頭頸外科

臨床診治過程中，我們會見到一類患者，就診時即在顏面部、頸部出現(xiàn)極大腫瘤，表面可伴有破潰出血，部分患者伴有張口受限、進食障礙或甚至伴有嚴重呼吸困難等來院就診，而就診時也常不知道去哪個科室就診？在就診過程中，又常被醫(yī)生告知，已過了疾病最佳治療時機，現(xiàn)在治療要么療效欠佳，要么治療后生活質(zhì)量極低、生不如死，或者兩者兼而有之。這就是我們今天討論的頭頸部癌，很多患者甚至部分醫(yī)務人員覺得比較陌生。頭頸部癌是一類疾病的統(tǒng)稱，因其解剖結(jié)構(gòu)鄰近，生長方式、治療方法等具有相似性，在學術(shù)界常歸為一類來討論。由于國內(nèi)醫(yī)療機構(gòu)設置的關系，頭頸部癌患者常首選綜合醫(yī)院耳鼻咽喉科和口腔頜面外科或腫瘤?？漆t(yī)院頭頸外科就診，主要包括耳鼻咽喉的鼻腔鼻竇癌、喉、下咽癌和口腔頜面外科的口腔癌（按解剖部位可進一步分為舌癌、牙齦癌、口底癌、頰粘膜癌）和口咽癌等；還包含一些少見類型的腫瘤如外耳、中耳癌等。而具有我國地方特色的鼻咽癌在首診時常以放射治療為主，我們在討論頭頸部癌時常并未納入鼻咽癌。為引起社會對頭頸部腫瘤的關注，國際頭頸腫瘤協(xié)會聯(lián)盟將每年7月27日定為世界頭頸癌癥日。頭頸部癌種類眾多，各單病種患者絕對數(shù)量并不突出，導致廣大患者甚至部分醫(yī)務人員對其診治并不駕輕就熟。事實上，頭頸部癌也屬十大惡性腫瘤之一，常占據(jù)惡性腫瘤發(fā)病和死亡順位的第6-9位，較為常見的發(fā)病部位包括口腔、喉、下咽、口咽等；病理類型上也十分繁雜，其中最常見的類型是鱗狀細胞癌，常超過90%，本文我們也主要以鱗狀細胞癌和大家進行討論。大家都知道，頭頸部具有重要的生理功能（言語、吞咽、呼吸和感覺等），并承擔外觀、情感和表達等社交功能，頭頸部癌本身和現(xiàn)有治療方法可能導致患者外觀和功能上的缺損，導致治療困難甚至難以回歸社會，極大影響生活質(zhì)量。雖然部分區(qū)域位置較為表淺，但由于健康意識的欠缺、部分深在部位早期常無特殊癥狀，超過2/3患者在就診時以為局部晚期或者晚期病變。這些晚期病變不僅導致治療上的困難和療效存疑，還會在嚴重影響患者外觀和功能。而且相當部分腫瘤同時侵及耳鼻咽喉和口腔頜面外科區(qū)域，常也存在學科交叉合作的問題，導致晚期患者整體治療療效不佳、生活質(zhì)量不高的不利現(xiàn)狀。但晚期頭頸部癌尤其頭頸部鱗癌具有比較顯著的特點，更多表現(xiàn)為治療后局部反復復發(fā)，而全身轉(zhuǎn)移的比例一般在20%以內(nèi)，這也預示，規(guī)劃且執(zhí)行良好的局部治療手段有望改善相當部分患者的預后，而全身治療手段的豐富和改進有望進一步降低復發(fā)和轉(zhuǎn)移風險，進一步改善預后。近年來，我們也欣喜的看到，局部治療方式的改進、全身治療手段的增多和多學科協(xié)作模式的推廣，已經(jīng)展現(xiàn)出頭頸部癌預后向好的趨勢。以往許多認為不可根治腫瘤獲得根治治療機會，以往許多嚴重影響生活質(zhì)量的疾病在經(jīng)過治療后也可很好回歸社會。因此如果不幸被診斷為晚期頭頸部癌，我們也要予以患者更多生活的信息和希望，不放棄，生命就可能有奇跡。下面我們就一起來盤點，當前哪些進展可能改善了頭頸部癌的預后和生活質(zhì)量。1多學科聯(lián)合診療模式，讓患者得到最優(yōu)診療方案早期的頭頸部癌常選擇手術(shù)治療，大多數(shù)患者可治愈，部分不適合手術(shù)的患者，可選擇放射治療作為根治性治療手段，療效與手術(shù)治療相當。復發(fā)轉(zhuǎn)移患者當前以內(nèi)科治療為主，常規(guī)化療療效有限，以西妥昔單抗為代表的靶向治療改善了部分晚期患者的預后，近年來，免疫治療尤其是PD-1抑制劑的推廣應用，展現(xiàn)出較好的治療效果，已成為PD-L1高表達復發(fā)轉(zhuǎn)移頭頸部鱗癌患者的一線治療手段，部分藥物在此類晚期患者五年總生存率已達20%左右，極大改善了患者預后，而且，越來越多的免疫檢測點抑制劑、免疫調(diào)節(jié)藥物、腫瘤瘤苗和治療靶點在基礎和初步臨床試驗中展現(xiàn)出價值，有望進一步改善晚期患者的預后。局部晚期頭頸部癌患者在首診和復發(fā)后比例較高，這類患者治療難度大，療效也存在較大的個人差異和治療差別。常需要現(xiàn)有多種治療手段聯(lián)合，包括手術(shù)治療、放射治療等，目前的標準治療是手術(shù)治療及術(shù)后輔助放療，部分具有復發(fā)高危因素的患者行同步放化療或同步靶向聯(lián)合放療。由于患者年齡、一般狀況、腫瘤部位、治療意愿等存在一定差異，一刀切的治療方案并不適合所有患者，此外，還需要兼顧患者營養(yǎng)、康復等治療過程，所以包含外科、放療、內(nèi)科、病理、影像、營養(yǎng)、護理、麻醉、心血管等科室人員組成的多學科診療團隊在治療決策的制定和執(zhí)行方面就顯得尤為必要。多學科聯(lián)合診療模式，將全面考慮患者疾病因素、個人意愿和醫(yī)療現(xiàn)狀，有助于制定方案最優(yōu)、執(zhí)行力最強的診療方案，避免治療不足或過度，近幾十年的臨床實踐，我們也認識到晚期患者的治療不是單一治療，并不是一來就要立刻手術(shù)切除，而是需要多學科聯(lián)合施治，這一模式帶來的治療獲益優(yōu)勢，并在國內(nèi)各大醫(yī)療機構(gòu)推廣普及。其中有代表性的老年局部晚期頭頸部癌患者日益增多，由于老年患者自身和子女對健康的關注不夠等原因，很多在就診時即為晚期病變，而老年患者自身基礎疾病較多，常常還伴有嚴重的營養(yǎng)功能障礙，制約治療的因素較多，往往導致治療不足或過度，在正常治療治療過程中也常存在治療中斷等不利因素，嚴重影響了最終的治療效果。結(jié)合老年患者特點、治療意愿等，采用多學科聯(lián)合診療模式，制定確實可行的診療方案就顯得尤為重要。2外科是局部晚期頭頸部癌患者根治的保證，也是功能保留和重建的基石當前頭頸部癌的治療進展很多，但外科仍是局部晚期患者治療的重要保障。由于局部晚期患者會侵犯較多的鄰近部位，且可能侵及頸部大血管，外科整體完整切除變得困難；而且頭頸部腫瘤涵蓋了鼻腔鼻竇、口腔頜面和喉下咽等部位，各部位治療又具有不同側(cè)重點，如鼻腔鼻竇腫瘤位置隱蔽，容易隨著竇腔間隙和顱底骨質(zhì)等侵犯，當前又涉及到鼻內(nèi)鏡手術(shù)等新興手術(shù)技術(shù)；口腔頜面手術(shù)除了手術(shù)需要保證切緣干凈，當前間室外科理論的實施，對于徹底切除腫瘤降低復發(fā)具有明確意義；喉下咽手術(shù)又涉及到保留喉功能、與患者呼吸及術(shù)后言語、吞咽功能關系密切，更嚴重的是部分病變會相互侵犯，如口腔頜面腫瘤向上可侵及鼻腔鼻竇，向下可侵及口咽、下咽和喉，導致治療難度進一步增加，對于頭頸腫瘤外科醫(yī)師來講，掌握不同部位腫瘤的手術(shù)技巧并拓展自身專業(yè)知識對于保證腫瘤安全徹底切除具有重要意義。頭頸部腫瘤手術(shù)后常會導致軟組織和/或骨組織缺損，對外觀、功能產(chǎn)生嚴重影響，這也是以往患者不能接受手術(shù)的重要原因。近30年來，頭頸修復手術(shù)逐步完善、修復的理念和技術(shù)也得以不斷改進，采用局部帶蒂組織瓣如頦下島狀瓣、鎖骨上動脈島狀瓣、鼻中隔粘膜瓣、顳肌筋膜瓣和胸大肌皮瓣等和遠隔部位的游離組織瓣如股前外側(cè)穿支皮瓣、前臂皮瓣、腓骨肌皮瓣、髂骨肌皮瓣等修復重建手段已在臨床上逐步推廣普及，越來越多的醫(yī)院掌握了該技術(shù)手段，由于修復手段的普及，讓外科醫(yī)生在切除時減少如何關閉創(chuàng)面的顧忌，也很好保證患者術(shù)后的外形和功能，造福了更多的患者。近年來，更多新的修復技術(shù)和理念在頭頸部腫瘤術(shù)后缺損修復中嶄露頭角，如數(shù)字外科技術(shù)、3D打印技術(shù)、新型納米分子材料技術(shù)、微創(chuàng)微血管外科技術(shù)和理念等，讓修復更為精準，外形和功能進一步提升，許多復雜缺損得以修復，而且對外形、功能的影響越來越小，讓更多晚期患者更樂意接受根治性外科治療。3免疫治療，為晚期頭頸部癌患者治療帶來新希望腫瘤免疫治療的概念由來已久，但直到10年前，以免疫檢測點抑制劑為代表的免疫治療問世，迅速登頂為當年十大科技進展之首。在短短十年內(nèi)，腫瘤免疫治療已在許多腫瘤治療中展現(xiàn)出優(yōu)勢，極大改善了大量晚期患者的預后。頭頸部癌尤其頭頸部鱗癌與免疫逃逸密切相關，具有很好的免疫治療基礎。相關臨床研究也證實了免疫治療在晚期頭頸部鱗癌中的有效性，其中代表性的是KEYNOTE-048研究，該研究奠定了PD-1抑制劑帕博利珠單抗（K藥）在復發(fā)轉(zhuǎn)移頭頸部鱗癌的一線治療地位，展現(xiàn)出有效率高、治療緩解時間長、耐受性好和長期生存的優(yōu)勢，近幾年國內(nèi)免疫治療藥物也扎堆上市，部分在頭頸部鱗癌的治療中也取得了較好的療效。但我們也要清醒的認識到，免疫治療還存在局限性，一是除了PD-L1表達水平，還缺乏其他有效預測療效的指標，二是有效的人群也有限。目前探討預測免疫治療療效的生物標記物是各類研究的熱點。為進一步提升免疫治療的療效，免疫治療聯(lián)合傳統(tǒng)化療、傳統(tǒng)靶向藥物和新的分子靶點的臨床研究已可見報道或正在進行中。具體的聯(lián)合方案包括免疫治療單藥、雙免疫治療、聯(lián)合紫衫類藥物化療、傳統(tǒng)EGFR單抗西妥昔單抗、抗血管生成TKI如安羅替尼、阿帕替尼、侖伐替尼等、mTOR抑制劑依維莫司、HDAC抑制劑伏立諾他、ATR抑制劑elimusertib、CIMAvax重組人EGF-rP64K/montanideISA51疫苗(CIMAvax)、PI3K/Akt抑制劑ipatasertib、布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑阿卡替尼、PARP抑制劑奧拉帕利等。其中Sitravatinib是一款小分子多靶點靶向藥，靶點包括AXL、MER、VEGFR2、PDGFR、KIT、RET、MET、DDR2、TRKA，可以靶向消除免疫抑制性的M2型巨噬細胞、調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）、骨髓來源的抑制性細胞(MDSC)并增加樹突狀細胞(DC)的抗原呈遞能力，與PD-1單抗聯(lián)用有望逆轉(zhuǎn)傳統(tǒng)免疫治療耐藥的問題，其研究結(jié)果值得期待。Wee1抑制劑adavosertib在卵巢癌等展現(xiàn)出治療前景，動物實驗中展示出可增強順鉑療效；adavosertib聯(lián)合PD-L1抑制劑在一線治療既往未接受免疫治療的人群、adavosertib聯(lián)合化療在既往一線免疫治療失敗的二線治療人群的臨床研究也正在招募中。正是由于免疫治療在復發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌中的療效，目前關于免疫治療在局部晚期患者新輔助治療中的價值也受到了大家的關注。當前發(fā)布的Ⅱ期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，免疫單藥、免疫聯(lián)合化療均展現(xiàn)出極好的腫瘤緩解、治療耐受性、疾病控制和短期無進展生存和總生存優(yōu)勢。與以往的單純誘導化療等治療方案相比，極大改善了患者預后，讓大家對治療局部晚期患者更優(yōu)信心。而且基于免疫新輔助治療的原理和基礎研究結(jié)果，認為新輔助治療可以激活更多T細胞應答，對于控制腫瘤、降低轉(zhuǎn)移和復發(fā)具有輔助治療無可比擬的優(yōu)勢，更多臨床研究關注于局晚期頭頸部鱗癌新輔助治療領域。當前開展的臨床研究包括免疫單藥、雙免治療、免疫聯(lián)合化療、免疫聯(lián)合靶向等多種不同組合。上述在晚期頭頸部癌臨床研究中證實有效的聯(lián)合方案，也均有望復制在局部晚期新輔助治療中，為進一步改進局晚期患者的療效、功能保留提供更優(yōu)更好的治療選擇。mTOR抑制劑依維莫司聯(lián)合每周方案紫衫+卡鉑化療作為局晚期頭頸部鱗癌新輔助治療方案，展現(xiàn)出較好的治療反應，而且觀察到外周血中免疫原性細胞因子釋放(Th1細胞因子IFN-γ，IL-2和TNF-β)釋放，預示其聯(lián)合免疫治療可能取得更好的治療效果。TP53突變是最常見的HPV陰性的突變類型，占50-85%，預示預后差；靶向激活野生型TP53或抑制突變型TP53復合物與免疫治療聯(lián)用也是當前研究的熱點，目前美國成立專門的全國性研究團隊，致力于探討免疫治療聯(lián)合特定靶向藥物在TP53突變的晚期和局晚期頭頸部鱗癌的一線治療、二線治療、輔助治療和新輔助治療中的療效、分子預測標記物預測和治療靶標，有望在今后數(shù)年內(nèi)為這類腫瘤的治療提供更優(yōu)選擇。頭頸部癌屬于交叉學科范疇，當前治療難度較大，但是經(jīng)過學界的共同努力，相當一部分晚期患者的預后已得到顯著改善。對于晚期和局晚期頭頸部癌患者來說，也要樹立信心，在外科和放療技術(shù)日新月異的今天、在免疫和靶向藥物迭代升級的當下，治療選擇和受益越來越肯定，相當一部分患者經(jīng)過多學科聯(lián)合診療的統(tǒng)一規(guī)劃和多學科團隊的準確施治，已不再是治療無門、醫(yī)治無果的黑暗時代，和許多其他對人類健康威脅極大的肺癌、乳腺癌等一樣，療效可期，不僅有望活的長久，還活的有尊嚴。

患者： 無癥狀 手術(shù)后吃優(yōu)甲樂；左側(cè)甲狀腺全切及淋巴,病檢乳頭狀癌(1/15)(0/3)見癌轉(zhuǎn)移. 揭教授:你好像我這甲癌后期需要碘131治療嗎?如需貴院能做嗎?湖北省腫瘤醫(yī)院頭頸外科揭克家：你好：一般不要碘131治療，而且碘131治療效果并不好，只是有的醫(yī)生過分夸大它的作用。有的手術(shù)能徹底切除的一般不要碘131治療。你有時間來看一下好嗎？

優(yōu)甲樂為什么要早晨空腹吃？看完你就得乖乖吃藥了? 優(yōu)甲樂是通過腸道吸收的，眾所周知，任何口服的食物、藥品等，都會經(jīng)過胃，胃中有胃酸，如果胃酸分泌過多將會影響到優(yōu)甲樂的吸收，從而影響到優(yōu)甲樂的療效。而胃酸的分泌與進食有直接的關系，空腹狀態(tài)下胃內(nèi)的酸性PH值對藥片在小腸內(nèi)的吸收比較重要，因此推薦優(yōu)甲樂的服藥時間是清晨空腹，服藥至少30分鐘后方可吃早餐，也有研究報告服用后60分鐘后進食為最佳。此外，清晨服藥更符合甲狀腺激素的晝夜節(jié)律性變化。 一般來說，服用優(yōu)甲樂5-6h后達高峰，如果患者晚上口服優(yōu)甲樂，則藥物會在凌晨三點左右恰好達峰，患者心臟會興奮跳動加快影響睡覺休息。所以，記住了，優(yōu)甲樂的最佳服用時間是晨起、空腹、早餐前一小時。 此外，早上吃藥能讓患者養(yǎng)吃藥的習慣，避免漏服、忘服導致甲功波動。但早飯前半小時或60分鐘可能較難把握且易忘，因此建議早上起床后馬上服藥，然后再洗漱等等，等到吃早飯時間起碼在半個小時以上了。 還有，現(xiàn)在很多年輕患者起床較晚，又需要在上班前完成進餐，建議臨睡前服藥。但是晚上吃對于一部分甲癌全切術(shù)后的患者可能有一定影響。因為這部分患友服用的甲狀腺激素劑量偏大，TSH處于抑制水平，即處于輕微甲亢狀態(tài)，這時可能影響睡眠質(zhì)量，出現(xiàn)如失眠，或睡眠質(zhì)量差等情況，甚至影響第二天的工作與生活。 因此，如果發(fā)現(xiàn)晚上吃藥影響睡眠，那就改到早上吃，患友們可以根據(jù)自己的實際情況選擇合適的服藥時間，不必一味追求最好的方式，只要不忘記服用就好。 ★優(yōu)甲樂忘記吃了怎么辦？要不要補服？ 對于很多剛開始吃優(yōu)甲樂的患友來說，還沒有養(yǎng)成習慣，忘記吃是常事。需要注意的是，偶爾忘記了一天沒有吃，不必補服，更不要在第二天把藥加成兩倍劑量想把昨天份的補回來，這種做法是不靠譜的。因為甲狀腺激素在身體里的半衰期是7天，偶爾一天沒有吃，對甲狀腺功能影響不大。當然，不能三天打魚兩天曬網(wǎng)，否則吃藥也幾乎無法達到補充甲狀腺激素的效果。 ★飯后才想起來沒吃優(yōu)甲樂，怎么辦？ 答案是：該怎么辦就怎么辦！ 如果是早飯后才想起來，忘記服用優(yōu)甲樂，也不要驚慌！補上就行了。 ★怎么補？ 飯后兩小時可以認為是空腹，那么就在吃飯后2小時補上優(yōu)甲樂，劑量和前一天一樣。不要認為晚了這么久，需要加量，沒必要。 ★飯后服藥是否會影響效果？ 可能，有甲友會擔憂會不會影響優(yōu)甲樂的吸收。實際上，會有輕微的影響。因為你一直都是固定時間服用優(yōu)甲樂，形成了一種平衡，突然一天不準時了，就會打破這種平衡。 但是，這種平衡就像是，你向平靜的湖面扔了一粒小石子，湖面的波紋會很快消失，重歸于平靜。因為長期規(guī)律的服藥，體內(nèi)的藥物濃度已經(jīng)趨于穩(wěn)定，這點波動影響不大。飯后兩小時服用更不會影響藥物吸收的。 但是，在此建議，盡量不要多次忘服、漏服優(yōu)甲樂。養(yǎng)成每天固定時間、規(guī)律的服藥。