膽管炎

今日我們團(tuán)隊(duì)完成急診重癥膽管炎的快速救治一例：82歲阿婆患膽管結(jié)石膽管炎，伴寒戰(zhàn)好熱39℃！我科迅速啟動(dòng)救治流程，急診ERCP取石引流，取出結(jié)石及引流膿液！手術(shù)后立竿見(jiàn)影，體溫正常，目前病情明顯緩解！術(shù)中見(jiàn)結(jié)石影網(wǎng)籃取石造影無(wú)結(jié)石殘留

約有40%的原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）患者對(duì)熊去氧膽酸應(yīng)答不佳，需要加用二線藥物。奧貝膽酸（OCA）和貝特類(lèi)藥物（苯扎貝特和非諾貝特）是目前常用的兩類(lèi)二線藥物。此外，近年來(lái)各項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)PBC治療中不應(yīng)僅僅追求生化應(yīng)答（ALP水平降低為正常范圍上限的1.67倍），在生化應(yīng)答的基礎(chǔ)上爭(zhēng)取ALP完全正常有利于進(jìn)一步降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，降低死亡率或肝移植需求（詳見(jiàn)：PBC患者，堿性磷酸酶降到多少才理想？）。因此，有專(zhuān)家提出PBC治療目標(biāo)可以分為從低到高3個(gè)層次：最基本是生化應(yīng)答（ALP水平降低為正常范圍上限的1.67倍，膽紅素水平較基線和正常至少降低15%）；隨后是深度應(yīng)答（deepresponse）指ALP正?；?、膽紅素正?；摇?.6ULN；最高目標(biāo)是完全生化緩解（biochemicalremission），在深度應(yīng)答的基礎(chǔ)上同時(shí)達(dá)到ALT和AST正?；?。為了爭(zhēng)取更高的臨床治療目標(biāo)，部分患者單用一個(gè)二線藥物仍然不夠，往往需要聯(lián)合使用兩個(gè)二線藥物，既三聯(lián)治療（熊去氧膽酸+奧貝膽酸OCA+貝特類(lèi)藥物）。但，熊去氧膽酸聯(lián)合OCA、貝特類(lèi)藥物三聯(lián)療法的長(zhǎng)期有效性及安全性尚不明確。近日《ALIMENTARYPHARMACOLOGY&THERAPEUTICS》期刊發(fā)表了一項(xiàng)來(lái)自歐洲的縱向、觀察性、多中心真實(shí)世界研究結(jié)果，評(píng)估在已經(jīng)熊去氧膽酸聯(lián)合OCA治療基礎(chǔ)上進(jìn)一步加用貝特類(lèi)藥物對(duì)PBC患者的療效和長(zhǎng)期安全性。該研究共包括255名患者，90%為女性，83.3%為AMA陽(yáng)性，55.6%為ANA陽(yáng)性。開(kāi)始OCA治療時(shí)的平均年齡為57.4歲。在AMA結(jié)果為陰性的43例患者中，20位患者抗GP210或抗SP100抗體陽(yáng)性，另23位患者肝活檢符合PBC表現(xiàn)。研究觀察期內(nèi)患者使用熊去氧膽酸聯(lián)合奧貝膽酸二聯(lián)方案的中位時(shí)間為35個(gè)月，57位患者在OCA治療基礎(chǔ)上加用貝特類(lèi)藥物（苯扎貝特48例，非諾貝特9例），主要是用于進(jìn)一步改善指標(biāo)（43例）或控制瘙癢癥狀（14例）。加用貝特類(lèi)藥物距離開(kāi)始OCA治療的中位時(shí)間為18個(gè)月。三聯(lián)治療能夠提高生化應(yīng)答率和改善各項(xiàng)肝臟指標(biāo)整個(gè)治療觀察期內(nèi)，255名患者中共有185名患者實(shí)現(xiàn)了生化應(yīng)答?；颊咴?2個(gè)月、24個(gè)月和36個(gè)月時(shí)實(shí)現(xiàn)生化應(yīng)答的比例分別為47.2%、61.4%和68.6%。單因素分析顯示，三聯(lián)治療、基線ALP和膽紅素水平低、無(wú)肝硬化以及基線GLOBE和UK-PBC評(píng)分低均是有利于達(dá)到生化應(yīng)答的因素。多變量分析進(jìn)一步證實(shí)三聯(lián)療法與生化應(yīng)答顯著相關(guān)，說(shuō)明三聯(lián)治療的確能夠促進(jìn)達(dá)到生化應(yīng)答的治療目標(biāo)。系列隨訪數(shù)據(jù)顯示熊去氧膽酸加用OCA二聯(lián)治療后，ALP、GGT和轉(zhuǎn)氨酶逐漸降低，進(jìn)一步加用貝特類(lèi)藥物三聯(lián)方案可使ALP進(jìn)一步下降約0.84倍，使GGT進(jìn)一步下降約1.01倍。然而，三聯(lián)治療對(duì)改善轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平?jīng)]有幫助。在治療觀察期間，血清白蛋白水平顯著增加，三聯(lián)療法未觀察到額外效果。到治療48個(gè)月時(shí)，二聯(lián)和三聯(lián)方案均出現(xiàn)患者肌酐水平小幅度增加，相比而言三聯(lián)治療增加更為明顯，二聯(lián)治療平均增加0.05mg/dL，三聯(lián)治療平均增加0.07mg/dL。隨訪數(shù)據(jù)顯示治療期間血IgM水平、血清總膽固醇和甘油三酯水平均逐漸降低，三聯(lián)療法能夠促進(jìn)膽固醇進(jìn)一步降低。GLOBE-PBC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分也獲得顯著改善，與雙重治療相比，三聯(lián)療法額外使GLOBE-PBC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分降低0.37分。MELD評(píng)分和瞬時(shí)彈性成像（TE）肝硬度值在治療期間保持穩(wěn)定。三聯(lián)治療有利于爭(zhēng)取深度應(yīng)答和生化緩解患者人群在第12個(gè)月、24個(gè)月和36個(gè)月三個(gè)時(shí)間點(diǎn)，ALP完全正常的累計(jì)發(fā)生率分別為9.6%、17.5%和25.2%；達(dá)到深度應(yīng)答目標(biāo)累計(jì)發(fā)生率分別為7.5%、14%和22.6%;生化緩解率為5.1%、11.2%和18.3%。相對(duì)二聯(lián)方案來(lái)說(shuō)，三聯(lián)治療組的上述指標(biāo)完成率更高。單因素分析顯示，調(diào)整為三聯(lián)治療有利于爭(zhēng)取ALP正常化、深度應(yīng)答和生化緩解。三聯(lián)治療緩解瘙癢癥狀在熊去氧膽酸聯(lián)合奧貝膽酸治療初，103例患者（40.1%）有瘙癢，其中23例（8%）程度較重（VRS評(píng)估2-3級(jí)瘙癢）。在維持OCA劑量不變的情況下，治療12個(gè)月時(shí)2-3級(jí)瘙癢發(fā)生率從8%增加到9%，然后在第24個(gè)月時(shí)下降到6%，在第36個(gè)月時(shí)下降到4.4%。在接受三聯(lián)治療的亞組中，7例在治療初有2-3級(jí)瘙癢，5例在加用貝特類(lèi)治療后獲得改善。安全性和耐受性評(píng)估41.2%的患者觀察到不良反應(yīng)，大部分比較輕微。48例患者（18.8%）停用OCA。停藥原因主要是瘙癢，無(wú)應(yīng)答，腹水進(jìn)展，用藥依從性差，出現(xiàn)食管靜脈曲張出血，OCA不耐受等。在雙聯(lián)療法和三聯(lián)療法之間，OCA停藥率沒(méi)有顯著差異。患者隊(duì)列中，共55位患者（21.4%）合并肝硬化（Child評(píng)分5-6分），肝硬化患者中12例出現(xiàn)失代償，這些出現(xiàn)失代償?shù)幕颊咴谥委煶蹙捅憩F(xiàn)出具有臨床意義的門(mén)靜脈高壓癥（食管靜脈曲張）。3名患者死于肝臟相關(guān)疾病，4名患者接受了肝移植手術(shù)。3年肝臟相關(guān)生存率為98.9%，3年無(wú)肝臟相關(guān)事件生存率為94.6%?？偨Y(jié)：熊去氧膽酸聯(lián)合奧貝膽酸、貝特類(lèi)藥物三聯(lián)療法能夠使肝臟相關(guān)指標(biāo)進(jìn)一步正?；瑢?duì)UDCA應(yīng)答不佳PBC患者療效突出，能夠幫助患者爭(zhēng)取更優(yōu)治療目標(biāo)，同時(shí)能夠改善患者瘙癢。參考文獻(xiàn)GómezE,MonteroJL,MolinaE,García-BueyL,etal.Longitudinaloutcomesofobeticholicacidtherapyinursodiol-nonresponsiveprimarybiliarycholangitis:Stratifyingtheimpactofadd-onfibratesinreal-worldpractice.AlimentPharmacolTher.2024May1.doi:10.1111/apt.18004.

原發(fā)性膽汁性膽管炎的診治進(jìn)展與難點(diǎn)連敏，馬雄原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）早先被稱(chēng)為原發(fā)性膽汁性肝硬化。PBC是一類(lèi)典型的自身免疫性肝病，好發(fā)于中老年女性和非化膿性淋巴漿細(xì)胞性膽管炎患者，且多數(shù)患者具有疾病特異性自身抗體——抗線粒體抗體（AMA）。PBC發(fā)病機(jī)制中的標(biāo)志性事件是針對(duì)丙酮酸脫氫酶復(fù)合物E2亞單位的免疫耐受缺失，最終導(dǎo)致膽管上皮細(xì)胞損傷。如不接受治療，PBC患者最終會(huì)進(jìn)展為肝硬化甚至死亡，PBC繼發(fā)原發(fā)性肝細(xì)胞癌的發(fā)病率為3.4/1000人年。根據(jù)2022年1月我國(guó)發(fā)布的罕見(jiàn)病發(fā)病率報(bào)告，PBC的年均發(fā)病率為3/10萬(wàn)、患病率為21.05/10萬(wàn)，因此，PBC仍屬于罕見(jiàn)病范圍，但近年來(lái)其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。PBC患者的男女比為1:10~1:9，值得注意的是，PBC雖多發(fā)于女性，但更多男性PBC患者在確診時(shí)往往處于疾病進(jìn)展期，血清堿性磷酸酶（ALP）水平更高，對(duì)熊脫氧膽酸（UDCA）應(yīng)答不佳，繼發(fā)原發(fā)性肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)亦更高，整體預(yù)后更差。另外，PBC確診年齡也與其病程有關(guān)，年輕患者的主訴癥狀（如疲勞、瘙癢、乏力等）更多。PBC具有遺傳易感性，有家族史的患者占PBC患者的1.3%~9.0%，此外，若PBC患者的一級(jí)親屬也患有PBC，那么該患者的其他一級(jí)親屬患PBC的OR值（相較于均無(wú)PBC的一級(jí)親屬的患病風(fēng)險(xiǎn)）為6.8~10.7。全基因組關(guān)聯(lián)研究為闡明PBC的遺傳結(jié)構(gòu)提供了可能，人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA）分子參與生理狀態(tài)下的機(jī)體免疫應(yīng)答和疾病狀態(tài)下誘發(fā)的自身免疫反應(yīng)，已有相當(dāng)多的研究報(bào)道HLA分子參與PBC的發(fā)病機(jī)制。目前已知44個(gè)與PBC有關(guān)的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）位點(diǎn)外的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)。一項(xiàng)大型X染色體組關(guān)聯(lián)研究的meta分析（共納入5000余例PBC患者和11500例對(duì)照者）提示X染色體在PBC發(fā)病機(jī)制中的作用。遺傳學(xué)家正致力于探索PBC致病基因和可成藥基因靶點(diǎn)的下游通路。90%以上的PBC患者AMA呈陽(yáng)性，提示AMA對(duì)診斷PBC具有高度特異性，但流行病學(xué)資料顯示AMA陽(yáng)性也可見(jiàn)于1/1000的健康人群。AMA是否陽(yáng)性與PBC的預(yù)后或臨床轉(zhuǎn)歸無(wú)關(guān)。需要注意的是，AMA不僅對(duì)PBC具有較好的敏感性和特異性，其也可見(jiàn)于其他肝病，包括急性肝衰竭、自身免疫性肝炎（AIH）、丙型肝炎和酒精性肝病，以及其他非肝臟疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、慢性移植物抗宿主反應(yīng)。因此，對(duì)于AMA陽(yáng)性患者，即使肝功能指標(biāo)無(wú)異常且無(wú)明顯膽汁淤積的臨床表現(xiàn)，仍建議完善肝臟超聲檢查和肝臟彈性檢測(cè)，并排除其他膽汁淤積性肝病，如有慢性肝功能損傷依據(jù)，必要時(shí)可以完善肝活體組織檢查以明確肝臟炎癥和纖維化的程度。在其他自身抗體方面，50%~56%的PBC患者抗核抗體呈陽(yáng)性，而在AMA陰性的PBC人群中，抗核抗體陽(yáng)性率可高達(dá)85%。近50%的AMA陰性PBC患者存在3種PBC特征性抗核抗體[抗sp100抗體（靶蛋白為轉(zhuǎn)錄刺激因子）、抗promyelocyticleukemiaprotein抗體（靶蛋白為轉(zhuǎn)錄共激活劑）、抗gp210抗體（靶蛋白為核孔糖蛋白）]中的1種。有相關(guān)研究提示歐洲人群的抗sp100抗體陽(yáng)性情況與PBC嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，且預(yù)后更差，但來(lái)自日本人群的相關(guān)研究并未觀察到此現(xiàn)象。另有研究發(fā)現(xiàn)，UDCA治療可使抗sp100抗體滴度呈下降趨勢(shì)?？筭p210抗體高滴度的患者膽汁淤積和肝功能損傷程度更重，并且通常與更嚴(yán)重的界面性肝小葉炎有關(guān)。最新一項(xiàng)研究提示，抗gp210抗體陽(yáng)性與PBC患者起病時(shí)血轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素水平和肝臟硬度值更高有關(guān)，并且是發(fā)生不良結(jié)局（死亡或肝移植）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；也有其他新型的自身抗體如抗Kelch抗體和抗hexokinase-1抗體在AMA陽(yáng)性PBC患者中的陽(yáng)性率分別為24.9%和45.7%，而在AMA陰性PBC患者中的陽(yáng)性率分別為19.2%和24.7%。PBC與AIH具有不同的組織學(xué)和血清學(xué)特征，有相當(dāng)比例的自身免疫性肝病患者可能同時(shí)存在上述2種疾病，稱(chēng)為PBC-AIH重疊綜合征。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，5%~15%合并AIH特征的PBC患者患有PBC-AIH重疊綜合征。5%~35%的AIH患者AMA呈陽(yáng)性，這類(lèi)患者是否會(huì)發(fā)展為典型PBC患者尚無(wú)定論。目前尚無(wú)關(guān)于PBC-AIH重疊綜合征的特異性自身抗體或其他血清學(xué)標(biāo)志物的報(bào)道，后續(xù)需要更大規(guī)模的病例研究進(jìn)行分析。國(guó)際上多采用"巴黎標(biāo)準(zhǔn)"診斷PBC-AIH重疊綜合征，要求3項(xiàng)PBC和3項(xiàng)AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)中各符合2項(xiàng)（同時(shí)或者相繼出現(xiàn)）即可做出診斷，其中AIH肝組織學(xué)改變是必需條件。PBC診斷標(biāo)準(zhǔn)：①血清ALP≥2×健康人群高限（ULN）或血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶≥5×ULN；②血清AMA或AMA-M2陽(yáng)性；③肝臟組織學(xué)表現(xiàn)為匯管區(qū)膽管損傷。AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)：①血清ALP≥5×ULN；②血清免疫球蛋白（Ig）G≥2×ULN或者血清抗平滑肌抗體（ASMA）陽(yáng)性；③肝臟組織學(xué)提示中至重度淋巴、漿細(xì)胞浸潤(rùn)為主的炎癥壞死性界面炎。"巴黎標(biāo)準(zhǔn)"中包含ASMA陽(yáng)性或IgG≥2×ULN，但我國(guó)PBC患者的ASMA陽(yáng)性率較低且血清IgG≥2×ULN的患者數(shù)量很少，故該標(biāo)準(zhǔn)是否適用于我國(guó)尚存在爭(zhēng)議。筆者團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，在PBC患者中使用IgG≥1.3×ULN的標(biāo)準(zhǔn)篩查對(duì)糖皮質(zhì)激素應(yīng)答良好的PBC-AIH重疊綜合征患者的靈敏度為60%，特異度為97%；而"巴黎標(biāo)準(zhǔn)"中IgG≥2×ULN的篩查靈敏度僅為10%。因此，筆者團(tuán)隊(duì)建議在我國(guó)將IgG的診斷界值下調(diào)為1.3×ULN。目前這一建議已被中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)發(fā)布的《原發(fā)性膽汁性膽管炎的診斷和治療指南（2021）》采納。PBC-AIH重疊綜合征患者的預(yù)后比單一PBC或單一AIH患者更差。國(guó)際上對(duì)于PBC-AIH重疊綜合征的治療尚無(wú)統(tǒng)一方案，需更大樣本量的真實(shí)世界研究進(jìn)行探索。有研究表明，糖皮質(zhì)激素單藥或聯(lián)合硫唑嘌呤，或二線免疫抑制藥物（如嗎替麥考酚酯、他克莫司、環(huán)孢素A）治療可改善患者的生物化學(xué)應(yīng)答和預(yù)后。PBC的治療目標(biāo)是改善肝臟生物化學(xué)指標(biāo)，延緩肝臟疾病進(jìn)展，防止出現(xiàn)終末期肝病并發(fā)癥，以及處理如瘙癢和乏力等疾病相關(guān)癥狀。目前PBC的治療策略是針對(duì)膽汁酸代謝的調(diào)整，一線治療藥物是UDCA，推薦劑量為13~15mg·kg－1·d－1。UDCA不僅具有針對(duì)膽汁酸誘導(dǎo)損傷的膽管上皮細(xì)胞的保護(hù)特性，提高膽汁酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，還能發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和抗凋亡作用。UDCA的藥物耐受性良好，患者經(jīng)規(guī)范劑量治療后可有效改善生物化學(xué)指標(biāo)，延緩疾病進(jìn)展，并提高生存率。然而，30%~40%的PBC患者對(duì)UDCA單藥治療應(yīng)答不完全，導(dǎo)致疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加、無(wú)肝移植生存率下降。奧貝膽酸是一種核受體法尼醇X受體（FXR）激動(dòng)劑，在2006年獲批作為PBC的二線治療藥物，可單藥或聯(lián)合UDCA治療，F(xiàn)XR的推薦劑量為5~10mg/d。一項(xiàng)被稱(chēng)作POISE的臨床試驗(yàn)設(shè)置主要終點(diǎn)是ALP<1.67×ULN，結(jié)果顯示通過(guò)奧貝膽酸治療可使患者ALP水平較入組時(shí)下降幅度≥15%，以及約50%的受試者膽紅素水平恢復(fù)至正常參考值范圍內(nèi)。然而，奧貝膽酸可能誘發(fā)呈劑量依賴(lài)的瘙癢癥狀，并且可能增加肝臟失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)，故不適用于進(jìn)展期肝硬化患者。非甾體類(lèi)FXR激動(dòng)劑如tropifexor和cilofexor可能具有應(yīng)用前景，因其可減少膽汁酸的合成和攝取，并增加其耦合和轉(zhuǎn)運(yùn)，從而降低膽汁酸毒性，發(fā)揮抗炎和抗纖維化等FXR激動(dòng)劑的正向治療作用，同時(shí)有可能避免激動(dòng)G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體5導(dǎo)致的嚴(yán)重瘙癢等不良反應(yīng)。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）有3種亞型，分別為PPARα、PPARδ和PPARγ。非諾貝特可通過(guò)激動(dòng)PPARα治療UDCA應(yīng)答不完全的PBC患者，一項(xiàng)納入20例UDCA應(yīng)答不完全的PBC患者的臨床研究顯示，UDCA聯(lián)合非諾貝特（160mg/d）治療12個(gè)月后可改善患者血清ALP、IgM和促炎因子水平。另一種廣泛應(yīng)用的貝特類(lèi)藥物苯扎貝特可通過(guò)同時(shí)激動(dòng)3種PPAR受體亞型發(fā)揮類(lèi)似的作用。一項(xiàng)被稱(chēng)作BEZURSO，為期2年的雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共納入100例UDCA應(yīng)答不完全的PBC患者，苯扎貝特聯(lián)合UDCA治療組患者中30%達(dá)到治療終點(diǎn)，即血生物化學(xué)指標(biāo)（ALP、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、白蛋白和凝血酶原時(shí)間）恢復(fù)至正常參考值范圍內(nèi)，67%的患者ALP恢復(fù)至正常參考值范圍內(nèi)，此外還觀察到該組患者的肝臟硬度值下降和瘙癢癥狀改善。苯扎貝特的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括肌痛、血肌酐升高和一過(guò)性肝酶升高。布地奈德因其在肝臟極高的首過(guò)效應(yīng)（90%）可減少糖皮質(zhì)激素的全身不良反應(yīng)和相關(guān)并發(fā)癥，且同時(shí)具有糖皮質(zhì)激素受體和孕烷X受體雙重激動(dòng)作用。布地奈德和UDCA對(duì)膽汁氯化物/碳酸氫鹽陰離子交換蛋白2的表達(dá)具有協(xié)同作用，可促進(jìn)膽汁碳酸氫根的產(chǎn)生，維持膽汁"碳酸氫根傘"的穩(wěn)定。目前已有的臨床研究結(jié)果提示布地奈德對(duì)于PBC患者并無(wú)確切改善生物化學(xué)和組織學(xué)指標(biāo)的作用，對(duì)于進(jìn)展期PBC患者甚至可能增加門(mén)靜脈血栓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。抗CD20抗體能選擇性敲除B淋巴細(xì)胞，故可用于治療淋巴瘤和自身免疫病。多數(shù)臨床試驗(yàn)僅針對(duì)小型的UDCA應(yīng)答不完全PBC患者隊(duì)列，研究結(jié)果顯示部分患者的ALP降低，該藥耐受性良好，且約60%的患者在治療12個(gè)月后瘙癢癥狀改善。目前尚需更大隊(duì)列的臨床研究以探索循證證據(jù)。早先用于篩選PBC患者進(jìn)行肝移植的必要性和時(shí)機(jī)的預(yù)后模型如經(jīng)典的梅奧評(píng)分系統(tǒng)于1989年被首次提出，該系統(tǒng)主要納入患者的生物化學(xué)指標(biāo)和臨床變量。隨著UDCA這一基石藥物在PBC患者中的廣泛使用，"UDCA治療應(yīng)答"不僅體現(xiàn)在患者肝功能指標(biāo)的好轉(zhuǎn)，其對(duì)患者長(zhǎng)期預(yù)后也具有重要影響。對(duì)UDCA應(yīng)答不完全和肝硬化是PBC出現(xiàn)并發(fā)癥的主要危險(xiǎn)因素。血清膽紅素和ALP水平是PBC預(yù)后評(píng)估的經(jīng)典標(biāo)志物。根據(jù)"巴黎Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)"，PBC早期患者如滿(mǎn)足UDCA治療1年后血清ALP<1.5×ULN且膽紅素水平在正常參考值范圍內(nèi)，則其生存期與健康對(duì)照人群并無(wú)明顯差異。也有學(xué)者提出UDCA治療6個(gè)月時(shí)的應(yīng)答情況具有類(lèi)似的預(yù)測(cè)生存期價(jià)值。全球PBC研究小組在2020年提出，UDCA治療1年后，膽紅素水平<0.6×ULN且ALP水平在正常參考值范圍內(nèi)的患者死亡或行肝移植的風(fēng)險(xiǎn)較低，采用這一更加嚴(yán)苛的標(biāo)準(zhǔn)有望篩選出可能受益于二線治療方案的PBC患者。早診早治仍是治療PBC的關(guān)鍵所在。近年來(lái)，肝臟瞬時(shí)彈性成像檢測(cè)和連續(xù)性危險(xiǎn)系數(shù)評(píng)分系統(tǒng)（GLOBE和UK-PBC）已廣泛應(yīng)用于PBC患者，特別是對(duì)進(jìn)展期PBC患者進(jìn)行評(píng)估可能有助于進(jìn)一步分層管理。筆者團(tuán)隊(duì)的研究表明，GLOBE和UK-PBC評(píng)分系統(tǒng)對(duì)我國(guó)PBC患者預(yù)后也有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值（受試者操作特征曲線的曲線下面積>0.9），且針對(duì)抗gp210抗體陽(yáng)性的PBC患者的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性更高。近年來(lái)隨著對(duì)PBC發(fā)病機(jī)制研究的深入和新藥的研發(fā)應(yīng)用，對(duì)PBC預(yù)后和個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)顯得愈發(fā)重要。越來(lái)越多的研究關(guān)注于探索PBC疾病進(jìn)展的早期決定因素，臨床研究學(xué)者已將危險(xiǎn)分層的窗口從評(píng)估UDCA治療1年的應(yīng)答情況前移至PBC確診時(shí)，從而使得個(gè)體化精準(zhǔn)治療（包括疾病監(jiān)測(cè)和治療方案調(diào)整）在疾病確診時(shí)即啟動(dòng)并貫穿全程成為可能。未來(lái)的預(yù)后模型將納入多層次包括遺傳學(xué)、表觀遺傳學(xué)、分子和代謝物改變等涉及發(fā)病機(jī)制的多個(gè)方面的組學(xué)信息。PBC是發(fā)病率最高的典型自身免疫性肝病，其發(fā)病機(jī)制涉及膽道上皮細(xì)胞針對(duì)免疫代謝物與膽汁酸相互作用引發(fā)復(fù)雜、慢性化、演化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘發(fā)毀損性、炎癥性、促纖維化的免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致慢性淋巴細(xì)胞性膽管炎。近年來(lái)蓬勃出現(xiàn)的臨床研究納入新型FXR激動(dòng)劑（包括非甾體類(lèi)）、新型貝特類(lèi)和PPAR激動(dòng)劑，為UDCA應(yīng)答不完全的PBC患者提供了新的希望。目前國(guó)內(nèi)外有多項(xiàng)PBC藥物臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展中，期待這些臨床證據(jù)能為我國(guó)PBC患者的臨床用藥提供更多可能。參考文獻(xiàn)略本文引證：連敏,馬雄.原發(fā)性膽汁性膽管炎的診治進(jìn)展與難點(diǎn)[J].中華消化雜志,2023,43(4):253-256.

免疫性膽管炎是一種自身免疫性疾病，它與膽管癌的治療方案完全不同，主要是內(nèi)科藥物治療，包括激素、免疫抑制劑等，而膽管癌的治療首選是手術(shù)切除。然而，難點(diǎn)是如何進(jìn)行診斷和鑒別，從而采取不同的治療策略，舉1例供大家參考。男，71歲，體重下降10公斤伴皮膚、鞏膜黃染2個(gè)月，尿深黃，大便發(fā)白，無(wú)皮膚瘙癢。入院生化：總膽紅素132.70umol/L（正常＜23），直接膽紅素114.70umol/L（正常＜8），總膽汁酸149.60umol/L（正常范圍0.5-10）。腫瘤指標(biāo)，CEA、AFP、Ca125正常，Ca19-9輕度升高30.70U/ml（正常＜27）。CT診斷膽囊管下端占位可能（圖1）。磁共振報(bào)告膽管下端占位？IgG4相關(guān)疾??？（圖2）問(wèn)題來(lái)了，到底是膽管下端癌引起的黃疸還是免疫性膽管炎（IgG4膽管炎）引起的黃疸。我們j檢查病人的免疫球蛋白：IgA、IgG、IgM、IgG4均正常，補(bǔ)體C3、C4正常?？购丝贵w等均陰性。這些指標(biāo)不支持免疫性膽管炎，但病人的腫瘤指標(biāo)也沒(méi)有明顯升高。CT和磁共振影像沒(méi)有典型的膽管癌截?cái)啾憩F(xiàn)。做了十二指腸鏡膽管下端乳頭正常（圖3）。下一步的診斷建議病人做ERCP檢查刷片取病理，但也存在假陰性的可能。家屬拒絕ERCP檢查。我們根據(jù)經(jīng)驗(yàn)考慮膽管下端癌的可能性大，經(jīng)過(guò)與家屬充分分析溝通后決定手術(shù)探查，具體手術(shù)方式根據(jù)探查結(jié)果決定。首先，我們進(jìn)腹后，打開(kāi)膽管，用膽道鏡查看膽管，見(jiàn)膽管下端黏膜彌漫性紅腫（圖4），不能通過(guò)。用取石鉗夾取可疑膽管壁送快速病理，報(bào)告為：鏡檢少量異型增生的腺上皮，高度疑癌（圖5）。因此，隨后我們決定給病人做了經(jīng)典的胰十二指腸切除手術(shù)（圖6），手術(shù)順利，病理報(bào)告證實(shí)為膽管腺癌，中低分化，明確了診斷。術(shù)后病人恢復(fù)良好，順利出院。

臨床中，很多女性在偶然的體檢或因?yàn)槠渌膊』?yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)堿性磷酸酶或γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高，很多醫(yī)生會(huì)說(shuō)“沒(méi)關(guān)系”或者“可能是膽囊炎”等引起的，而放棄進(jìn)一步明確病情，即便此時(shí)沒(méi)有任何癥狀，也許就是原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）患者。臨床癥狀典型者，診斷多無(wú)困難，但此時(shí)病情多屬晚期，故早期診斷是決定治療成敗的關(guān)鍵。原發(fā)性膽汁性膽管炎是一種病因未明的慢性進(jìn)行性膽汁淤積性肝臟疾病，多見(jiàn)于中年女性，以40~60歲更為多見(jiàn)。早期癥狀缺乏或較輕，乏力、皮膚瘙癢、黃疸、肝區(qū)不適為常見(jiàn)的癥狀，晚期患者可出現(xiàn)腹水、門(mén)脈高壓癥和肝功能衰竭。原發(fā)性膽汁性膽管炎，以前也稱(chēng)為“原發(fā)性膽汁性肝硬化”，是一種自身免疫性、慢性進(jìn)行性膽汁淤積性肝病，早期是肝內(nèi)膽管的非化膿性、破壞性炎癥，進(jìn)一步發(fā)展致使小膽管狹窄、閉塞及消失，最后進(jìn)展至肝硬化?？梢园l(fā)現(xiàn)該病從早期小葉間膽管炎癥至肝硬化是一個(gè)逐漸發(fā)展的過(guò)程，只有經(jīng)過(guò)多年，發(fā)展到晚期才會(huì)形成肝硬化。也就是說(shuō)這類(lèi)疾病稱(chēng)之為“原發(fā)性膽汁性肝硬化”，并不是說(shuō)已經(jīng)是“肝硬化”了。所以，這個(gè)病名并不能真實(shí)反映該病的實(shí)質(zhì)，也給患者帶來(lái)沉重的精神負(fù)擔(dān)，因此，在國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家的努力下，該病正式更名為“原發(fā)性膽汁性膽管炎”，簡(jiǎn)稱(chēng)仍是“PBC”。現(xiàn)在大家聽(tīng)到這個(gè)診斷會(huì)更清楚地了解自己患有哪種疾病，也不致引起恐慌。主要包含一下兩點(diǎn)：原發(fā)性膽汁性膽管炎早期只是小葉膽管的非化膿性炎癥，逐步進(jìn)展，晚期發(fā)展為肝硬化。在早期明確診斷、進(jìn)行規(guī)范治療的前提下，可以使得病情恢復(fù)，對(duì)熊去氧膽酸（UDCA）應(yīng)答良好的早期患者可以長(zhǎng)期保持病情穩(wěn)定而不發(fā)展至肝硬化，其生存率與普通人群無(wú)異；中期可以減輕炎癥，延緩病情發(fā)展，晚期進(jìn)行治療療效較差。該病病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，理論上來(lái)說(shuō)，如果不進(jìn)行治療，PBC會(huì)緩慢進(jìn)展，不會(huì)自行緩解的，所以早診斷、早治療、規(guī)范治療十分重要。臨床中會(huì)發(fā)現(xiàn)，很多人一直來(lái)配藥，在她們看來(lái)，病情一旦明確診斷，只要一直吃藥就可以了，沒(méi)有必要進(jìn)行復(fù)查和隨訪了。其實(shí)不然，復(fù)查至少有兩方面重要意義。一是了解治療效果，就是說(shuō)服用藥物后反應(yīng)如何，是否到達(dá)預(yù)期療效，因?yàn)椴⒉皇撬械娜私o予治療都會(huì)取得較好的療效，部分人療效不佳，定期復(fù)查顯得格外重要，可依據(jù)復(fù)查結(jié)果修改治療方案。二是了解并發(fā)癥，PBC可以進(jìn)展為肝硬化，也可以出現(xiàn)門(mén)靜脈高壓、腹水，甚至進(jìn)展為肝癌，定期復(fù)查就可以做到系統(tǒng)全面的評(píng)估，不至于發(fā)展到疾病晚期，束手無(wú)策。肝臟是沉默的器官，各種慢性肝病均可以無(wú)癥狀而發(fā)展為肝硬化，有些癥狀往往是非特異的，平時(shí)生活中出現(xiàn)的蛛絲馬跡一定要引起重視做到防微杜漸。上海瑞金醫(yī)院感染科自身免疫性肝炎專(zhuān)病門(mén)診（時(shí)間：每周二下午）