種既有效又可耐受的治療方案。專家點(diǎn)評盡管已知HER2在多種腫瘤中過度表達(dá)，但關(guān)于其作為尿路上皮癌的致癌驅(qū)動因素或預(yù)后標(biāo)志物的作用，仍有相互矛盾的數(shù)據(jù)，HER2在尿路上皮癌中的表達(dá)檢測也尚未納入常規(guī)臨床實(shí)踐。根據(jù)我們的研究，在UC的不同臨床階段中，HER2+的百分比存在顯著差異。值得注意的是，HER2過表達(dá)被認(rèn)為是尿路上皮腫瘤發(fā)展的早期事件，在隨后的腫瘤進(jìn)程中很少發(fā)生。因此，可能與肌層浸潤深度或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性有限。DV可作為表達(dá)HER2的局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC患者二線治療選擇。在臨床前研究中觀察到，PD-1抑制劑與DV的組合促進(jìn)免疫記憶的形成，并對腫瘤的再次挑戰(zhàn)（tumorrechallenge）提供了腫瘤特異性的長期保護(hù)。臨床數(shù)據(jù)也支持這一點(diǎn)，一份關(guān)于RC48和pembrolizumab聯(lián)合治療晚期UC的報告（Xu等[3]）顯示患者獲得CR和長期PFS（＞12個月）。同時需要分享的是，本研究存在幾個局限性。首先，隨訪時間不足以觀察到PFS或OS的數(shù)據(jù)。HER2陽性與UC長期預(yù)后之間的相關(guān)性尚不清楚。其次，晚期患者接受了ADC和替雷利珠單抗的聯(lián)合治療，而不是單獨(dú)使用ADC，因?yàn)槲覀兊哪繕?biāo)是改善患者的預(yù)后。因此，需要隨訪更長期、更充分的數(shù)據(jù)以指導(dǎo)臨床實(shí)踐。參考文獻(xiàn)：1.Zhu,Kejia,etal.“ExpressionofHER2inhigh-gradeurothelialcarcinomabasedonChineseexpertconsensusandtheclinicaleffectsofdisitamabvedotin-tislelizumabcombinationtherapyinthetreatmentofadvancedpatients.“FrontiersinPharmacology15(2024):1355081.2.HERExpertCommitteeonUrothelialCarcinomaofChineseSocietyofClinicalOncology(2021).ClinicalpathologicalexpertconsensusonHER-2testinginurothelialcarcinomainChina.ZhonghuaZhongLiuZaZhi43(10),1001–1006.doi:10.3760/cma.j.cn112152-20210809-005973.Xu,Z.,Ma,J.,Chen,T.,andYang,Y..Casereport:theremarkableresponseofpembrolizumabcombinedwithRC48inthethird-linetreatmentofmetastaticurothelialcarcinoma.Front.Immunol.13,978266.doi:10.3389/fimmu.2022.978266原文轉(zhuǎn)自：醫(yī)脈通泌尿外科https://mp.weixin.qq.com/s/mcXtyJlj9xtMM7DVYgnxhQ
腫瘤防治宣傳周特別報道2——復(fù)旦腫瘤葉定偉教授團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜尿路上皮癌早期無創(chuàng)診斷多中心研究成果近日在線發(fā)尿路上皮癌（UrothelialCarcinoma，UC）是最常見的泌尿系腫瘤之一，發(fā)生于腎盂、輸尿管和膀胱等。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2022年中國人群新診斷尿路上皮癌為9.5萬人。研究證實(shí)：局限期尿路上皮癌患者的五年生存率超過90%；而一旦發(fā)生肌層浸潤或轉(zhuǎn)移，患者的生存期和生活質(zhì)量均顯著下降。因此，早期診斷對于尿路上皮癌至關(guān)重要。目前，膀胱鏡檢查結(jié)合病理活檢是診斷尿路上皮癌的金標(biāo)準(zhǔn)，但其作為一種較為昂貴的侵入性手術(shù)，患者依從性較低。而尿脫落細(xì)胞檢查、FISH和NMP22等目前獲批的基于尿液的尿路上皮癌無創(chuàng)診斷方法存在敏感性低（特別是針對低級別腫瘤和上尿路上皮癌）、準(zhǔn)確性差等問題。因此，迫切需要一種無創(chuàng)、方便、準(zhǔn)確的尿路上皮癌檢測工具來對當(dāng)前的UC早期診斷策略進(jìn)行補(bǔ)充。液態(tài)活檢助力UC早期無創(chuàng)診斷為了解決這一難題，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院葉定偉教授團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜，聯(lián)合北京大學(xué)第一醫(yī)院、天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院、北京橡鑫生物科技有限公司團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種基于尿液腫瘤DNA（utDNA）的UC無創(chuàng)診斷產(chǎn)品（UISeek），并開展全國多中心前瞻性臨床研究，證實(shí)了UISeek優(yōu)異的診斷效能和應(yīng)用于UC早期診斷的巨大潛力。成果近日在線發(fā)表于腫瘤學(xué)權(quán)威期刊MolecularCancer，影響因子37.3。本研究首先在382例患者的回顧性隊(duì)列中進(jìn)行，基于utDNA中的FGFR3、TERT基因突變，以及VIM、ONECUT2的異常甲基化數(shù)據(jù)構(gòu)建UC的分子診斷模型并進(jìn)行初步驗(yàn)證。研究者發(fā)現(xiàn)該模型在回顧性隊(duì)列中的診斷效能優(yōu)異（AUC：0.9342），具有應(yīng)用于UC早期無創(chuàng)診斷的巨大潛力。之后研究團(tuán)隊(duì)開展全國多中心前瞻性臨床試驗(yàn)以進(jìn)一步評估該utDNA模型的診斷效能。該臨床試驗(yàn)共納入947例受試者，結(jié)果顯示UISeek的總體診斷敏感性為91.37%，特異性為95.09%；陽性預(yù)測值（PPV）和陰性預(yù)測值（NPV）均超過93%。進(jìn)一步分析顯示，UISeek的診斷敏感性在不同T分期的尿路上皮癌中均達(dá)到國際領(lǐng)先水平：Ta低級別尿路上皮癌（Ta-LG）中可達(dá)到75.81%，Ta高級別腫瘤（Ta-HG）中達(dá)到93.94%，在浸潤性尿路上皮癌中達(dá)到94.47%（T1-T4）。值得注意的是，UISeek能夠同時早期檢出膀胱癌（BCa）和上尿路上皮癌（UTUC），靈敏度分別為90.9%和92.9%。此外，對于良性泌尿系統(tǒng)疾?。夹阅[瘤、炎癥等）或非UC惡性腫瘤（前列腺癌、腎癌等），研究并沒有觀察到明顯的干擾效應(yīng)。在比較分析中，與尿細(xì)胞學(xué)(P<0.001)、NMP22測試(P<0.001)和UroVysionFISH(P=0.039)相比，UISeek的靈敏度顯著提高，并且特異性與上述檢測相當(dāng)。研究總結(jié)本研究是迄今為止最大的基于尿液腫瘤DNA的中國人群尿路上皮癌前瞻性多中心無創(chuàng)診斷臨床試驗(yàn)。該研究證實(shí)了UISeek作為一種UC無創(chuàng)診斷工具，有望將來在臨床實(shí)踐中早期檢出UC，以減輕侵入性手術(shù)（如膀胱鏡、輸尿管鏡等）的負(fù)擔(dān)；并可能通過進(jìn)一步的分子指標(biāo)進(jìn)行風(fēng)險分層，進(jìn)而改善患者的預(yù)后。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院尿路上皮癌亞?？茍F(tuán)隊(duì)介紹：復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科是國內(nèi)規(guī)模最大、影響力最強(qiáng)的泌尿男生殖系腫瘤診治和研究中心之一，是教育部985平臺腫瘤學(xué)重點(diǎn)建設(shè)發(fā)展學(xué)科、上海市泌尿腫瘤研究所和復(fù)旦大學(xué)前列腺腫瘤研究所所長單位?！稄?fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院惡性腫瘤生存報告》顯示：復(fù)腫單中心尿路上皮癌五年生存率在＜45歲人群為91.5%，45歲-65歲人群為81.7%，而美國國家癌癥研究所SEER顯示同年齡美國人群五年生存率為88.9%和81.9%，復(fù)腫數(shù)據(jù)優(yōu)勢更明顯。從明顯劣于歐美，到比肩歐美，甚至超過歐美，這與團(tuán)隊(duì)精準(zhǔn)診療、精準(zhǔn)手術(shù)、多學(xué)科協(xié)作、全程管理等努力分不開。復(fù)腫尿路上皮癌團(tuán)隊(duì)長期致力于膀胱癌、上尿路上皮癌等腫瘤的診治與科研創(chuàng)新，其優(yōu)越的實(shí)力吸引了大批患者就醫(yī)，膀胱癌單病種年手術(shù)量超過2000臺，其中膀胱癌根治術(shù)年手術(shù)量超200臺。復(fù)腫是最早引入保膀胱多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的中心，發(fā)揮?？漆t(yī)院優(yōu)勢，組建了頂尖的MDT團(tuán)隊(duì)，采取以規(guī)范手術(shù)為主，綜合放療、化療、內(nèi)分泌治療、介入治療、靶向治療和免疫治療等多種手段，為每一位尿路上皮癌患者制定專業(yè)化、規(guī)范化和個體化的診療方案。復(fù)腫牽頭編撰了《中國膀胱癌保膀胱治療多學(xué)科診治協(xié)作共識》、《非肌層浸潤性膀胱癌膀胱灌注治療專家共識》、《上尿路尿路上皮癌外科治療中國專家共識》等，助力我國尿路上皮癌診療規(guī)范化邁上一個新的臺階。復(fù)腫尿路上皮癌治療組除了深耕外科手術(shù)，還重視綜合治療以及臨床試驗(yàn)，致力于尿路上皮癌患者的全程管理。根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心CDE登記的公開數(shù)據(jù)顯示，葉定偉教授共牽頭100余項(xiàng)國際國內(nèi)臨床研究，其中包括30多項(xiàng)尿路上皮癌臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，位列全國第一。除了數(shù)量多，復(fù)腫泌尿外科的項(xiàng)目幾乎覆蓋尿路上皮癌治療的早中晚期全程。近年來，關(guān)于尿路上皮癌的新藥研究開展的如火如荼，許多新型藥物已在國外率先上市，打開了幾個難治階段的治療格局，例如BCG灌注失敗后、晚期標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后等均有新型療法面世。但大部分新型藥物還未在國內(nèi)上市，藥物可及性差。復(fù)腫泌尿外科的臨床試驗(yàn)幾乎涵蓋了所有國外已上市、但國內(nèi)不可及的藥物靶點(diǎn)，為難治性尿路上皮癌患者帶來了極大的希望。