肝病科

中華醫(yī)學會放射學分會介入學組 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術（TIPS）是指經(jīng)頸靜脈入路從肝靜脈穿刺肝內(nèi)門靜脈，在肝靜脈與門靜脈之間建立門-體分流道，以達到降低門靜脈壓力、治療食管胃靜脈曲張破裂出血和頑固性腹腔積液等一系列門靜脈高壓并發(fā)癥的微創(chuàng)介入治療技術。 自20世紀80年代末R.ssle等首次采用TIPS成功治療1例門靜脈高壓靜脈曲張出血伴大量腹腔積液患者以來，該技術廣泛用于治療門靜脈高壓并發(fā)癥，適應證也逐步擴展。TIPS技術20世紀90年代初被引入中國，在徐克等國內(nèi)最早開展TIPS 的一批介入放射學專家的不懈努力下，TIPS技術得以在全國范圍內(nèi)大力推廣，并取得了可喜的成績。 經(jīng)過近30年的不斷探索和發(fā)展，對TIPS的適應證、禁忌證、技術操作標準、血管內(nèi)支架的選擇和術后并發(fā)癥等方面的認識已經(jīng)有了明顯提升。為了進一步規(guī)范TIPS的臨床應用并提高療效，中華醫(yī)學會放射學分會介入學組組織有關專家，參考近年來國內(nèi)外同類文獻并結合我國的實踐經(jīng)驗，在最新門靜脈高壓或TIPS相關專家共識或指南的基礎上，經(jīng)反復討論后初步達成以下共識，以期對臨床實踐起到指導作用。 本共識以已發(fā)表的文獻為基礎，主要面向臨床醫(yī)師，在應用中兼顧靈活性。采用證據(jù)質量分級和推薦強度系統(tǒng)（GRADE）。證據(jù)質量分為高（A）、中（B）、低或極低（C）3個等級，推薦強度分為強（1）、弱（2）2個等級（表1）。證據(jù)質量越高，推薦強度越強。在沒有明確證據(jù)存在的條件下，推薦意見主要基于參與討論專家的共識。 TIPS 適應證 一、急性食管靜脈曲張出血的推薦意見 1 “挽救性”TIPS：肝功能Child-Pugh A級經(jīng)藥物和內(nèi)鏡治療失敗的急性出血，覆膜支架TIPS可以作為挽救措施（B，1）。 急性食管胃靜脈曲張出血是肝硬化患者的致命性并發(fā)癥，6周病死率高達15%～20%。目前，急性靜脈曲張出血的標準治療方法是血管活性藥物（特利加壓素或生長抑素等）聯(lián)合內(nèi)鏡治療（內(nèi)鏡套扎），并盡早使用抗生素。對于經(jīng)藥物及內(nèi)鏡治療5d 內(nèi)不能控制的出血或再出血，可選擇“挽救性”TIPS治療。15項觀察性研究的結果顯示，TIPS對急性靜脈曲張出血患者的出血控制率達90%～100%。 2. 早期TIPS：對于食管靜脈曲張及Ⅰ型、Ⅱ型食管胃靜脈曲張（GOV1 和GOV2）急性出血的患者，在初次藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療后，若存在治療失敗的高危因素（Child-Pugh 評分C 級GOV1）、大小、紅色征及肝功能不全嚴重程度相關。 急性胃曲張靜脈出血首選治療與食管靜脈曲張出血類似，包括液體復蘇、血管活性藥物、抗生素和診斷性內(nèi)鏡等。對保守治療難以控制的急性胃靜脈曲張出血，挽救性TIPS可以使高達95%的患者獲得迅速止血。對于再出血風險較高的胃底曲張靜脈出血（GOV2和IGV1），可以優(yōu)先考慮行TIPS。 GOV1再出血的預防策略與食管曲張靜脈類似。TIPS預防胃靜脈曲張再出血的效果與預防食管靜脈曲張再出血相當。TIPS治療組胃靜脈曲張再出血發(fā)生率明顯低于內(nèi)鏡下注射組織膠，但TIPS組HE發(fā)生率較高，且生存率未改善。需要注意的是，胃靜脈曲張出血患者的術前門靜脈壓力梯度（PPG）通常低于食管靜脈曲張出血患者。因此，單純的減壓治療可能不是最佳治療方法，應在減壓的同時聯(lián)合曲張靜脈或自發(fā)性分流道栓塞。對于存在較大自發(fā)性胃-腎、脾-腎分流道的患者，或有TIPS禁忌證的患者（如高齡、頑固性HE、肝功能較差等），可以考慮行球囊導管閉塞下逆行性靜脈栓塞術（BRTO）。 四、頑固性腹腔積液、肝性胸腔積液和肝腎綜合征的推薦意見 1. 對肝硬化頑固性或復發(fā)性腹腔積液：對肝硬化頑固性或復發(fā)性腹腔積液患者，建議優(yōu)先考慮覆膜支架TIPS 治療。對有心臟舒張功能障礙（二尖瓣口舒張早期峰值/舒張晚期血流峰值≤1）、年齡>60 歲、膽紅素>3 g/L、血小板計數(shù)3 g/L、血小板計數(shù)13分或者終末期肝病評分>18分。 4.重度肺動脈高壓。 5.嚴重腎功能不全。 6.快速進展的肝衰竭。 7.肝臟彌漫性惡性腫瘤。 8.對比劑過敏。 二、相對禁忌證 1.先天性肝內(nèi)膽管囊狀擴張（Caroli?。?、膽道阻塞性擴張。 2.肝臟體積明顯縮小。 3.多囊性肝病。 4.門靜脈海綿樣變。 5.中度肺動脈高壓。 6.重度或頑固性HE。 7.膽紅素>3 g/L。 8.重度凝血病。 TIPS 術前檢查和評估 TIPS術前檢查和評估內(nèi)容主要包括實驗室檢查（血常規(guī)、凝血功能、肝功能、腎功能等），影像檢查（了解肝后段下腔靜脈、肝靜脈與門靜脈的位置關系，PVT范圍及程度等），上消化道內(nèi)鏡（對曲張靜脈進行分類）。肝硬化患者，應首先明確肝硬化病因和診斷，全面檢查并發(fā)癥，排除顯性HE患者。頑固性胸腔積液或腹腔積液患者，術前應行胸腔穿刺術或腹腔穿刺術。 值得注意的是，對所有準備接受TIPS的患者，建議行超聲心動圖檢查以排除顯著收縮性或舒張性心功能不全。對于超聲心動圖上收縮性肺動脈壓>50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、充血性心力衰竭、三尖瓣反流或心肌病的患者建議進行右心置管來進一步排除肺動脈高壓（平均肺動脈壓>45 mmHg為重度肺動脈高壓、平均肺動脈壓35～45 mmHg 為中度肺動脈高壓、平均肺動脈壓25～34 mmHg為輕度肺動脈高壓）。 TIPS 技術操作流程和重要注意事項 一、門靜脈顯像 必要時先行間接門靜脈造影術，有條件者可行肝靜脈球囊阻斷逆行CO2造影術。 二、麻醉 根據(jù)醫(yī)療中心的條件、操作者的經(jīng)驗以及患者狀態(tài)決定麻醉方法。該技術可在局部麻醉下完成。對于年老、兒童或對疼痛耐受性差的患者可聯(lián)合使用異丙酚和瑞芬太尼。對于急性出血且血流動力學不穩(wěn)定的患者可采用全身麻醉和氣管插管。 三、頸內(nèi)靜脈穿刺 通常選擇右側頸內(nèi)靜脈穿刺，如果右側頸內(nèi)靜脈由于解剖等原因無法穿刺成功，可以嘗試穿刺左側頸內(nèi)靜脈或股靜脈。鼓勵采用超聲引導下經(jīng)頸內(nèi)靜脈穿刺（尤其對于伴有頸內(nèi)靜脈解剖異?；蝾i內(nèi)靜脈血栓的患者），可以減少穿刺并發(fā)癥。 四、肝靜脈插管 頸內(nèi)靜脈穿刺成功后，將導絲送入下腔靜脈，調整導絲進入肝右靜脈或肝中靜脈，將穿刺系統(tǒng)選擇性插入肝靜脈，測量并記錄游離肝靜脈壓。有條件者建議準確測量HVPG。如果無法進行肝靜脈置管，可以進行超聲引導下肝靜脈穿刺。如果無可用肝靜脈，可以直接從下腔靜脈穿刺門靜脈。 五、門靜脈穿刺 門靜脈穿刺常用的定向方法包括影像資料、門靜脈造影、CO2逆行造影和實時超聲引導等。在這些方法的指導下，通常選擇距離最短、彎曲角度最小的門靜脈進行穿刺。對于肝靜脈、門靜脈走行及位置關系相對復雜的患者（如肝右葉萎縮、BCS、PVT），術前CT和MRI可以幫助操作者判斷從肝靜脈穿刺門靜脈的最佳途徑。對肝靜脈萎縮、閉塞或尋找困難的門靜脈高壓患者，可以選擇第二肝門附近的下腔靜脈肝后段進行門靜脈穿刺。 六、建立門腔通道 從肝靜脈穿刺門靜脈成功后，通過注射對比劑判斷所穿刺管腔是否為肝內(nèi)門靜脈分支。判斷準確無誤后，用超滑導絲調整進入脾靜脈或腸系膜上靜脈進行直接門靜脈造影，測量基線水平的門靜脈壓力、下腔靜脈壓力，計算門靜脈和下腔靜脈壓力差，作為門靜脈壓力梯度（PPG）。 七、球囊導管擴張術及血管內(nèi)支架植入術 沿導絲送入球囊導管并擴張穿刺道，通常采用8 mm球囊。結合球囊擴張時的切跡及血管造影結果選擇合適的血管內(nèi)支架，定位后釋放。釋放支架時要注意各種支架的特性。隨機對照研究結果顯示，覆膜支架TIPS可以顯著降低支架功能障礙，但對HE和生存無明顯影響。 如果使用TIPS專用支架（美國Gore and Associates 公司Viatorr 支架），遠心端覆膜部分應開始于門靜脈和肝實質的匯合處，近心端應到達肝靜脈下腔靜脈入口處，同時避免支架過度進入下腔靜脈或右心房，以免增加今后肝移植手術的難度。對于非TIPS專用支架，近心端標準同上，支架下端應盡可能順應門靜脈走行。對于術中支架兩端位置欠佳者，可直接疊放支架予以矯正。檢查血流通過支架的順暢性，并再次測量門靜脈和脾靜脈壓力及下腔靜脈壓力，計算PPG。 八、術后PPG的測量和最佳閾值 PPG的測量建議選擇門靜脈-下腔靜脈壓力梯度（在清醒或輕度鎮(zhèn)靜的狀態(tài)下，分別在門靜脈主干和下腔靜脈支架引流處測量，對于急診TIPS，建議在患者狀態(tài)穩(wěn)定后重復測量PPG）。 有些醫(yī)療中心采用門靜脈壓力與右心房壓力的差值作為PPG，但由于右心房壓力代表胸腔壓力，比腹壓略低，并不能很好地體現(xiàn)跨肝臟的壓力梯度。門靜脈-下腔靜脈壓力梯度要比門靜脈-右心房壓力梯度低2.5mmHg。對于曲張靜脈破裂出血，PPG降低到12mmHg 或以下，曲張靜脈再出血的風險顯著降低。PPG比基線水平降低50%以上可以顯著降低曲張靜脈再出血風險[。 對于胃底曲張靜脈，目前最佳PPG尚未確定，通常認為預防胃底靜脈曲張破裂出血所需的壓力要低于12 mmHg。頑固性腹腔積液患者術后最佳PPG 尚不清楚，推薦降至8mmHg以下。由于腹腔積液的形成不僅與門靜脈高壓相關，而且受到腎功能的影響，因此很難確定頑固性腹腔積液患者的降壓最佳閾值。 九、門體側支血管的栓塞 是否在TIPS手術的同時進行側支血管栓塞目前仍存在爭議。一項納入6項研究的Meta分析結果顯示，TIPS術中聯(lián)合曲張靜脈栓塞較單獨TIPS降低了再出血發(fā)生率，而支架狹窄、HE發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。伴有頑固性HE的肝硬化患者中，71%的患者存在脾腎分流道。因此，栓塞大的自發(fā)性門腔分流道可以作為頑固性HE的一個治療靶點，從而有效降低HE的發(fā)生。門體側支血管栓塞可在門腔靜脈通道建立以后直接栓塞，也可以在支架植入后進行。 推薦意見：肝靜脈置管后建議準確測量HVPG（B，1）。支架上端應達到肝靜脈入下腔靜脈口，非TIPS專用支架下端應順應門靜脈走行（B，1）。PPG的測量建議選擇門靜脈-下腔靜脈壓力梯度（B，1）。 對曲張靜脈出血，建議PPG 降低到12 mmHg 以下或降低50%（A，1）。對頑固性腹腔積液患者實施TIPS治療，HVPG降低的要求雖然目前尚無明確證據(jù)，但推薦降至8 mmHg以下（C，2）。 TIPS 并發(fā)癥及處理 一、手術相關并發(fā)癥 目前TIPS操作相關并發(fā)癥并不常見，而且會隨著操作者經(jīng)驗的提高而減少。其中腹腔內(nèi)出血是最嚴重的TIPS 操作相關并發(fā)癥。誤穿刺肝動脈、膽管、肝外門靜脈，操作時導絲引起腸系膜血管壁撕裂傷均可造成腹腔出血，肝被膜穿刺傷亦可造成出血；此外，部分患者的肝臟縮小，且伴發(fā)的張力性腹腔積液使肝臟上移，也將增加穿刺至肝外門靜脈造成血管壁撕裂傷出血的風險。 多數(shù)出血是為自限性，可通過植入覆膜支架進行止血。對于大出血患者應密切觀察，必要時行外科開腹修補術。其他并發(fā)癥如誤穿刺入膽囊膽管致門靜脈膽管瘺或膽汁性腹膜炎、穿刺后感染或膿腫形成、心律失常、支架移位等較少見。 二、支架功能障礙 裸支架TIPS后1年分流道狹窄率高達50%，覆膜支架TIPS 后1 年支架功能障礙發(fā)生率降至12%。支架的位置與術后支架功能障礙的發(fā)生有密切聯(lián)系，支架上端盡可能接近肝靜脈入下腔靜脈口，非TIPS專用支架門靜脈端應順應血管走行，以降低術后狹窄率。TIPS術后是否進行抗凝尚缺乏循證醫(yī)學證據(jù)。 三、HE TIPS 術后1 年HE 發(fā)生率為15%～48%，多出現(xiàn)在術后1～3 個月。目前對HE 分級多參照West-haven 標準。年齡>65 歲、肝功較差、術前HE史或術前輕微HE是TIPS術后HE的主要預測因素。目前尚無措施可以有效預防TIPS 術后HE。利福昔明、拉克替醇以及術后輸注白蛋白都不能有效預防TIPS術后HE的發(fā)生。使用小直徑支架是否可以預防術后HE的發(fā)生，目前仍存在爭議，需要進一步研究證實。 TIPS術后HE的治療首先應積極尋找及祛除誘因。治療HE的主要藥物包括乳果糖、利福昔明、門冬氨酸鳥氨酸、支鏈氨基酸等，對以上治療無效的頑固性HE患者，可以選擇支架限流或封堵術改善HE，但隨著門靜脈壓力的升高，曲張靜脈出血或腹腔積液可能會復發(fā)。對于伴有粗大自發(fā)性門腔分流道的患者，可以通過栓塞或封堵粗大自發(fā)性門腔分流道來改善HE。部分頑固性HE是由肝功能惡化引起而非過度分流導致，即使給予限流或封堵分流道也不會明顯改善。因此，采用支架限流或封堵術時，應當綜合考慮，權衡利弊。目前，肝移植被認為是難治性HE的最終治療方法。 推薦意見：推薦使用覆膜支架預防TIPS 術后支架功能障礙的發(fā)生，應盡可能選用TIPS 專用支架（A，1）。目前尚無有效的方法預防TIPS 術后HE（B，1）。對于伴有粗大自發(fā)性門腔分流道的患者，可以通過栓塞或封堵粗大自發(fā)性門腔分流道來改善HE（C，2）。對肝功能較好的頑固性HE 患者，可以選擇支架限流或封堵術改善HE（B，2）。 TIPS將傳統(tǒng)的外科分流模式改變?yōu)楦蝺?nèi)分流模式，兼?zhèn)鋭?chuàng)傷小、無需全身麻醉以及并發(fā)癥少等優(yōu)點。早期TIPS可以改善高危急性曲張靜脈出血患者的生存。覆膜支架TIPS在改善頑固性或復發(fā)性腹腔積液生存方面的證據(jù)逐漸增強。在其他情況下，TIPS通常作為肝硬化消化道出血保守治療或標準治療失敗后的二線治療方法。對于PVT 或BCS等肝臟血管疾病，哪些患者可以從TIPS中最大獲益目前仍有待進一步的研究。TIPS術后HE等并發(fā)癥仍制約著TIPS的廣泛應用，改良穿刺、分流路徑或限制分流的支架研發(fā)值得期待。 專家共識委員會成員（按照姓氏拼音順序排序）：程英升（上海市第十醫(yī)院介入科）；程永德（介入放射學雜志編輯部）；崔進國（白求恩國際和平醫(yī)院放射診斷科）；單鴻（廣州中山大學第三附屬醫(yī)院放射介入科）；高宏（中華放射學雜志編輯部）；顧建平（南京市第一醫(yī)院放射影像科）；郭志（天津腫瘤醫(yī)院介入治療科）；韓國宏（第四軍醫(yī)大學西京消化病醫(yī)院消化介入科）；姜衛(wèi)劍（解放軍火箭軍總醫(yī)院血管神經(jīng)外科）；李麟遜（江蘇省人民醫(yī)院放射科）；李肖（四川大學華西醫(yī)院介入診療中心）；李選（北京大學第三醫(yī)院介入血管外科）；李彥豪（南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院放射介入科）；劉兆玉（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院放射科）；盧再鳴（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院放射科）；陸驪工（珠海市人民醫(yī)院）；歐陽強（上海新華醫(yī)院放射科）；任偉新（新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院放射介入科）；史紅（中華醫(yī)學電子音像出版社）；滕皋軍（東南大學中大醫(yī)院放射科）；王峰（大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院介入科）；王建華（復旦大學附屬中山醫(yī)院介入科）；徐克（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院放射科）；殷占新（第四軍醫(yī)大學西京消化病醫(yī)院消化介入科）；翟仁友（首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院放射科）；張曉冬（中華放射學雜志編輯部）；鄭傳勝（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院放射介入科）；鐘紅珊（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院放射科）；周石（貴陽醫(yī)學院附屬醫(yī)院介入科）；朱康順（廣州中山大學附屬第三醫(yī)院介入科）；鄒英華（北京大學第一醫(yī)院介入血管外科） 本共識未受到相關設備、材料和藥物企業(yè)的影響

原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版） 一、概述 原發(fā)性肝癌是目前我國第四位的常見惡性腫瘤及第三位的腫瘤致死病因，嚴重威脅我國人民的生命和健康1，2。原發(fā)性肝癌主要包括肝細胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）、肝內(nèi)膽管癌（Intrahepatic Cholangiocarcinoma，ICC）和HCC-ICC混合型三種不同病理類型，三者在發(fā)病機制、生物學行為、組織學形態(tài)、治療方法以及預后等方面差異較大，其中肝細胞癌占到85%-90%以上，因此本規(guī)范中的“肝癌”指肝細胞癌。 二、篩查和診斷 (一)高危人群的監(jiān)測篩查： 對肝癌高危人群的篩查，有助于早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療，是提高肝癌療效的關鍵。在我國，肝癌的高危人群主要包括：具有乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）和/或丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）感染、長期酗酒、非酒精脂肪性肝炎、食用被黃曲霉毒素污染食物、各種原因引起的肝硬化、以及有肝癌家族史等的人群，尤其是年齡40歲以上的男性風險更大。血清甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein，AFP）和肝臟超聲檢查是早期篩查的主要手段，建議高危人群每隔6個月進行至少一次檢查3。 （二）肝癌的影像學檢查： 各種影像學檢查手段各有特點，應該強調綜合應用、優(yōu)勢互補、全面評估。 1. 超聲檢查（Ultrasonography, US）： 腹部超聲檢查因操作簡便、靈活直觀、無創(chuàng)便攜等特點，是臨床上最常用的肝臟影像學檢查方法。常規(guī)超聲篩查可以早期、敏感地檢出肝內(nèi)可疑占位性病變，準確鑒別是囊性或實質性占位，并觀察肝內(nèi)或腹部有無其他相關轉移灶。彩色多普勒血流成像不僅可以觀察病灶內(nèi)血供，也可明確病灶與肝內(nèi)重要血管的毗鄰關系，為臨床治療方法的選擇及手術方案的制定提供重要信息。實時超聲造影技術可以揭示肝腫瘤的血流動力學改變，幫助鑒別和診斷不同性質的肝腫瘤，憑借實時顯像和多切面顯像的靈活特性，在評價肝腫瘤的微血管灌注和引導介入治療方面具有優(yōu)勢。 2. X線計算機斷層成像（Computed Tomography, CT）： 常規(guī)采用平掃+增強掃描方式（常用碘對比劑），其檢出和診斷小肝癌能力總體略遜于磁共振成像。目前除常見應用于肝癌臨床診斷及分期外，更多應用于肝癌局部治療的療效評價，特別對經(jīng)肝動脈化療栓塞（Transarterialchemoembolization，TACE）后碘油沉積觀察有優(yōu)勢。同時，借助CT的三維肝體積和腫瘤體積測量、肺和骨等其它臟器轉移評價，臨床應用廣泛。 3. 磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）： 常規(guī)采用平掃+增強掃描方式（常用對比劑Gd-DTPA），因其具有無輻射影響，組織分辨率高，可以多方位、多序列參數(shù)成像，并具有形態(tài)結合功能（包括彌散加權成像、灌注加權成像和波譜分析）綜合成像技術能力，成為臨床肝癌檢出、診斷和療效評價的常用影像技術。若結合肝細胞特異性對比劑（Gd-EOB-DTPA）使用，可提高≤1.0cm肝癌的檢出率和對肝癌診斷及鑒別診斷的準確性4-9。 在MRI或 CT增強掃描動脈期（主要在動脈晚期），肝癌呈不均勻明顯強化，偶可呈均勻明顯強化，尤其是≤5.0cm的肝癌，門脈期和/或實質平衡期掃描腫瘤強化明顯減弱或降低，這種“快進快出”的增強方式是肝癌診斷的特點10,11。 肝癌MRI和CT診斷，尚需結合其它征象（如假包膜等），尤其是MRI其它序列上相關征象進行綜合判斷，方能提高肝癌診斷準確性。 4.數(shù)字減影血管造影（Digital SubtractionAngiography, DSA): DSA是一種侵入性創(chuàng)傷性檢查，多主張采用經(jīng)選擇性或超選擇性肝動脈進行DSA檢查，該技術更多用于肝癌局部治療或急性肝癌破裂出血治療等。肝癌在DSA的主要表現(xiàn)是腫瘤血管和腫瘤染色，還可以明確顯示肝腫瘤數(shù)目、大小及其血供情況。DSA能夠為血管解剖變異和重要血管解剖關系以及門靜脈浸潤提供正確客觀的信息，對于判斷手術切除的可能性和徹底性以及決定合理的治療方案有重要價值。 5.核醫(yī)學影像檢查： （1）正電子發(fā)射計算機斷層成像（Positron Emission Tomography/CT, PET/CT） :氟-18-脫氧葡萄糖（18F-FDG）PET/CT全身顯像的優(yōu)勢在于：①對腫瘤進行分期，通過一次檢查能夠全面評價淋巴結轉移及遠處器官的轉移12,13（證據(jù)等級1）；②再分期，因PET功能影像不受解剖結構的影響，可準確顯示解剖結構發(fā)生變化后或者是解剖結構復雜部位的復發(fā)轉移灶14,15（證據(jù)等級2）；③療效評價，對于抑制腫瘤活性的靶向藥物，療效評價更加敏感、準確16,17（證據(jù)等級2）；④指導放療生物靶區(qū)的勾畫、穿刺活檢部位14,15（證據(jù)等級2）；⑤評價腫瘤的惡性程度和預后18-20（證據(jù)等級2）。碳-11標記的乙酸鹽（11C-acetate）或膽堿（11C-choline）PET顯像可提高對高分化肝癌診斷的靈敏度，與18F-FDG PET/CT顯像具有互補作用21,22。 （2）發(fā)射單光子計算機斷層掃描儀（SPECT-CT）: SPECT/CT已逐漸替代SPECT成為核醫(yī)學單光子顯像的主流設備，選擇全身平面顯像所發(fā)現(xiàn)的病灶，再進行局部SPECT/CT融合影像檢查，可同時獲得病灶部位的SPECT和診斷CT圖像，診斷準確性得以顯著提高23。 6. 肝穿刺活檢： 具有典型肝癌影像學特征的占位性病變，符合肝癌的臨床診斷標準的病人，通常不需要以診斷為目的肝穿刺活檢24。對于缺乏典型肝癌影像學特征的占位性病變，肝穿刺活檢可獲得病理診斷，對于確立肝癌的診斷、指導治療、判斷預后非常重要。 肝穿刺活檢需要在超聲或CT引導下進行，可采用18G或16G肝穿刺空芯針活檢獲得組織學診斷，也可用細針穿刺獲得細胞學診斷。肝穿刺活檢主要的風險是出血或針道種植。因此，術前應檢查血小板和凝血功能，對于有嚴重出血傾向或嚴重心肺、腦、腎疾患和全身衰竭的病人，應避免肝穿刺活檢。為了避免腫瘤結節(jié)破裂和針道種植，在選擇穿刺路徑需要經(jīng)過正常的肝組織，避免直接穿刺肝臟表面的結節(jié)。推薦在腫瘤和腫瘤旁肝組織分別穿刺1條組織，以便客觀對照提高診斷準確性。肝穿刺的病理診斷存在一定的假陰性率，陰性結果不能完全排除肝癌的可能。 （三）肝癌的血清學分子標記物： 血清甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein, AFP）是當前診斷肝癌常用而又重要的方法。診斷標準：AFP≥400μg/L，排除慢性或活動性肝炎、肝硬化、睪丸或卵巢胚胎源性腫瘤以及懷孕等。AFP低度升高者，應作動態(tài)觀察，并與肝功能變化對比分析，有助于診斷。約30%的肝癌病人AFP水平正常，檢測甲胎蛋白異質體，有助于提高診斷率25。其它常用的肝癌診斷分子標志物：包括α-L-巖藻苷酶、異常凝血酶原等。 （四）肝癌的病理學診斷： 1. 肝癌病理學診斷標準： 肝臟占位病灶或者肝外轉移灶活檢或手術切除組織標本，經(jīng)病理組織學和/或細胞學檢查診斷為肝癌。病理診斷須與臨床證據(jù)相結合，全面了解病人的HBV/HCV感染史、腫瘤標志物以及影像學檢查等信息。 2. 肝癌病理診斷規(guī)范： 肝癌病理診斷規(guī)范由標本處理、標本取材、病理檢查和病理報告等部分組成。 （1）標本處理要點：①手術醫(yī)生應在病理申請單上標注送檢標本的部位、種類和數(shù)量，對手術切緣和重要病變可用染料染色或縫線加以標記；②盡可能將腫瘤標本在離體30 min以內(nèi)完整送達病理科切開固定；③10%中性福爾馬林溶液固定 12~24 小時。 （2）標本取材要點：肝癌周邊區(qū)域是腫瘤生物學行為的代表性區(qū)域26。為此，應采用“7點”基線取材法（圖 1），在腫瘤的12 點、3點、6點和9點位置上于癌與癌旁肝組織交界處取材按1:1取材；在腫瘤內(nèi)部至少取材 1 塊；對距腫瘤邊緣≤1cm（近癌旁）和＞1cm（遠癌旁）范圍內(nèi)的肝組織分別取材1塊。鑒于多結節(jié)性肝癌具有單中心和多中心兩種起源方式，在不能除外由肝內(nèi)轉移引起的衛(wèi)星結節(jié)的情況下，單個腫瘤最大直徑≤3cm的肝癌，應全部取材檢查。實際取材的部位和數(shù)量還須根據(jù)腫瘤的直徑和數(shù)量等情況考慮27（證據(jù)等級2）。 圖 1. 肝臟腫瘤標本基線取材部位示意圖 （3）病理描述要點： ①大體標本描述28：重點描述腫瘤的大小、數(shù)量、顏色、質地、與血管和膽管的關系、包膜狀況、周圍肝組織病變、肝硬化類型、腫瘤至切緣的距離以及切緣受累情況等。 ②顯微鏡下描述28：肝癌的診斷參照WHO2010版（參見附錄二），重點描述以下內(nèi)容：肝癌的分化程度：可采用國際上常用的 Edmondson-Steiner 四級（I-IV）分級法（參見附錄三）；肝癌的組織學類型：常見有細梁型、粗梁型、假腺管型和團片型等；肝癌的特殊細胞類型：如透明細胞型、富脂型、梭形細胞型和未分化型等；腫瘤壞死（如肝動脈化療栓塞治療后)、淋巴細胞浸潤及間質纖維化的范圍和程度；肝癌生長方式：包括癌周浸潤、包膜侵犯或突破、微血管侵犯和衛(wèi)星結節(jié)等；慢性肝病評估：肝癌常伴隨不同程度的慢性病毒性肝炎或肝硬化，推薦采用較為簡便的Scheuer 評分系統(tǒng)和中國慢性病毒性肝炎組織學分級和分期標準29-31。 微血管侵犯（Microvascular invasion ，MVI）是指在顯微鏡下于內(nèi)皮細胞襯覆的脈管腔內(nèi)見到癌細胞巢團，以門靜脈分支為主（含包膜內(nèi)血管）32（證據(jù)等級1）；病理分級方法：M0：未發(fā)現(xiàn) MVI；M1（低危組）：≤5 個 MVI，且發(fā)生于近癌旁肝組織；M2（高危組）：＞ 5 個MVI，或MVI發(fā)生于遠癌旁肝組織33。MVI是評估肝癌復發(fā)風險和選擇治療方案的重要參考依據(jù)，應作為常規(guī)病理檢查指標34-36（證據(jù)等級2）。 ③免疫組化檢查：常用的肝細胞性標志物有Hep Par-1、GPC-3、CD10、Arg-1和GS等；常用的膽管細胞標志物有CK7、CK19和MUC-1等。需要合理組合使用免疫組化標志物，對HCC與ICC，以及原發(fā)性肝癌與轉移性肝癌進行鑒別診斷28,33。 ④特殊類型肝癌：混合型肝癌：在同一個腫瘤結節(jié)內(nèi)同時存在HCC和ICC兩種組織學成分；雙表型肝癌：HCC同時表達膽管癌蛋白標志物；纖維板層型肝癌：癌細胞富含嗜酸性顆粒狀胞漿，癌組織被平行排列的板層狀膠原纖維組織分隔成巢狀28,33。 3．肝癌病理診斷報告： 由大體標本描述、顯微鏡下描述、免疫組化檢查結果、典型病理照片及病理診斷名稱等部分組成。此外，還可附有與肝癌克隆起源、藥物靶點檢測、生物學行為評估以及預后判斷等相關的分子病理學檢查結果，提供臨床參考。 （五）肝癌的臨床診斷標準及路線圖： 乙型或丙型肝炎以及肝硬化是肝癌的高危因素，對于肝臟占位性病變的診斷和鑒別診斷有重要的價值。近年來，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）與肝癌的關系越來越引起重視?！?AFP在缺乏敏感的影像學方法情況下曾用于肝癌的臨床診斷，如果AFP≥400μg/L，在排除妊娠、慢性或活動性肝病以及生殖腺胚胎源性腫瘤情況下，則高度提示肝癌。 結合肝癌發(fā)生的高危因素、影像學特征以及血清學分子標記物，依據(jù)路線圖的步驟對肝癌做出臨床診斷（參見附錄四）。 1. 有乙型肝炎或丙型肝炎，或者有任何原因引起肝硬化者，至少每隔6個月進行一次超聲及AFP檢測，發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑≤2cm結節(jié)，動態(tài)增強MRI、動態(tài)增強CT、超聲造影及普美顯動態(tài)增強MRI四項檢查中至少有兩項顯示有動脈期病灶明顯強化、門脈或延遲期強化下降的“快進快出”的肝癌典型特征，則可做出肝癌的臨床診斷；對于發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑＞2cm的結節(jié)，則上述四種影像學檢查中只要有一項有典型的肝癌特征，即可臨床診斷為肝癌。 2. 有乙型肝炎或丙型肝炎，或者有任何原因引起肝硬化者，隨訪發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑≤2cm結節(jié)，若上述四種影像學檢查中無或只有一項檢查有典型的肝癌特征，可進行肝穿刺活檢或每2-3個月密切的影像學隨訪以確立診斷；對于發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑＞2cm的結節(jié)，上述四種影像學檢查無典型的肝癌特征，則需進行肝穿刺活檢以確立診斷。 3. 有乙型肝炎或丙型肝炎，或者有任何原因引起肝硬化者，如AFP升高，特別是持續(xù)增高，應該進行上述四種影像學檢查以確立肝癌的診斷，如未發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)結節(jié)，在排除妊娠、活動性肝病、生殖胚胎源性腫瘤以上消化道癌的前提下，應該密切隨訪AFP水平以及每隔2-3個月一次的影像學復查。 三、分期 肝癌的分期對于預后的評估、合理治療方案的選擇至關重要。影響肝癌病人預后的因素很多，包括腫瘤因素、病人一般情況及肝功能情況，據(jù)此國外有多種的分期方案，如：BCLC、TNM、JSH、APASL等分期。依據(jù)中國的具體國情及實踐積累，推薦下述肝癌的分期方案，包括：Ia期、Ib期、IIa期、IIb期、IIIa期、IIIb期、IV期，具體分期方案參見附錄五。 四、治療 肝癌治療領域的特點是多種方法、多個學科共存，而以治療手段的分科診療體制與實現(xiàn)有序規(guī)范的肝癌治療之間存在一定的矛盾。因此肝癌診療須重視多學科診療團隊的模式，從而避免單科治療的局限性，為病人提供一站式醫(yī)療服務、促進學科交流，并促進建立在多學科共識基礎上的治療原則和指南。合理治療方法的選擇需要有高級別循證依據(jù)支持，但也需要同時考慮地區(qū)和經(jīng)濟水平差異。 （一）肝切除術： 肝癌的外科治療是肝癌病人獲得長期生存最重要的手段，主要包括肝切除術和肝移植術。 1.肝切除術的基本原則: （1）徹底性：完整切除腫瘤，使切緣無殘留腫瘤； （2）安全性：保留有足夠功能肝組織（具有良好血供以及良好的血液和膽汁回流）以術后肝功能代償，降低手術死亡率及手術并發(fā)癥。 2.術前肝功能儲備的評估: 在術前應對病人的全身情況及肝功能儲備進行全面評價：常采用美國東部腫瘤協(xié)作組提出的功能狀態(tài)評分（ECOG PS）來評估病人的全身情況；采用Child-Pugh評分、吲哚氰綠（ICG）清除試驗37或瞬時彈性成像測定肝臟硬度37-40評價肝功能儲備情況；如預期保留肝組織體積較小，則采用CT和/或MRI測定剩余肝的體積，并計算剩余肝體積占標準化肝臟體積的百分比38。一般認為Child-Pugh A級、ICG15＜20%-30%是實施手術切除的必要條件；余肝體積須占標準肝體積的40%以上（肝硬化病人），或30%以上（無肝硬化病人）也是實施手術切除的必要條件。 3.肝癌切除的適應證: （1）肝臟儲備功能良好的Ia期、Ib期和IIa期肝癌是手術切除的首選適應證，盡管有以往研究顯示對于直徑≤3cm肝癌，切除和射頻消融療效無差異41（證據(jù)等級1），但最近的研究顯示外科切除的遠期療效更好42-44（證據(jù)等級1）。 （2）在部分IIb期和IIIa期肝癌病人中，手術切除有可能獲得比其他治療方式更好的效果45,46（證據(jù)等級1），但需更為謹慎的術前評估。對于多發(fā)性肝癌，相關研究顯示，在滿足手術安全性的條件下，腫瘤數(shù)目≤3枚的多發(fā)性肝癌病人可能從手術獲益45,47（證據(jù)等級1）；若腫瘤數(shù)目＞3枚，即使已手術切除，在多數(shù)情況下其療效也并不優(yōu)于TACE等非手術治療。 （3）對于其它IIb期和IIIa期肝癌，如有以下情況也可考慮手術切除，如腫瘤數(shù)目＞3枚，但腫瘤局限在同一段或同側半肝者，或可同時行術中射頻消融處理切除范圍外的病灶；合并門靜脈主干或分支癌栓者，若腫瘤局限于半肝，且預期術中癌栓可完整切除或取凈，可考慮手術切除腫瘤并經(jīng)門靜脈取栓，術后再結合TACE、門靜脈化療或其他全身治療措施；如合并膽管癌栓且伴有梗阻性黃疸，肝內(nèi)病灶亦可切除的病人；伴有肝門部淋巴結轉移者，切除腫瘤的同時行淋巴結清掃或術后外放射治療；周圍臟器受侵犯，但可一并切除者。 此外，對于術中探查不適宜切除的肝癌，可考慮術中肝動脈結扎（已少用，有時用于肝癌破裂出血時的手術止血）和(或)肝動脈、門靜脈插管化療、或術中其他的局部治療措施等。 4. 肝癌根治性切除標準: （1）術中判斷標準：①肝靜脈、門靜脈、膽管以及下腔靜脈未見肉眼癌栓；②無鄰近臟器侵犯，無肝門淋巴結或遠處轉移；③肝臟切緣距腫瘤邊界＞1cm；如切緣< 1cm，但切除肝斷面組織學檢查無腫瘤細胞殘留，即切緣陰性。 （2）術后判斷標準：①術后2個月行超聲、CT、MRI（必須有其中兩項）檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶；②如術前AFP 升高，則要求術后2個月AFP 定量測定，其水平在正常范圍（極個別病人AFP降至正常的時間超過2個月）。 5.手術切除技術: 常用的肝切除主要是包括入肝和出肝血流控制技術、肝臟離斷技術以及止血技術。手術技術方面，有經(jīng)驗的醫(yī)師可開展腹腔鏡或機器人輔助微創(chuàng)肝切除術。微創(chuàng)手術具有創(chuàng)傷小和術后恢復快等優(yōu)點48（證據(jù)等級2），但其長期療效仍需要與傳統(tǒng)的開腹手術進行前瞻性的多中心的隨機對照研究。經(jīng)腹腔鏡行肝癌切除的指征：①病變位于CouinaudII、III、IVb、V、VI段；②病變大小以不影響第一和第二肝門的解剖為準，一般不超過10cm；③有豐富經(jīng)驗的醫(yī)師可逐步開展腹腔鏡半肝切除、肝3葉切除和CouinaudI、VII、VIII段肝切除。 切除范圍較大導致余肝體積過少或顧忌余肝的功能，是阻礙根治性切除的主要原因。為了提高肝癌的可切除性，可采用如下方法： （1）術前TACE可使部分病人的腫瘤縮小后再切除49,50； （2）經(jīng)門靜脈栓塞（Portalvein thrombosis，PVE）或門靜脈結扎（Portalvein ligation，PVL）主瘤所在半肝，使余肝代償性增大后再切除51。臨床報告其并發(fā)癥不多，因需4-6周時間等待對側肝組織體積增大，為減少等待期間腫瘤進展的風險，可考慮與TACE聯(lián)合52。 （3）聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結扎的二步肝切除術（Associatingliver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）是近年發(fā)展的新技術53,，適合于預期殘余肝臟體積占標準肝體積不足30%-40%的病人，經(jīng)過I期的肝臟分隔或離斷和患側門靜脈分支結扎后，健側剩余肝臟體積（futureliver reserve, FLR）一般在1-2周后增生30%-70%以上，F(xiàn)LR占標準肝臟體積至少30%以上，可接受安全的II期切除。術前評估非常重要，需要考慮肝硬化的程度、病人年齡、短期承受兩次手術的能力和腫瘤快速進展的風險54；此外可借助腹腔鏡技術或消融技術等降低二次手術的創(chuàng)傷55。ALPPS的禁忌證：①存在不可切除的肝外轉移灶；②嚴重的門靜脈高壓癥；③全身麻醉高風險病人以及一般狀況較差不能耐受大手術的病人；④I期手術后FLR中有肉眼可見肝癌結節(jié)。ALPPS應用可在短期內(nèi)提高肝癌的切除率，但同時也存在高并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率，應謹慎、合理地選擇手術對象。 （4）對于開腹后探查發(fā)現(xiàn)肝硬化較重、腫瘤位置深在、多結節(jié)的腫瘤，術中消融可降低手術風險。 解剖性切除與非解剖性切除均為常用的手術技術。對于巨大腫瘤，可采用不游離肝周韌帶的前徑路肝切除法56。對于多發(fā)性腫瘤，可采用手術切除結合術中消融（如術中射頻等）方式治療，切除肝臟邊緣腫瘤，消融深部腫瘤。對于門靜脈癌栓者，行門靜脈取栓術時應暫時阻斷健側門靜脈血流，防止癌栓播散57。對于肝靜脈癌栓或腔靜脈癌栓者，可行全肝血流阻斷，盡可能整塊去除癌栓58。合并右心房癌栓者，可開胸切開右心房取出癌栓，同時切除肝腫瘤。合并腔靜脈或右心房癌栓時手術風險較大，應慎重選擇。對于肝癌伴膽管癌栓者，在去除癌栓的同時，若腫瘤已部分侵犯膽管壁，則應同時切除受累膽管并重建膽道，以降低局部復發(fā)率59。 6. 術前治療： 對于不可切除肝癌，肝動脈結扎插管、TACE、外放射等治療可能導致腫瘤降期從而使部分病人獲得手術切除的機會，降期后切除的肝癌病人可能獲得較好的長期生存效果49。對于可切除肝癌，術前TACE并不能改善病人生存60,61（證據(jù)等級2）。 7.術后治療（轉移復發(fā)的防治）： 肝癌手術切除后5年腫瘤復發(fā)轉移率高達40%-70%，這與術前可能已存在微小播散灶或者多中心發(fā)生有關，故所有病人術后需要接受密切隨訪。一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)，根據(jù)腫瘤復發(fā)的特征，可以選擇再次手術切除、局部消融、TACE、放療或系統(tǒng)治療等，延長病人生存期。對于高危復發(fā)者，有臨床研究證實術后TACE治療有一定的效果，能發(fā)現(xiàn)并控制術后肝內(nèi)微小殘癌62（證據(jù)等級4），但該結論需要進一步證實。此外，對于伴有門靜脈癌栓病人術后經(jīng)門靜脈置管化療聯(lián)合肝動脈化療栓塞，也可延長病人生存63。盡管有臨床隨機研究提示，干擾素α可減少復發(fā)延長生存64-66（證據(jù)等級1），但仍存爭議67，目前僅推薦應用于合并慢性乙肝背景的肝癌術后病人。有報道發(fā)現(xiàn)肝癌miR-26a表達與干擾素α輔助治療的療效相關68，該結果也需要進一步多中心隨機對照證實。亦有大會報道，國內(nèi)多中心隨機平行對照研究結果表明，中藥槐耳顆粒對肝癌根治性切除術后的病人有一定的預防復發(fā)轉移作用。 （二）肝移植術 1．肝癌肝移植適應證： 肝移植是肝癌根治性治療手段之一，尤其適用于有失代償肝硬化背景、不適合切除的小肝癌病人。合適的適應證是提高肝癌肝移植療效，保證寶貴的供肝資源得到公平合理應用的關鍵。 關于肝移植適應證，國際上主要采用米蘭（Milan）標準，美國加州大學舊金山分校（UCSF）標準等。國內(nèi)尚無統(tǒng)一標準，已有多家單位和學者陸續(xù)提出了不同的標準，包括杭州標準71、上海復旦標準72、華西標準73和三亞共識74等。各家標準對于無大血管侵犯、淋巴結轉移及肝外轉移的要求都比較一致，但是對于腫瘤的大小和數(shù)目的要求不盡相同。上述國內(nèi)標準均不同程度的擴大了肝癌肝移植的適用范圍，可使更多的肝癌病人因肝移植手術受益，并未明顯降低術后總體生存率和無瘤生存率。但仍需多中心協(xié)作研究以支持和證明，從而獲得高級別的循證醫(yī)學證據(jù)。經(jīng)專家組充分討論，現(xiàn)階段本規(guī)范推薦采用UCSF標準。 2.肝癌肝移植術后復發(fā)的預防： 肝癌肝移植術后的腫瘤復發(fā)明顯減低了移植后生存率。其危險因素包括腫瘤分期、血管侵犯、AFP水平、免疫抑制劑累積用藥劑量量等。減少移植后早期鈣調磷酸酶抑制劑的用量可能降低腫瘤復發(fā)率75（證據(jù)等級2）。肝癌肝移植采用mTOR抑制劑的免疫抑制方案亦可能預防腫瘤復發(fā)，提高生存率76,77（證據(jù)等級2），但尚需多中心隨機臨床研究的進一步證實。 （三）局部消融治療 盡管外科手術是肝癌的首選治療方法，但因肝癌病人大多合并有肝硬化，或者在確診時大部分病人已達中晚期，能獲得手術切除機會的病人約20%-30%。近年來廣泛應用的局部消融治療，具有創(chuàng)傷小、療效確切的特點，使一些不耐受手術切除的肝癌病人亦可獲得根治的機會。 局部消融治療是借助醫(yī)學影像技術的引導對腫瘤靶向定位，局部采用物理或化學的方法直接殺滅腫瘤組織的一類治療手段。主要包括射頻消融（Radiofrequency ablation，RFA）、微波消融（Microwave ablation，MWA）、冷凍治療、高功率超聲聚焦消融（High power focused ultrasound ablation，HIFU）以及無水乙醇注射治療（Percutaneous ethanol injection，PEI）等。局部消融最常用超聲引導，具有方便、實時、高效的特點。CT及MRI結合多模態(tài)影像系統(tǒng)可用于觀察超聲無法探及的病灶。CT及MRI引導技術還可應用于肺、腎上腺、骨等轉移灶的消融等。 消融的路徑有經(jīng)皮、腹腔鏡、或開腹三種方式。大多數(shù)的小肝癌可以經(jīng)皮穿刺消融，具有經(jīng)濟、方便、微創(chuàng)的特點。位于肝包膜下的肝癌，特別是突出肝包膜外的肝癌，經(jīng)皮穿刺消融風險較大，或者影像學引導困難的肝癌，可考慮經(jīng)開腹消融和經(jīng)腹腔鏡消融的方法。 局部消融治療適用于單個腫瘤直徑≤5cm；或腫瘤結節(jié)不超過3個、最大腫瘤直徑≤3cm；無血管、膽管和鄰近器官侵犯以及遠處轉移78-80（證據(jù)等級1），肝功能分級為Child-Pugh A或B級的肝癌病人，可獲得根治性的治療效果。對于不能手術切除的直徑3-7cm的單發(fā)腫瘤或多發(fā)腫瘤，可聯(lián)合TACE81,82（證據(jù)等級1）。 1.常見消融手段包括： （1）RFA：是肝癌微創(chuàng)治療的最具代表性消融方式，其優(yōu)點是操作方便，住院時間短，療效確切，花費相對較低，特別適用于高齡病人。對于直徑≤3cm肝癌病人，RFA的無瘤生存率略遜于手術切除43,78（證據(jù)等級1）。與PEI相比，RFA具有根治率高、所需治療次數(shù)少和遠期生存率高的顯著優(yōu)勢。RFA治療的精髓是對腫瘤整體滅活并盡量減少正常肝組織損傷，其前提是對腫瘤浸潤范圍和衛(wèi)星灶的確認。因此，十分強調治療前精確的影像學檢查。超聲造影技術有助于確認腫瘤的實際大小和形態(tài)，界定腫瘤浸潤范圍，檢出微小肝癌和衛(wèi)星灶，為制定消融方案滅活腫瘤提供了可靠的參考依據(jù)。 （2）MWA：是我國常用的熱消融方法，在局部療效、并發(fā)癥發(fā)生率以及遠期生存方面與RFA相比都無顯著差異。其特點是消融效率高，避免RFA所存在的“熱沉效應”。現(xiàn)在的MWA技術也能一次性滅活腫瘤，血供豐富的腫瘤，可先凝固阻斷腫瘤主要滋養(yǎng)血管，再滅活腫瘤，可以提高療效。建立溫度監(jiān)控系統(tǒng)可以調控有效熱場范圍，保證凝固效果。隨機對照研究顯示，兩者之間無論是在局部療效和并發(fā)癥方面，還是生存率方面都無統(tǒng)計學差異85（證據(jù)等級1），MWA和RFA，這兩種消融方式的選擇可根據(jù)腫瘤的大小、位置，選擇更適宜的消融方式83（證據(jù)等級3）。 （3）PEI：適用于直徑≤3cm以內(nèi)肝癌的治療，局部復發(fā)率高于RFA，但PEI對直徑≤2cm的肝癌消融效果確切，遠期療效類似于RFA。PEI的優(yōu)點是安全，特別適用于癌灶貼近肝門、膽囊及胃腸道組織，而熱消融治療（RFA和MWA）可能容易造成損傷的情況下。 2.基本技術要求需要注意以下方面： (1)操作醫(yī)師必須經(jīng)過嚴格培訓和足夠的實踐積累，治療前應該全面而充分地評估病人的全身狀況，肝功能狀態(tài)，腫瘤的大小、位置、數(shù)目等。要注意腫瘤與鄰近器官的關系，制定合理的穿刺路徑及消融范圍，在保證安全的前提下，達到足夠的安全范圍。 (2)根據(jù)腫瘤的大小、位置，強調選擇適合的影像引導技術（超聲或CT）和消融手段（RFA、MWA或PEI）。 (3)腫瘤距肝門部肝總管、左右肝管的距離應至少為5mm。不推薦對＞5cm的病灶單純施行消融治療。對于多個病灶或更大的腫瘤，根據(jù)病人肝功能狀況，采取治療前TACE+消融聯(lián)合治療，效果優(yōu)于單純的消融治療。 (4)消融范圍應力求包括5mm的癌旁組織，以獲得“安全邊緣”，徹底殺滅腫瘤。對于邊界不清晰、形狀不規(guī)則的浸潤型癌或轉移癌灶，在鄰近肝組織及結構條件許可的情況下，建議適當擴大消融范圍。 3.對于直徑≤5cm的肝癌治療選擇： 數(shù)項臨床前瞻性隨機對照和系統(tǒng)回顧性分析顯示，手術切除宜首選42-44,78（證據(jù)等級1）。在臨床實踐中，應該根據(jù)病人的一般狀況和肝功能，腫瘤的大小、數(shù)目、位置決定，以及從事消融治療的醫(yī)師的技術和經(jīng)驗，全面考慮后選擇合適的初始治療手段。通常認為，如果病人能夠耐受肝切除術，以及肝癌位置表淺或位于肝臟邊緣，應首選手術切除。局部消融可作為手術切除之外的另一種治療選擇。對于2-3個癌灶位于不同區(qū)域、或者位居肝臟深部或中央型≤5cm的肝癌，局部消融可以達到手術切除療效，獲得微創(chuàng)下根治性消融。 4.肝癌消融治療后應重視的評估和隨訪： 評估局部療效的規(guī)范方法是在消融后1個月左右，復查肝臟動態(tài)增強CT或MRI，或者超聲造影，以評價消融效果。消融效果可分為：①完全消融（Complete response，CR）：經(jīng)動態(tài)增強CT或MRI掃描，或者超聲造影隨訪，腫瘤所在區(qū)域為低密度（超聲表現(xiàn)為高回聲），動脈期未見強化；②不完全消融（In-complete response，ICR）：經(jīng)動態(tài)增強CT或MRI掃描，或者超聲造影隨訪，腫瘤病灶內(nèi)局部動脈期有強化，提示有腫瘤殘留。對治療后有腫瘤殘留者，可以進行再次消融治療；若2次消融后仍有腫瘤殘留，視為消融治療失敗，應放棄消融療法，改用其他療法。完全消融后應定期隨訪復查，通常情況下每隔2~3月復查腫瘤標志物、彩超、MRI或CT，以便及時發(fā)現(xiàn)可能的局部復發(fā)病灶和肝內(nèi)新發(fā)病灶，利用經(jīng)皮消融微創(chuàng)安全和簡便易于反復施行的優(yōu)點，有效地控制腫瘤進展。 （四）TACE治療 TACE治療在國內(nèi)亦稱介入療法、介入治療Interventionaltreatment)，目前被公認為肝癌非手術治療的最常用方法之一84-89（證據(jù)等級1）。 1.基本原則： （1）要求在數(shù)字減影血管造影機下進行；（2）必須嚴格掌握臨床適應證；（3）必須強調超選擇插管至腫瘤的供養(yǎng)血管內(nèi)治療；（4）必須強調保護病人的肝功能；（5）必須強調治療的規(guī)范化和個體化；（6）如經(jīng)過4-5次TACE治療后，腫瘤仍繼續(xù)進展，應考慮換用或聯(lián)合其它治療方法，如外科手術、局部消融和系統(tǒng)治療以及放療等。 2.適應證： （1）IIb期、IIIa期和IIIb期的部分病人，肝功能分級Child-PughA或B級，ECOG評分0-2；（2）可以手術切除，但由于其他原因（如高齡、嚴重肝硬化等）不能或不愿接受手術的Ib期和IIa期病人；（3）多發(fā)結節(jié)型肝癌；（4）門靜脈主干未完全阻塞，或雖完全阻塞但肝動脈與門靜脈間代償性側支血管形成；（5）肝腫瘤破裂出血或肝動脈-門脈靜分流造成門靜脈高壓出血；（6）控制局部疼痛、出血以及栓堵動靜脈瘺；（7）肝癌切除術后，DSA造影可以早期發(fā)現(xiàn)殘癌或復發(fā)灶，并給予介入治療。 3.禁忌證： （1）肝功能嚴重障礙（Child-Pugh C級），包括黃疸、肝性腦病、難治性腹水或肝腎綜合征；（2）凝血功能嚴重減退，且無法糾正；（3）門靜脈主干完全被癌栓栓塞，且側支血管形成少；（4）合并活動性肝炎或嚴重感染且不能同時治療者；（5）腫瘤遠處廣泛轉移，估計生存期＜3個月者；（6）惡液質或多器官功能衰竭者；（7）腫瘤占全肝比例≥70%癌灶（如果肝功能基本正常，可考慮采用少量碘油乳劑分次栓塞）；（8）外周血白細胞和血小板顯著減少，白細胞＜3.0×109/L（非絕對禁忌，如脾功能亢進者，與化療性白細胞減少有所不同），血小板＜50×109/L；（9）腎功能障礙：肌酐＞2mg/dl或者肌酐清除率＜30ml/min。 4.操作程序要點和分類90（證據(jù)等級3）： （1）肝動脈造影，通常采用Seldinger方法，經(jīng)皮穿刺股動脈插管，導管置于腹腔干或肝總動脈行DSA造影，造影圖像采集應包括動脈期、實質期及靜脈期；應做腸系膜上動脈造影、注意尋找側枝供血。仔細分析造影表現(xiàn)，明確腫瘤的部位、大小、數(shù)目以及供血動脈。 (2)根據(jù)肝動脈插管化療、栓塞操作的不同，通常分為：①肝動脈灌注化療：經(jīng)腫瘤供血動脈灌注化療，常用化療藥物有蒽環(huán)類、鉑類等。②肝動脈栓塞：單純用栓塞劑堵塞肝腫瘤的供血動脈。③肝動脈化療栓塞：把化療藥物與栓塞劑混合在一起，經(jīng)腫瘤的供血動脈支注入。TACE治療最常用的栓塞劑就是碘油乳劑、標準化明膠海綿顆粒，還有藥物洗脫微球。先灌注一部分化療藥物，一般灌注時間不應＜20 min。然后將另一部分化療藥物與碘油混合成乳劑進行栓塞。碘油用量一般為5-20 ml，不超過30 ml。在透視監(jiān)視下依據(jù)腫瘤區(qū)碘油沉積是否濃密、瘤周是否已出現(xiàn)門靜脈小分支影為界限。在碘油乳劑栓塞后加用顆粒性栓塞劑（如：標準化明膠海綿顆粒、微球、聚乙烯醇顆粒等）。提倡使用超液化乙碘油與化療藥物充分混合成乳劑，盡量避免栓塞劑返流栓塞正常肝組織或進入非靶器官。栓塞時應盡量栓塞腫瘤的所有供養(yǎng)血管，以盡量使腫瘤去血管化。 5.TACE術后常見不良反應： 栓塞后綜合癥，是TACE治療的最常見不良反應，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、疼痛、惡心和嘔吐等。發(fā)熱、疼痛的發(fā)生原因是肝動脈被栓塞后引起局部組織缺血、壞死，而惡心、嘔吐主要與化療藥物有關。此外，還有穿刺部位出血、白細胞下降、一過性肝功能異常、腎功能損害以及排尿困難等其他常見不良反應。介入治療術后的不良反應會持續(xù)5-7天，經(jīng)對癥治療后大多數(shù)病人可以完全恢復。 6療效評價： 根據(jù)實體瘤mRECIST評價標準以及EASL評價標準評估肝癌療效，長期療效指標為病人總生存時間（Overall survival,OS）；短期療效：評價指標為腫瘤的影像學應答和手術至疾病進展時間（Time to progress，TTP）。 7.影響TACE遠期療效的主要因素包括84： （1）肝硬化程度、肝功能狀態(tài)；（2）血清AFP水平；（3）腫瘤的容積和負荷量；（4）腫瘤包膜是否完整；（5）門靜脈有無癌栓；（6）腫瘤血供情況；（7）腫瘤的病理分型。 8.隨訪及TACE間隔期間治療： 一般建議第一次TACE治療后3-6周時復查CT和/或MRI、腫瘤相關標志物、肝腎功能和血常規(guī)檢查等；若影像學檢查顯示肝臟的瘤灶內(nèi)的碘油沉積濃密、瘤組織壞死并且無增大和無新病灶，暫時不做TACE治療。至于后續(xù)TACE治療的頻率應依隨訪結果而定，主要包括病人對上一次治療的反應、肝功能和體能狀況的變化。隨訪時間可間隔1-3個月或更長時間，依據(jù)CT和/或MRI動態(tài)增強掃描評價肝臟腫瘤的存活情況，以決定是否需要再次進行TACE治療。目前主張綜合TACE治療，即TACE聯(lián)合其它治療方法，目的是控制腫瘤、提高病人生活質量和讓病人帶瘤長期生存。 9.TACE治療時注意點： （1）提倡用微導管超選擇性插管。插入腫瘤的供血動脈支，精準地注入碘油乳劑和顆粒性栓塞劑，提高療效和保護肝功能。 （2）可使用門靜脈內(nèi)支架置放術和碘-125粒子條或碘-125粒子門靜脈支架置放術，有效處理門靜脈主干癌栓91（證據(jù)等級2）。 （3）TACE聯(lián)合消融治療：目前有兩種TACE聯(lián)合熱消融治療方式。①序貫消融：先行TACE治療，術后1-4周內(nèi)加用射頻或微波消融。②同步消融：在TACE治療時，同時給予射頻或微波消融，可以明顯提高臨床療效，并減輕肝功能損傷92（證據(jù)等級2）。 （4）顆粒性栓塞劑的應用：包括標準化明膠海綿顆粒、聚乙烯醇顆粒、微球、藥物洗脫微球等。常規(guī)TACE常使用標準化明膠海綿微粒與碘油聯(lián)合。藥物性洗脫微球（Drug-eluting beads，DEB）是一種新的栓塞劑，可攜帶化療藥物。文獻報道DEB在腫瘤客觀有效率及總獲益率方面具有優(yōu)勢。但是，近期文獻報道結果顯示兩種方法治療肝癌的療效無顯著性差異。 （5）重視局部加局部治療和局部聯(lián)合全身治療84：①TACE聯(lián)合消融(RFA、MWA等)治療91（證據(jù)等級2）；②TACE聯(lián)合放射治療91（證據(jù)等級2）：主要指門靜脈主干癌栓、下腔靜脈癌栓和局限性大肝癌介入治療后的治療；③TACE聯(lián)合II期外科手術切除：大肝癌或巨塊型肝癌在TACE治療后縮小并獲得手術機會時，推薦外科手術切除91（證據(jù)等級3）；④TACE聯(lián)合全身治療：包括聯(lián)合分子靶向藥物三氧化二砷、放射免疫靶向藥物、基因治療、免疫治療及全身化療等。 （五）放射治療 放射治療（簡稱放療）分為外放療和內(nèi)放療。外放療是利用放療設備產(chǎn)生的射線（光子或粒子）從體外對腫瘤照射。內(nèi)放療是利用放射性核素，經(jīng)機體管道或通過針道植入腫瘤內(nèi)。 1.外放射治療： （1）適應證： 對伴有門靜脈/下腔靜脈癌栓或肝外轉移的IIIa期、IIIb期肝癌病人，多屬于姑息性放療，有一部分病人腫瘤縮小或降期，可獲得手術切除機會93-95（證據(jù)等級3）。肝外轉移包括淋巴結轉移、肺轉移、骨轉移、腎上腺轉移、腦轉移、腹膜和胸腔內(nèi)膜轉移等，也可用于等待肝癌肝移植前的治療。對肝外轉移的病人，外放療可減輕疼痛、梗阻或出血等癥狀，使腫瘤發(fā)展減緩，從而延長生存期96-98（證據(jù)等級3）。中央型肝癌切緣距腫瘤≤1cm的窄切緣術后可以輔助放療99（證據(jù)等級3）。 （2）照射靶區(qū)： 大體腫瘤體積（GrossTumor Volume，GTV）在增強CT中定義，必要時也需要參考MRI影像。肝癌出現(xiàn)淋巴引流區(qū)轉移較少見，因此，臨床靶體積（Clinical Target Volume，CTV）不包括淋巴引流區(qū)。對于已經(jīng)出現(xiàn)淋巴結轉移的病人，必須包括其下一站的淋巴引流區(qū)，作為CTV。其余情況（如局限于肝內(nèi)、癌栓、腎上腺、肺轉移等）的CTV為影像學可見的病灶外擴2到4 mm100。腫瘤移動度可以通過透視評估，但4D模擬CT技術更為準確。在常規(guī)放療技術情況下，計劃靶體積（Planning Target Volume，PTV）一般在CTV基礎上外放5-15 mm。 肝內(nèi)靶區(qū)的勾劃必須有動脈相、靜脈相互相參考；MRI對肝內(nèi)病灶較清楚，PET/CT可以了解肝外病灶情況，靶區(qū)的確定盡量多種影像學資料互相參考。肝癌放療野設計的一個重要原則是充分利用正常肝組織所具有的強大再生能力，在設計放射野時，尤其是大肝癌，最好能保留一部分正常肝組織不受照射，從而使部分正常肝組織能得到再生。 （3）照射劑量和正常組織耐受劑量： 立體定向放療時，肝功能為Child-PughA級，正常肝體積超過700 ml，＜15 Gy×3次，正常肝＞800 ml，＜18 Gy×3次是安全劑量；一般推薦放療劑量≥30-60 Gy/3-6次101。對姑息性放療的肝癌病人，腫瘤的放療劑量基本上取決于全肝和/或周圍胃腸道的耐受量，大部分的報道以40-70Gy常規(guī)分割劑量。 正常組織耐受劑量：肝功能為Child-PughA者，常規(guī)分割放療時，全肝的耐受量為28-30 Gy102，或非常規(guī)低分割放療（每次分割劑量4-8 Gy）全肝的耐受量為23 Gy103。肝功能為Child-Pugh B者，肝臟對射線的耐受量明顯下降。由于亞洲HCC病人常伴有肝硬化和脾功能亢進，導致胃腸道瘀血和凝血功能差，胃腸道的放射耐受劑量低于RTOG推薦的劑量104。 （4）放療技術： 建議應用三維適形放療(3-DConformal radiotherapy，CRT))、調強放療（Intensity modulated radiationtherapy，IMRT）、圖像引導放療（Image guided radiation therapy，IGRT）或立體定向放療（Stereotactic body radiationtherapy，SBRT）。圖像引導下的調強放射治療技術優(yōu)于三維適形放療105，螺旋斷層放療設備作為圖像引導下的調強放療，適合多發(fā)病灶的肝癌病人。肝癌的立體定向放射治療必須滿足以下條件：有四維CT的影像設備引導或腫瘤追蹤系統(tǒng)，非常精確的病人體位固定，放射治療前的個體化圖像校正，放射治療設備能聚焦到腫瘤以及腫瘤之外的射線梯度下降快。目前缺乏較高級別的臨床資料支持質子放療在肝癌病人的生存率優(yōu)于光子。 呼吸運動是導致肝臟腫瘤在放療過程中運動和形變的主要原因。目前可采取多種技術以減少呼吸運動帶來的影響，如門控技術、實時追蹤技術和呼吸控制技術，根據(jù)四維CT確定內(nèi)靶區(qū)（Internal target volume，ITV）等等。腹部加壓簡單易行，減少肝臟的呼吸動度，壓腹部位在劍突與臍連線上半部，可最大程度減小肝臟呼吸動度106。 2.內(nèi)放射治療： 放射性粒子植入是局部治療肝癌的一種有效方法，包括90Y微球療法107、131I單克隆抗體108、放射性碘化油109、125I粒子植入等，放射性粒子可持續(xù)產(chǎn)生低能X射線、γ射線或β射線，在腫瘤組織內(nèi)或在受腫瘤侵犯的管腔（門靜脈、下腔靜脈或膽道）內(nèi)植入放射性粒子后，通過持續(xù)低劑量輻射，最大程度殺傷腫瘤細胞。粒子植入技術包括組織間植入、門靜脈植入、下腔靜脈植入和膽道內(nèi)植入，分別治療肝內(nèi)病灶、門靜脈癌栓、下腔靜脈癌栓和膽管內(nèi)癌或癌栓。 （六）全身治療 對于沒有禁忌證的晚期肝癌病人，全身治療可以減輕腫瘤負荷，改善腫瘤相關癥狀，提高生活質量，延長生存時間。 1.抗腫瘤治療及其療效評價 （1）分子靶向藥物： 迄今為止，索拉非尼仍然是唯一獲得批準治療晚期肝癌的分子靶向藥物。兩項大型國際多中心III期臨床試驗均充分證明了索拉非尼對于不同國家地區(qū)、不同肝病背景的晚期肝癌都具有一定的生存獲益110（證據(jù)等級1）。常規(guī)推薦用法為400mg，po．，bid，應用時需注意對肝功能的影響。最常見的不良反應為腹瀉、體重下降、手足綜合征、皮疹、心肌缺血以及高血壓等（證據(jù)等級1），一般發(fā)生在治療開始后的2-6周內(nèi)，可用于肝功能Child A、B級的病人（證據(jù)等級1）。而相對于肝功能Child B級，ChildA級的病人生存獲益更明顯111。 （2）系統(tǒng)化療： 傳統(tǒng)的細胞毒性藥物，包括阿霉素、表阿霉素、氟尿嘧啶、順鉑和絲裂霉素等，在肝癌中的單藥或傳統(tǒng)聯(lián)合用藥有效率均不高，且毒副作用大，可重復性差。一個主要原因為化療藥物不但會激活乙肝病毒復制，還會損害病人的肝功能，加重肝炎肝硬化，導致化療無法帶來生存效益。 根據(jù)EACH研究后期隨訪的數(shù)據(jù)，含奧沙利鉑的FOLFOX4方案在整體反應率、疾病控制率、無進展生存期、總生存期方面，均優(yōu)于傳統(tǒng)化療藥物阿霉素，且耐受性和安全性較好112（證據(jù)等級2）。因此，奧沙利鉑在我國被批準用于治療不適合手術切除或局部治療的局部晚期和轉移性肝癌。 化療適應證主要為：①合并有肝外轉移的晚期病人；②雖為局部病變，但不適合手術治療和TACE者，如肝臟彌漫性病變或肝血管變異；③合并門靜脈主干或下腔靜脈瘤栓者；④多次TACE后肝血管阻塞和/或TACE治療后復發(fā)的病人。 化療禁忌證為：①ECOG PS評分＞2，Child-Pugh評分＞7分；②白細胞計數(shù)＜3.0 X 109/L或中性粒細胞計數(shù)＜l.5×109/L，血小板計數(shù)＜60×109/L，血紅蛋白＜90g/L；③肝、腎功能明顯異常，氨基轉移酶（AST或ALT）＞5倍正常值和/或膽紅素顯著升高＞2倍正常值，血清白蛋白＜28g/L，肌酐（Cr）≥正常值上限，肌酐清除率（CCr）＜50ml/min；④具有感染發(fā)熱、出血傾向、中-大量腹腔積液和肝性腦病。 其他藥物：三氧化二砷治療中晚期原發(fā)性肝癌具有一定的姑息治療作用113（證據(jù)等級3）。在臨床應用時，應注意監(jiān)測肝腎毒性。 （3）免疫治療： 肝癌免疫治療主要包括免疫調節(jié)劑（干擾素α、胸腺肽α1（胸腺法新）等）65,114、免疫檢查點阻斷劑（CTLA-4阻斷劑、PD-1/PD-L1阻斷劑等）、腫瘤疫苗（樹突細胞疫苗等）、細胞免疫治療（細胞因子誘導的殺傷細胞，即CIK）113,115。這些治療手段均有一定的抗腫瘤作用，但尚待大規(guī)模的臨床研究加以驗證。 （4）中醫(yī)藥： 中醫(yī)中藥治療能夠改善癥狀，提高機體的抵抗力，減輕放化療不良反應，提高生活質量。除了采用傳統(tǒng)的辨證論治、服用湯劑之外，我國藥監(jiān)部門業(yè)已批準了若干種現(xiàn)代中藥制劑如槐耳顆粒、康萊特、華蟾素、欖香烯、肝復樂等用于治療肝癌116,117，具有一定的療效，病人的依從性、安全性和耐受性均較好（證據(jù)等級4）。但是，這些藥物尚缺乏高級別的循證醫(yī)學證據(jù)加以充分支持。 （5）全身治療的療效評估： 對于化療病人，仍然采用Recist 1.1標準，可同時參考血清學腫瘤標記（AFP）以及腫瘤壞死程度的變化，一般在治療期間每6-8周進行影像學評估，同時通過動態(tài)觀察病人的癥狀、體征、治療相關不良反應進行綜合評估。鑒于索拉非尼、TACE治療很少能改變腫瘤大小，故建議采用以腫瘤血管生成和密度改變?yōu)榛A的療效評估標準（mRecist標準）118,119。對于免疫治療的評價，可參照irRC(immune-relatedresponse criteria)標準120,121。 2.抗病毒治療及其他保肝治療： 合并有乙肝病毒感染且復制活躍的肝癌病人，口服核苷（酸）類似物抗病毒治療非常重要。宜選擇強效低耐藥的藥物如恩替卡韋、替比夫定或替諾福韋脂等。TACE治療可能引起乙型肝炎病毒復制活躍，目前推薦在治療前即開始應用抗病毒藥物。抗病毒治療還可以降低術后復發(fā)率69,70（證據(jù)等級1）。因此，抗病毒治療應貫穿肝癌治療的全過程。 肝癌病人在自然病程中或者治療過程中可能會伴隨肝功能異常，因此應及時適當?shù)膽帽８嗡幬铮绠惛什菟徭V注射液（甘草酸二銨腸溶膠囊）、復方甘草酸苷、還原型谷胱甘肽、多磷脂酰膽堿等；抗炎治療藥物如廣譜水解酶抑制劑烏司他丁等；利膽類藥物如腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸等。這些藥物可以保護肝功能、提高治療安全性、降低并發(fā)癥、改善生活質量。 3.對癥支持治療： 適度的康復運動可以增強機體的免疫功能。另外，應加強對癥支持治療，包括在晚期肝癌病人中的積極鎮(zhèn)痛、糾正貧血、糾正低白蛋白血癥、加強營養(yǎng)支持，控制合并糖尿病病人的血糖，處理腹水、黃疸、肝性腦病、消化道出血等伴隨癥狀。 對于晚期肝癌病人，應理解病人者及家屬的心態(tài)，采取積極的措施調整其相應的狀態(tài)，把消極心理轉化為積極心理，通過舒緩療護讓其享有安全感、舒適感而減少抑郁與焦慮。 五、附錄: 附錄一：證據(jù)等級（牛津循證醫(yī)學中心2011版） (臨床)問題 步驟1 步驟2 步驟3 步驟4 步驟5 (等級1*) (等級2*) (等級3*) (等級4*) (等級5*) 這個疾病有多普遍?（患病率） 當?shù)氐?當前的隨機樣本調查(或普查) 與當?shù)厍闆r相匹配調查的系統(tǒng)綜述** 當?shù)氐?非隨機樣本調查** 病例系列** N/A 診斷或監(jiān)測試驗是否準確(診斷) 一致地應用了參考標準和盲法的橫斷面研究的系統(tǒng)綜述 一致地應用了參考標準和盲法的橫斷面研究 非連續(xù)病例研究，或研究未能一致地應用參考標準** 病例對照研究，或應用了差的或非獨立的參考標準** 基于機制的推理 若不加這個治療會發(fā)生什么?(預后) 起始隊列研究的系統(tǒng)綜述 起始隊列研究 隊列研究或隨機研究的對照組** 病例系列或病例對照研究，或低質量預后隊列研究** N/A 這個治療有用嗎?(治療效益) 隨機試驗或單病例隨機對照試驗的系統(tǒng)綜述 隨機試驗或具有巨大效果的觀察性研究 非隨機對照隊列/隨訪研究** 病例系列，病例對照研究，或歷史對照研究** 基于機制的推理 這個治療常見的傷害是什么(治療傷害) 隨機試驗的系統(tǒng)綜述，巢式病例對照研究的系統(tǒng)綜述，針對你所提臨床問題病人的n-of-1試驗，具有巨大效果的觀察性研究 單個隨機試驗或（特殊地）具有巨大效果的觀察性研究 非隨機對照隊列/隨訪研究（上市后監(jiān)測）提供，足夠數(shù)量來排除常見的傷害（對長期傷害需要足夠長的隨訪時間）** 病例系列，病例對照研究，或歷史對照研究** 基于機制的推理 這個治療少見的傷害是什么?(治療傷害) 隨機試驗或N-of-1試驗的系統(tǒng)綜述 隨機試驗或（特殊地）具有巨大效果的觀察性研究 這個試驗(早期發(fā)現(xiàn))值得嗎?(篩查) 隨機研究的系統(tǒng)綜述 隨機試驗 非隨機對照隊列/隨訪研究** 病例系列，病例對照研究，或歷史對照研究** 基于機制的推理 *根據(jù)研究質量，精確度，間接性，各個研究間不一致，或絕對效應值小，證據(jù)等級會被調低；若效應值很大，等級會被上調 **系統(tǒng)綜述普遍地優(yōu)于單個研究 附錄二：原發(fā)性肝癌及相關病變的診斷名詞（參照2010版WHO 肝細胞癌癌前病變 大細胞改變；小細胞改變；低度異型增生結節(jié)；高度異型增生結節(jié)； 異型增生灶；肝細胞腺瘤b 肝細胞癌 特殊亞型 硬化型；淋巴上皮瘤樣型；富脂型；肉瘤樣型；未分化型 肝細胞癌，纖維板層型 肝內(nèi)膽管癌癌前病變 膽管上皮內(nèi)瘤變（低級別和高級別BilIN）；膽管內(nèi)乳頭狀腫瘤； 膽管黏液性囊性腫瘤 肝內(nèi)膽管癌 腺癌；肉瘤樣癌 混合型肝細胞癌-膽管癌 雙表型肝細胞癌 肝母細胞瘤 癌肉瘤 b:WH0將肝細胞腺瘤分為HNFlα失活型、β-catenin活化型、炎癥型和未分類型等4種亞型，其中瘤體較大且伴β-catenin活化型肝細胞腺瘤的惡變風險可能會明顯增加。 附錄三：原發(fā)性肝癌的組織學分級 肝細胞癌Edmondson-Steiner分級: Ⅰ級：分化良好，核/質比接近正常，瘤細胞體積小，排列成細梁狀。 Ⅱ級：細胞體積和核/質比較Ⅰ級增大，核染色加深，有異型性改變，胞漿呈嗜酸性顆粒狀，可有假腺樣結構。 Ⅲ級：分化較差，細胞體積和核/質比較Ⅱ級增大，細胞異型性明顯，核染色深，核分裂多見。 Ⅳ級：分化最差，胞質少，核深染，細胞形狀極不規(guī)則，黏附性差，排列松散，無梁狀結構。 附錄四：肝癌診斷路線圖 典型表現(xiàn)：指增強動脈期（主要動脈晚期）病灶明顯強化，門脈或延遲期強化下降，呈“快進快出”強化方式。 不典型表現(xiàn)：缺乏動脈期病灶強化或者門脈和延遲期強化沒有下降或不明顯，甚至強化稍有增加等。 動態(tài)MRI：指磁共振動態(tài)增強掃描。 動態(tài)增強CT：指動態(tài)增強三期或四期掃描。 CEUS：指使用超聲對比劑實時觀察正常組織和病變組織的血流灌注情況。 EOB-MRI：指Gd-EOB-DTPA增強磁共振掃描。 AFP(+):超過血清AFP檢測正常值。 附錄五：肝癌臨床分期及治療路線圖 附錄六：《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》編寫專家委員會 名譽主任委員：吳孟超湯釗猷劉允怡陳孝平王學浩孫燕鄭樹森 主任委員：樊嘉 副主任委員：秦叔逵沈鋒李強董家鴻周儉王偉林蔡建強滕皋軍 外科學組組長：周儉；副組長：楊甲梅別平劉連新文天夫 介入治療學組組長：王建華；副組長：韓國宏王茂強劉瑞寶陸驪工 內(nèi)科及局部治療組組長：秦叔逵；副組長：任正剛陳敏山曾昭沖梁萍 影像學組組長：曾蒙蘇；副組長：梁長虹陳敏嚴福華王文平 病理學組組長：叢文銘；副組長：紀元 委員（按姓氏拼音排序）： 成文武戴朝六莢衛(wèi)東李亞明李曄雄梁軍劉天舒呂國悅毛一雷任偉新石洪成孫惠川王文濤王曉穎邢寶才徐建明楊建勇楊業(yè)發(fā) 葉勝龍尹震宇張博恒張水軍周偉平朱繼業(yè) 秘書長:孫惠川王征 秘書:劉嶸史穎弘肖永勝代智 參考文獻(略)

膽紅素是臨床上最常見的異常肝生化指標之一，是判定黃疸的重要依據(jù)，也是肝功能的重要指標。 膽紅素的代謝 膽紅素是血紅素的終末產(chǎn)物，約80%來自紅細胞，20%由其他含血紅素的蛋白如肌紅蛋白、細胞色素P450轉換而來。在肝、脾和骨髓的單核吞噬細胞中，微粒體的血紅素氧化酶將血紅素轉換為游離膽紅素。這些游離膽紅素是脂溶性的，在血漿中以白蛋白為載體輸送入肝。由于其結合很穩(wěn)定，并且難溶于水，因此不能由腎臟排出。膽紅素定性試驗呈間接陽性反應，稱這種未結合膽紅素為間接膽紅素（IBil）。 未結合膽紅素隨血液運輸?shù)礁闻K，在肝細胞內(nèi)與葡萄糖醛酸結合轉化為結合膽紅素，這種膽紅素的特點是水溶性大，能從腎臟排出，膽紅素定性試驗呈直接陽性反應，稱這種膽紅素為直接膽紅素（DBil）。結合膽紅素經(jīng)膽道隨膽汁排入腸內(nèi)，在腸道內(nèi)被葡糖醛酸酶還原為尿（糞）膽原，由尿（糞）排出。 總膽紅素是間接膽紅素與直接膽紅素之和。 膽紅素升高的原因 膽紅素代謝障礙可能會導致血液膽紅素濃度升高，產(chǎn)生高膽紅素血癥，進而出現(xiàn)黃疸。膽紅素升高的評估，首先，應確定是直接膽紅素還是間接膽紅素升高。膽紅素升高的原因如下： 間接膽紅素（IBil）升高 間接膽紅素升高是由于膽紅素的產(chǎn)生過度（例如溶血）、肝重吸收減少或肝結合能力下降所致。間接膽紅素升高最常見的原因是吉爾伯特綜合征（肝功能不良、遺傳性非溶血性高膽紅素血癥）。但其總膽紅素水平幾乎不超過6mg/dl，通常＜3 mg/dl?？崭够驀乐丶膊】墒归g接膽紅素升高2～3倍，相反，進食或服用苯巴比妥藥物可降低間接膽紅素水平。 直接膽紅素（DBil）升高 與間接型高膽紅素血癥相反，直接型高膽紅素血癥通常意味著肝實質損傷或膽汁淤積導致膽紅素進入膽管，以及膽紅素從肝細胞進入血液循環(huán)減少。嚴重肝損傷（包括酒精性肝炎肝硬化）患者的血清間接膽紅素水平可能超過30 mg/dl，或可見于晚期肝硬化合并膿毒癥或腎衰竭的患者中。此外，單純高膽紅素血癥可見于手術后，通常可以恢復。