原發(fā)性硬化性膽管炎

PSC-UC是一個涉及兩種疾病的組合名稱，分別代表原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC）。這兩種疾病雖然獨立存在，但在一些患者中卻常常同時出現(xiàn)，形成了PSC-UC這種特殊的疾病組合。原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）是一種罕見的膽汁淤積性肝病，其確切的病因尚不清楚。PSC的特點是慢性膽管炎癥導(dǎo)致膽管樹逐漸破壞，最終可能導(dǎo)致膽管狹窄和擴張，形成特征性的“一串珠子”樣圖案。PSC的自然病程可能多變且不可預(yù)測，但許多患者最終會發(fā)展為晚期肝病，此時肝移植成為唯一的治療選擇。PSC的主要癥狀包括瘙癢、疲勞和右上腹疼痛，以及膽道酶的升高和膽汁淤積癥狀。PSC的診斷通常依賴于磁共振膽管造影（MRCP）等影像學(xué)檢查，以及排除其他可能引起硬化性膽管炎的疾病。潰瘍性結(jié)腸炎（UC）潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種炎癥性腸?。↖BD），主要影響大腸的黏膜層，導(dǎo)致持續(xù)的炎癥和潰瘍形成。UC的典型癥狀包括腹瀉、血便、腹痛和里急后重，發(fā)病年齡通常在30歲左右。UC的診斷依賴于內(nèi)鏡檢查和活組織檢查，這些檢查可以顯示結(jié)腸黏膜的炎癥和潰瘍。PSC-UC的關(guān)聯(lián)盡管PSC和UC是兩種不同的疾病，但它們在許多患者中卻常常共存。據(jù)統(tǒng)計，約60-80%的PSC患者同時患有UC，而UC患者中也有2-14%被診斷出PSC。這種高度關(guān)聯(lián)引發(fā)了科學(xué)界對于PSC和UC之間關(guān)系的廣泛研究。PSC-UC患者的IBD表型通常具有一些獨特的特點。例如，PSC-UC中的結(jié)腸炎往往呈現(xiàn)廣泛的炎癥分布，升結(jié)腸比單純的UC更常受累，而直腸炎癥則相對較輕或缺失（直腸赦免）。此外，PSC-UC患者發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險也顯著增加，特別是當(dāng)UC在PSC之前被診斷時。PSC-UC的潛在機制盡管PSC和UC之間的確切關(guān)系尚未完全闡明，但有幾種假說試圖解釋這種共存的現(xiàn)象。一種假說是PSC可能是UC的一種腸外表現(xiàn)或并發(fā)癥，即UC的炎癥過程可能通過某種機制影響膽管系統(tǒng)，導(dǎo)致PSC的發(fā)生。另一種假說是PSC和UC是兩種不同的疾病，但它們共享一些導(dǎo)致雙重表型的共同遺傳易感性或環(huán)境因素。PSC-UC的治療和監(jiān)測對于PSC-UC患者，治療策略通常包括針對PSC的保肝治療和針對UC的抗炎治療。由于PSC-UC患者發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險較高，因此定期進行結(jié)腸鏡檢查和異型增生的監(jiān)測尤為重要。此外，肝移植是PSC終末期治療的唯一選擇，但在移植后仍需密切監(jiān)測UC的病情，以避免移植后IBD的復(fù)發(fā)和PSC的復(fù)發(fā)。PSC-UC是一種涉及原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC）兩種疾病的特殊組合。盡管PSC和UC在發(fā)病機制上存在差異，但它們在許多患者中常常共存，形成了一種獨特的疾病表型。對于PSC-UC患者，綜合治療和密切監(jiān)測是改善預(yù)后的關(guān)鍵。

原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）是一種罕見的自身免疫性肝病，其特征是肝內(nèi)外膽管進行性炎性狹窄，膽管纖維化，可最終導(dǎo)致肝硬化及相關(guān)并發(fā)癥。多項研究指出腸道菌群失衡可能參與PSC發(fā)病機制。菌群失調(diào)可以導(dǎo)致腸道上皮屏障受損和免疫失調(diào)，腸道細(xì)菌或細(xì)菌代謝產(chǎn)物通過門靜脈直接進入肝臟，誘發(fā)膽管病變。腸-肝軸，特別是腸道菌群調(diào)節(jié)，成為PSC的新興治療靶點。近期，澳大利亞伊麗莎白女王醫(yī)院Bogatic等人在《ALIMENTARYPHARMACOLOGY&THERAPEUTICS》發(fā)表了一篇綜述論文，概述了各種腸道菌群調(diào)節(jié)方案在PSC治療中潛在價值，主要包括口服抗生素、益生菌、飲食調(diào)控和糞便菌群移植（FMT）這幾類菌群干預(yù)手段?？诜股?萬古霉素萬古霉素是一種糖肽類抗生素，口服時在胃腸道基本不吸收。既往口服萬古霉素主要用于艱難梭菌和葡萄球菌性胃腸炎等腸道疾病。在PSC-IBD患者中，口服萬古霉素可以誘導(dǎo)和維持潰瘍性結(jié)腸炎緩解。萬古霉素能夠顯著改變PSC-IBD患者的菌群組成，增加Blautia豐度和減少Bacteroides豐度。對萬古霉素在PSC中的療效認(rèn)識源于1998年，當(dāng)時Cox報道了三名PSC-IBD的兒童口服萬古霉素后，癥狀和肝酶有所改善。另外有兩項隨機對照試驗評估了萬古霉素治療PSC的療效。Rahimpour等人將29名確診PSC的成年患者隨機分為兩組：一組服用萬古霉素125毫克，每天四次，另一組服用安慰劑，為期12周，只有萬古霉素組出現(xiàn)Mayo風(fēng)險評分下降。兩組患者12周時ALP都沒有顯著變化，但萬古霉素組患者在疲勞、瘙癢、腹瀉和食欲減退等主觀癥狀上顯著減少。同時，萬古霉素治療耐受性很好。Tabibian等人將35名PSC成年患者隨機分為四組：萬古霉素125毫克或250毫克每天四次，或甲硝唑250毫克或500毫克每天三次，為期12周，低劑量和高劑量萬古霉素組導(dǎo)致ALP下降（下降幅度分別為46%和40%），甲硝唑組沒有出現(xiàn)ALP下降。低劑量萬古霉素組Mayo風(fēng)險評分顯著降低（下降0.55）。Davies等人評估了14名PSC兒童口服萬古霉素，萬古霉素以50毫克/公斤/天的劑量開始，在肝酶和ESR正?；虿辉俑纳茣r繼續(xù)使用，10名兒童中有7名（71.4%）的ALT、GGT和ESR完全恢復(fù)正常，其他4名（28.6%）患者的相關(guān)指標(biāo)有所改善但沒有恢復(fù)正常。一名患者進行了治療前后肝活檢。顯示膽管的炎癥和纖維化有所改善。Abarbanel等人報告了14名兒童口服萬古霉素，50毫克/公斤/天，治療3個月后，血清GGT和ALT顯著降低，這種改善效果能夠維持到治療12個月后。9名患者通過治療前后MRCP或活檢，顯示萬古霉素治療后膽管炎癥、纖維化獲得改善。口服抗生素/甲硝唑甲硝唑是一種殺菌性抗生素，對革蘭氏陰性和革蘭氏陽性厭氧菌具有高度活性，用于治療胃腸道的細(xì)菌和原蟲感染，包括賈第蟲病、阿米巴病、艱難梭菌和幽門螺桿菌。Farkkila等人開展的多中心雙盲隨機對照試驗中，80名PSC患者被隨機分配為兩組，一組每天服用600-800毫克（根據(jù)體重）甲硝唑，一組服用安慰劑，經(jīng)過36個月，與安慰劑組相比，甲硝唑組ALP下降幅度更顯著，并顯著Mayo風(fēng)險評分。甲硝唑治療患者中，分別有34.4%和43.8%出現(xiàn)組織學(xué)改善，顯著多于安慰劑組。然而，治療期間甲硝唑組患者耐受性較差，副作用發(fā)生率明顯增加，主要是消化不良、惡心、眼痛、腹瀉和食欲減退。綜合來看，甲硝唑在PSC中的療效數(shù)據(jù)不如萬古霉素，其副作用可能將顯著限制其長期使用?？诜股?利福昔明利福昔明是一種半合成廣譜腸道特異性抗生素，服用后腸道基本不吸收，主要體現(xiàn)局部活性。利福昔明在治療肝性腦病方面具有顯著的臨床療效，可以減少肝硬化住院次數(shù)。利福昔明主要作用于腸道局部，能夠降低整體腸道細(xì)菌密度。除了其殺菌和抑菌特性外，利福昔明對菌群功能還能產(chǎn)生一系列額外的影響，包括降低內(nèi)毒素血癥和減少潛在有毒的次級膽汁酸的形成。此外，它能通過誘導(dǎo)乳酸菌下調(diào)促炎細(xì)胞因子IL-6和TNF-α來減少腸道固有層炎癥細(xì)胞浸潤。Tabibian等人研究了16名PSC患者中利福昔明的安全性和有效性，所有患者加用550毫克口服利福昔明，每天兩次，持續(xù)12周，沒有發(fā)現(xiàn)利福昔明在降低血清ALP、AST、GGT、總膽紅素、白蛋白、C反應(yīng)蛋白、MayoPSC風(fēng)險評分、疲勞和瘙癢癥狀評分等方面有明確效果。然而該研究規(guī)模較小，且沒有設(shè)置對照組，因此在考慮將利福昔明作為PSC的潛在治療藥物之前，仍需要開展更大規(guī)模的研究?？诜股?阿奇霉素阿奇霉素是一種廣譜大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，具有長半衰期和卓越的組織滲透性。關(guān)于阿奇霉素在PSC中的應(yīng)用證據(jù)非常有限，僅一份病例報告描述了一名PSC患者在接受阿奇霉素治療后，膽汁淤積相關(guān)癥狀和血清標(biāo)志物的改善。Boner等人報告了一位45歲患有克羅恩病和PSC的女性，無意中持續(xù)使用阿奇霉素治療支氣管擴張癥5個月后，膽汁淤積相關(guān)癥狀明顯緩解，血清肝酶下降，并且在肝臟超聲檢查也有改善。停用阿奇霉素3周后，患者再次出現(xiàn)尿色加深和瘙癢復(fù)發(fā)，6周后發(fā)現(xiàn)肝酶升高。隨后重新啟動阿奇霉素，患者的癥狀和生化異常再次逆轉(zhuǎn)。尚無其他報告或研究使用阿奇霉素治療PSC。因此，阿奇霉素在PSC中的治療價值仍然未知。益生菌在一項針對14名PSC-IBD患者的隨機安慰劑對照交叉試驗中，研究了含有四種乳桿菌和兩種雙歧桿菌的益生菌，ALP等肝功能指標(biāo)或臨床癥狀沒有改善。糞菌移植糞菌移植（FMT）是將健康個體的糞便移植到患者身上用于治療疾病的一種菌群調(diào)節(jié)方式。FMT目前主要用于復(fù)發(fā)性或難治性艱難梭菌感染的標(biāo)準(zhǔn)治療，已有多個隨機對照試驗證明其有效性。另外，有證據(jù)表明FMT可以誘導(dǎo)潰瘍性結(jié)腸炎緩解。第一例FMT治療PSC的病例報告報道了一位38歲男性，他在等待肝移植期間反復(fù)出現(xiàn)復(fù)發(fā)性細(xì)菌性膽管炎，他接受了來自健康捐贈者的FMT，每周通過結(jié)腸鏡治療一次，持續(xù)4周，治療完成后，患者的菌群發(fā)生改變，結(jié)構(gòu)更類似于捐贈者的菌群，同時肝酶、膽紅素和有毒膽汁酸（包括膽酸、脫氧膽酸和鵝去氧膽酸）顯著降低。ALP從基線的456?IU/L降低到治療后3個月的344IU/L，并在12個月后保持這一水平（352IU/L）。治療完成后患者無發(fā)熱和黃疸，并在1年后仍然能維持。Allegretti等人在2019年發(fā)表的涉及FMT在PSC中的使用的單一開放標(biāo)簽試驗，這項研究中，10名PSC患者接受了來自單一捐贈者的一次性90毫升FMT，通過腸鏡在右側(cè)結(jié)腸給藥，10名患者中有3名（30%）ALP比基線降低50%以上。菌群分析顯示，所有患者的α多樣性在FMT后1周開始增加，所有患者與捐贈者的菌群相似性增加。這種菌群改變在治療后24個月仍能在很大程度上得以維持。總結(jié)萬古霉素治療PSC相關(guān)研究最多?？诜f古霉素副作用少，并在兩項隨機對照試驗中顯示出降低ALP和Mayo風(fēng)險評分有利結(jié)果。其他抗生素如甲硝唑、利福昔明、米諾環(huán)素和阿奇霉素有一定療效但不甚明顯，亟待進一步驗證。FMT可以誘導(dǎo)UC的緩解，鑒于大多數(shù)PSC患者也合并UC，值得探索FMT這一治療方法。這篇綜述展示了腸道菌群調(diào)節(jié)治療PSC治療的希望，期待未來開發(fā)更多新的治療方法和臨床試驗，為臨床治療帶來新選擇。參考文獻：BogaticD,BryantRV,LynchKD,CostelloSP.Systematicreview:microbialmanipulationastherapyforprimarysclerosingcholangitis.AlimentPharmacolTher.2023Jan;57(1):23-36.

原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）是一種慢性進展的自身免疫性疾病，主要影響肝內(nèi)外膽管，會導(dǎo)致膽管纖維化。相比原發(fā)性膽汁性膽管炎PBC來說，PSC更為罕見。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為PSC沒有藥物可以治療，熊去氧膽酸療效也不確切。然而，近年來隨著對疾病的認(rèn)識更為深入，特別是對兒童期確診PSC病例研究，傳統(tǒng)治療觀念受到挑戰(zhàn)。近期《Hepatology》發(fā)表了來自美國貝勒醫(yī)學(xué)中心的Kellermayer博士等人的綜述論文，作者提出PSC發(fā)展過程中存在一個特別適合接受治療的窗口期，過了這個窗口期，大多數(shù)目前針對腸道微生物群或免疫抑制的干預(yù)措施收效甚微。這個治療窗口期有可能是在結(jié)合膽紅素水平開始上升之前的階段，即在低SclerosingCholangitisOutcomesinPediatrics(SCOPE)評分階段。此時加用抗炎、抗纖維化和/或微生物治療可能是有效的。這個治療窗口期預(yù)計是在PSC演變早期出現(xiàn)，最有可能在青春期之前的兒童患者，所以應(yīng)加強對這部分患者的篩查和治療。以下是這篇綜述的全文，推薦有興趣的專業(yè)人士閱讀，文中較多名詞縮寫，可參考文后的縮寫對應(yīng)表。PSC疾病譜年齡相關(guān)性PSC的發(fā)病率和患病率在全球范圍內(nèi)有所不同，分別為每10萬人年1-1.5例和6-16例。約20%的PSC患者在18歲之前確診。PSC患者主要是男性（60-70%），診斷的高峰年齡在30-40歲之間，大約5%的病例中會合并炎癥性腸?。↖BD）的病程。隨著影像技術(shù)的進步，最近的研究表明，超過8%的慢性結(jié)腸炎患者（潰瘍性結(jié)腸炎[UC]和克羅恩病樣表型）可能有亞臨床PSC，特別是女性患者更多見。大多數(shù)PSC患者（60-90%）會合并IBD，IBD可能出現(xiàn)在PSC診斷前或診斷后，通常是合并UC（80-90%），而非克羅恩病。然而，與PSC相關(guān)的結(jié)腸炎具有獨特的特征。PSC-IBD的特征是反向梯度炎癥，病變主要位于右側(cè)（80-90%），臨床癥狀相對不明顯，合并逆行性回腸炎，類似于回結(jié)腸克羅恩病樣炎癥（10-20%）。與單純IBD相比，兒童PSC-IBD結(jié)腸炎病情較輕且不具侵襲性，即結(jié)腸炎的臨床嚴(yán)重程度較低，不太會進展到需要結(jié)腸切除的情況。這可能是由于PSC-IBD遵循反向梯度表型，直腸或遠(yuǎn)端疾病較輕，導(dǎo)致大便異常不明顯。但也是因為PSC-IBD兒童結(jié)腸炎癥狀輕，診斷常常被延誤，導(dǎo)致亞臨床炎癥被低估，忽略腸鏡檢查。小膽管與大膽管PSCPSC包含小膽管（SD-PSC）和大膽管（LD-PSC）兩種亞型。小膽管PSC（SD-PSC）特點是肝活檢顯示PSC的膽汁淤積和組織學(xué)特征，但影像學(xué)檢查大膽管無異常。經(jīng)典PSC一般是LD-PSC，膽管變化僅限于影像學(xué)MRCP上可見。17%至25%的“SD-PSC”患者合并IBD，平均8年左右可以進展為ERCP或MRCP可見的膽管異常，即LD-PSC。不合并IBD的孤立（非經(jīng)典）SD-PSC具有不同的遺傳起源，似乎不太可能發(fā)展為LD-PSC。PSC-AIH重疊PSC可以合并AIH（自身免疫性肝炎），稱為“PSC-AIH重疊”或“自身免疫性硬化性膽管炎”（ASC）。專家更推薦使用“具有AIH特征的PSC”這一名稱，而非PSC-AIH重疊，因為大多數(shù)病例是PSC的一種特殊形式。Ricciuto等人提出ASC是自身免疫性膽管炎（AC）的連續(xù)形式，隨著時間的推移可以發(fā)展為硬化性膽管炎（SC），伴隨著周圍纖維化的進展，最終表現(xiàn)為經(jīng)典PSC。發(fā)病年齡變異本文的核心觀點是PSC與IBD和AIH關(guān)聯(lián)與起病年齡相關(guān)。Catassi等人研究發(fā)現(xiàn)，92%患非常早發(fā)性IBD和PSC（VEO-PSC-IBD：平均3.7-5.9歲）的患者合并AIH重疊，明顯高于年齡較大的兒童PSC和兒童IBD（PSC-PIBD）患者中合并AIH的發(fā)生率（66%）。歐洲隊列研究也證實，VEO-PSC-IBD和PSC-PIBD隊列中分別有93%和97%的患者最終出現(xiàn)LD-PSC。迄今為止最大規(guī)模的全球兒童PSC隊列研究，記錄了781名患者（中位年齡12歲），其中76%患有IBD，13%有SD-PSC，33%有AIH重疊。SD-PSC患者比LD-PSC的患者在診斷時年齡更小。SD-PSC在VEO-IBD患者中更為常見。研究還發(fā)現(xiàn)，約20%的兒童期發(fā)病AIH在30年內(nèi)發(fā)展為PSC-AIH（10%）或PSC（10%），其中92%發(fā)展為PSC-IBD?；谏鲜鼋Y(jié)果，可以認(rèn)為最初表現(xiàn)為單純的AIH病例中也會存在亞臨床PSC-AIH-IBD。另一項多中心回顧性研究比較了不同年齡段確診PSC患者的臨床特征，分為1-19歲、20-59歲和60-79歲三個階段，發(fā)現(xiàn)隨著確診時年齡的下降，SD-PSC的比例增加（1-19歲：13%，20-59歲：5%，60-79歲：2%），PSC-AIH重疊頻率增加（1-19歲：7%，20-59歲：5%，60-79歲：2%），PSC-IBD重疊發(fā)生率顯著增加（1-19歲：85%，20-59歲：80%，60-79歲：67%）。與疾病程度較輕患者相比，等待肝移植的患者中AIH的患病率要明顯低得多，表明臨床活躍的AIH可能隨著年齡的增長或PSC的進展而消退。診斷為肝硬化的成年P(guān)SC患者中合并IBD的比例也明顯減少。疾病進展兒童與成人PSC患者相比，無事件生存率更高。相比兒童PSC患者，成年P(guān)SC患者在確診時膽管病變更重。總的來說，與在成年或老年時期被診斷為LD-PSC的患者相比，SD-PSC和兒童PSC患者在診斷后20-30年時間中疾病進展緩慢。然而，合并各種并發(fā)癥并進展到需要肝移植的年輕患者，特別是AIH治療后仍不緩解的患者，更有可能經(jīng)歷移植后急性排異，由于慢性排異而發(fā)生移植失敗的情況也較多。此外，許多肝移植后的兒童PSC患者會出現(xiàn)PSC復(fù)發(fā)。PSC病因譜PSC的發(fā)病機制并不十分清楚?；赑SC與IBD之間的強關(guān)聯(lián)，無論首先出現(xiàn)的是PSC還是IBD，普遍的病因?qū)W觀點是在PSC遺傳背景下，環(huán)境因素驅(qū)動的末端回腸/近端結(jié)腸的腸道微生物群-免疫-肝臟軸發(fā)生紊亂，表現(xiàn)為“腸漏”，腸道來源的抗原或腸道菌群遷移到膽道系統(tǒng)，伴隨著同時發(fā)生的膽汁酸代謝紊亂，共同導(dǎo)致對肝內(nèi)外膽管的過度免疫攻擊，隨著時間的推移，引起繼發(fā)性的膽管周圍纖維化。腸道微生物群失調(diào)可能參與了這一自身免疫過程的持續(xù)和傳播。除了遺傳背景外，IBD發(fā)展三重環(huán)境打擊理論也同樣適用于PSC：在有PSC遺傳傾向的患者中，產(chǎn)前環(huán)境影響可能誘發(fā)PSC的表觀遺傳啟動因子（一重打擊：PSC準(zhǔn)備），隨后是產(chǎn)后微生物群-腸道-肝臟-免疫軸變化（二重打擊：PSC傾向），最后關(guān)鍵的觸發(fā)因素啟動疾病（三重打擊：環(huán)境觸發(fā)PSC）。PSC起病年齡影響并發(fā)癥PSC逐漸進展可能導(dǎo)致膽道狹窄/膽汁淤積、肝硬化、繼發(fā)腸道和肝臟惡性腫瘤、終末期肝病等情況，通常在確診后15-20年內(nèi)需要肝移植。兒童時期確診患者有40%的概率在10年內(nèi)會出現(xiàn)嚴(yán)重致命的并發(fā)癥。PSC是一種癌前病變狀態(tài)，會增加膽管癌和結(jié)直腸癌（CRC）的風(fēng)險。PSC-IBD患者患CRC風(fēng)險增高。尤其是兒童患者，因為他們起病早，將終生攜帶顯著增加的CRC風(fēng)險。PSC-UC是兒童患者早期死亡的高風(fēng)險因素之一。這些并發(fā)癥部分可能與臨床結(jié)腸炎更輕微，病情不易被發(fā)現(xiàn)有關(guān)?？傮w而言，兒童PSC-IBD患者以及PSC-IBD患者比非PSC-IBD患者發(fā)生CRC的風(fēng)險增加超過40倍。PSC-UC的病因以及其癌前性質(zhì)的原因尚不清楚，對于有效預(yù)防和治療是一個關(guān)鍵的知識空白。因此，即使結(jié)腸炎癥狀較輕，對于結(jié)腸和PSC患者，定期復(fù)查腸鏡監(jiān)測CRC也同樣重要。PSC疾病發(fā)展論假說基于上述現(xiàn)有文獻和經(jīng)驗，作者提出所有PSC病例可能源自于兒童早期對前腸起源的膽管和肝細(xì)胞（肝憩室）以及遠(yuǎn)端中腸起源的末端回腸和近端結(jié)腸（盲腸憩室和遠(yuǎn)端中腸）的自身免疫性炎癥重疊，從兒童早期開始導(dǎo)致緩慢進展“隱匿性/亞臨床”PSC。根據(jù)這一觀點，非常早發(fā)的PSC（VEO-PSC）就是這種自身免疫重疊的臨床典型，代表了PSC人群“冰山一角”。與之前PSC可能代表不同病因的混合疾病狀態(tài)理論相反，作者提出所有PSC病例都可以統(tǒng)一在“自身免疫重疊起源”的概念下，PSC主導(dǎo)與其相關(guān)的所有其他自身免疫狀況。支持這一觀點的證據(jù)如下：1.作者引入了“憩室自身免疫”的概念模型，其胚胎起源來自肝憩室（在4-6周的胎齡期間產(chǎn)生肝芽、膽囊和腹側(cè)胰腺芽）和盲腸憩室（產(chǎn)生盲腸和闌尾）。推測PSC是這種自身免疫最終表現(xiàn)，源于“SD-PSC”-“AIH”-“IBD”重疊。支持這一理論的發(fā)現(xiàn)是闌尾切除術(shù)，可能通過減少“免疫原性”組織的數(shù)量，延遲了PSC和PSC-IBD的發(fā)病。2.遠(yuǎn)端中腸衍生的末端回腸/近端結(jié)腸的腸道-微生物群-免疫-肝臟軸在PSC病理中發(fā)揮中心作用。3.自身免疫性硬化性膽管炎（ASC）也可納入自身免疫性膽管炎（AC）的疾病譜中，會進展為硬化性膽管炎（SC）。Ricchiuto等人提出隨著時間的推移，“SD-PSC”會伴隨膽管周圍纖維化增加，逐漸進展為PSC。4.PSC幾乎只在非常早發(fā)的IBD（小于6歲）中以PSC-IBD-AIH重疊的形式出現(xiàn)，其中重疊的AIH組分隨著PSC診斷時患者年齡的增長而逐漸減少。5.“兒童SD-PSC”可以發(fā)展成LD-PSC。支持這一觀點的研究數(shù)據(jù)包括：約15%的兒童SD-PSC在5年內(nèi)發(fā)展為LD-PSC，66%在30年內(nèi)發(fā)展為LD-PSC。宿主遺傳學(xué)區(qū)分了SD-PSC的兩種形式（與IBD相關(guān)的“兒童”形式以及“孤立的、成人”形式）。表觀遺傳和免疫學(xué)變異，治療干預(yù)，決定了兒童SD-PSC轉(zhuǎn)化為LD-PSC的速度。6.AIH和IBD可以在沒有治療的情況下自發(fā)達到深度緩解狀態(tài)，這對于重疊病例特別重要，尤其是在亞臨床階段，隨著年齡的增長，“AIH”和“IBD”會逐漸自我緩解。7.與PSC治療非常相關(guān)的是，在合并IBD和AIH的過程中存在一個治療窗口，在膽管重大損傷出現(xiàn)之前，關(guān)鍵的治療干預(yù)可能會改變疾病的過程和結(jié)果。8.一旦小膽管和大膽管發(fā)生顯著的纖維化，PSC就會變成一個自我維持的纖維化過程，免疫治療將失去效果。但目前一些在研的抗纖維化藥物或包括抗生素療法在內(nèi)的組合療法可能會有效。9.PSC診斷越晚，膽管病的并發(fā)癥和惡性腫瘤出現(xiàn)得越快，這也支持在較晚確診的患者中PSC長期隱匿/亞臨床存在的觀點。10.兒童PSC迅速進展通常預(yù)示著更高的肝移植后并發(fā)癥風(fēng)險，與年輕受體更強烈的自身免疫性相關(guān)，更容易發(fā)生PSC復(fù)發(fā)，以及移植物排異的情況?；谝陨细鼽c，作者假設(shè)所有PSC病例都源于兒童早期在盲腸/升結(jié)腸觸發(fā)的事件，表現(xiàn)為“腸道菌群失調(diào)”和“腸漏”（亞臨床結(jié)腸炎），導(dǎo)致微生物或代謝產(chǎn)物，包括膽汁酸，通過門靜脈進入肝臟的匯管區(qū)，隨后進入膽管。這些微生物和微生物衍生的代謝產(chǎn)物在肝臟和膽管中誘發(fā)損傷和炎癥，并隨后產(chǎn)生“憩室性”自身免疫性炎癥反應(yīng)，主要針對膽管（AC/ASC啟動）。在ASC內(nèi)的免疫反應(yīng)隨后將以不同的嚴(yán)重程度傳播至肝細(xì)胞（導(dǎo)致“AIH”）和盲腸憩室衍生的上皮細(xì)胞（導(dǎo)致“IBD”：盲腸/近端慢性結(jié)腸炎，偶見末端回腸炎）。這種自身免疫反應(yīng)在有遺傳易感性、產(chǎn)前有觸發(fā)因素、產(chǎn)后致敏的宿主中將會表現(xiàn)出來。在兒童時期，所有三種自身免疫反應(yīng)都可能會消退，不表現(xiàn)出任何臨床表型（亞臨床狀態(tài)）。6歲之前有臨床表現(xiàn)和確診的病例一般只是“冰山一角”，主要是傾向于纖維化的VEO重疊病例。在那些保持亞臨床狀態(tài)、自身免疫性炎癥緩慢進展的病例中，ASC會進展到PSC，SD-PSC可能會隨時間變化進展到LD-PSC，腸炎會進展到慢性“IBD”。在這個過程中，“IBD”或“AIH”可能會變得活躍，但這些都是PSC主導(dǎo)驅(qū)動的合并IBD和AIH的亞型（即PSC-IBD，PSC-AIH）。在發(fā)生顯著纖維化和膽道梗阻之前的早期階段，PSC是可逆的，可以表現(xiàn)為進展或相對靜止，理論上可以自發(fā)逆轉(zhuǎn)。相關(guān)的“AIH”和“IBD”也是如此，隨著年齡依賴的免疫反應(yīng)演變而逐漸緩解。隨著PSC的進展，特別是在亞臨床狀態(tài)下，如果未檢測到重疊免疫的窗口期或重疊免疫已經(jīng)開始消退時，能夠治療的可能性就會降低，增加并發(fā)癥的風(fēng)險?？梢酝茰yPSC中存在一個特別適合接受治療的窗口期，過了這個窗口期，大多數(shù)目前針對腸道微生物群或免疫抑制的干預(yù)措施可能變得不那么有效或無效。這個治療窗口窗口期最有可能出現(xiàn)在結(jié)合膽紅素水平開始上升之前的階段，即在低SclerosingCholangitisOutcomesinPediatrics(SCOPE)（兒童硬化性膽管炎結(jié)果）評分階段。這時候，加用抗炎、抗纖維化和/或微生物治療可能是有效的。這個治療窗口期預(yù)計是在PSC演變早期出現(xiàn)，最有可能在青春期之前的兒童患者。PSC治療窗口期的干預(yù)方案之一是口服萬古霉素治療（OVT）。Cox等人在1998年首次報道OVT對三名患有PSC-IBD的兒童有益。OVT可能通過調(diào)節(jié)腸道微生物群和腸道代謝組發(fā)揮作用，從而抵消“腸漏”誘導(dǎo)的PSC循環(huán)。OVT對PSC-IBD患者是安全的，可以促進持續(xù)的臨床和生化應(yīng)答。研究表明OVT能夠改善兒童PSC。在一個開放標(biāo)簽的前瞻性試驗中，25名SD-PSC患者接受OVT治療后，12名接受了隨訪肝活檢，其中11名發(fā)現(xiàn)門脈/周圍炎癥有減輕。在同一隊列中，34名LD-PSC患者中26名OVT治療后MRCP顯示有改善。一個單中心病例研究發(fā)現(xiàn)12名PSC-IBD的兒童/年輕成人患者中，有2名（17%）MRCP有改善，強調(diào)了兒童/年輕成人OVT治療的機會窗口。Pratt及團隊發(fā)現(xiàn)OVT（每天兩次，每次一克）在成人PSC患者中的臨床和生化應(yīng)答效果不如兒童，但9位患者中仍有4位得到了改善。一例兒童肝移植后PSC復(fù)發(fā)的患者，經(jīng)過OVT治療后肝臟組織學(xué)出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)。這些觀察結(jié)果共同呼吁在PSC中有必要開展OVT的前瞻性試驗。結(jié)論本文提出了一個理論模型，可以解釋PSC呈現(xiàn)、表型和進展相關(guān)的年齡變異因素，并強調(diào)了PSC作為目前認(rèn)為不可逆的疾病過程中“治療窗口”的概念。所有經(jīng)典PSC病例都源自于兒童發(fā)展期間PSC與“自身免疫性肝炎”和“IBD”相關(guān)的“憩室”胚胎起源自身免疫重疊譜系。在這個重疊中，“自身免疫性肝炎”和“IBD”保持不同的活躍度。與PSC-IBD相比，PSC-AIH更有可能隨時間自行緩解。在確診的成人患者中，亞臨床PSC可能從兒童早期就已經(jīng)存在。在這個動態(tài)變化的過程中，存在一個特別適合治療的PSC窗口期，尤其是在青春期發(fā)育之前發(fā)生顯著膽管纖維化和膽道梗阻之前。因此，應(yīng)該加強對IBD和AIH兒童病例中PSC的篩查，特別是對那些傳統(tǒng)方案治療效果一般的IBD患者。本文涉及的一些名詞縮寫AC：自身免疫性膽管炎AIH：自身免疫性肝炎AIP：自身免疫性胰腺炎ASC：自身免疫性硬化性膽管炎CRC：結(jié)直腸癌ERCP：內(nèi)窺鏡逆行性膽管胰管造影IBD：炎癥性腸病IBD-ASC：與IBD相關(guān)的ASCLD-PSC：大膽管PSCMRCP：磁共振膽管胰管造影OVT：口服萬古霉素治療PBC：原發(fā)性膽汁性膽管炎或肝硬化PIBD：兒童IBDPSC：原發(fā)性硬化性膽管炎PSC-PIBD：患有PSC和IBD的兒童患者SCOPE：兒童硬化性膽管炎結(jié)局SD-PSC：小導(dǎo)管PSCSSC：繼發(fā)性硬化性膽管炎UC：潰瘍性結(jié)腸炎VEO-IBD：“非常早期發(fā)病”的IBD（發(fā)病年齡小于6歲）參考文獻：KellermayerR,CarboneM,HorvathTD,SzigetiRG,BunessC,HirschfieldGM,LewindonPJ.Identifyingatherapeuticwindowofopportunityforpeoplelivingwithprimarysclerosingcholangitis:Embryologyandtheoverlapofinflammatoryboweldiseasewithimmunemediatedliverinjury.Hepatology.2024May14.

2024年3月18日是第24個“全國愛肝日”。今年的宣傳主題是“早防早篩，遠(yuǎn)離肝硬化”。近年來，自身免疫性肝病發(fā)生率逐年攀升，更好的認(rèn)識自身免疫性肝病，早診早治可以最大程度保護肝臟，避免肝硬化發(fā)生。

原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）是一種以肝內(nèi)外膽管進行性炎癥、纖維化和節(jié)段性狹窄為特征的慢性膽汁淤積性疾病。與PBC不同，PSC患者多為中青年男性，主要累及中膽管和大膽管，目前尚無治療PSC的特效藥物，很多患者最終發(fā)展成肝硬化，甚至肝衰竭。熊去氧膽酸能夠改善患者生化指標(biāo)，但對于PSC患者組織學(xué)改善、預(yù)防進展和降低死亡率效果一般。肝移植是PSC終末期患者唯一有效治療手段。因此，亟需開發(fā)新型PSC治療藥物。最近有研究認(rèn)為維生素B6缺乏與PSC預(yù)后不佳直接相關(guān)，補充維生素B6似乎是一種值得挖掘的治療方法。PSC患者腸道菌群失衡，腸菌合成維生素B6能力下降腸道菌群能夠合成人體所需的多種維生素。2021年，挪威PSC研究中心Hov教授團隊在胃腸病學(xué)期刊《Gastroenterology》發(fā)表PSC患者腸道菌群研究1，首次發(fā)現(xiàn)PSC患者腸道細(xì)菌功能基因中與維生素B6代謝相關(guān)酶的豐度與健康對照組有顯著差異，尤其是5-磷酸吡哆醛合成酶明顯缺乏。5-磷酸吡哆醛合成酶是腸道細(xì)菌原位合成5-磷酸吡哆醛（PLP，維生素B6主要活性形式）的主要生物途徑。靶向代謝組分析也發(fā)現(xiàn)，PSC患者血液中維生素B6、PLP水平也比健康對照組明顯降低，吡哆醛和4-吡啶氧酸等其他維生素B6代謝產(chǎn)物也處于較低水平。這些維生素B6代謝產(chǎn)物濃度能夠預(yù)測PSC患者無肝移植生存率。血漿中PLP濃度越低，患者移植或死亡風(fēng)險越高。肝移植不能完全改善維生素B6缺乏狀態(tài)隨后，該團隊對上述結(jié)果進行了追蹤驗證，通過擴大的多中心隊列和肝移植前后的縱向?qū)Ρ确治觯l(fā)現(xiàn)17-38%的PSC患者合并維生素B6低水平，血漿PLP水平低于正常下限。與PBC患者和不合并PSC的單純IBD患者相比，PSC患者維生素B6缺乏更為明顯。低維生素B6狀態(tài)在肝移植后仍持續(xù)存在。在未接受肝移植和移植后復(fù)發(fā)PSC患者中，PLP濃度低是預(yù)測患者存活率降低的獨立因素。這部分研究結(jié)果近期發(fā)表在肝臟病學(xué)頂級期刊《JournalofHepatology》上2?？偨Y(jié)：維生素B6濃度下降和相關(guān)代謝通路紊亂是PSC的重要特征，與患者預(yù)后密切相關(guān)。維生素B6缺乏可能是因為腸道細(xì)菌失調(diào)，導(dǎo)致腸菌維生素B6合成能力下降。肝移植后，部分患者腸道菌群失調(diào)仍未糾正，導(dǎo)致維生素B6持續(xù)缺乏，是移植后復(fù)發(fā)的高危因素。改善腸道菌群或者補充維生素B6可能是治療PSC的潛在方法，但有待進一步研究證實。參考文獻：?KummenM,...,HovJR.AlteredGutMicrobialMetabolismofEssentialNutrientsinPrimarySclerosingCholangitis.Gastroenterology.2021Apr;160(5):1784-1798.e0.BraadlandPR,...,HovJR.ClinicalandbiochemicalimpactofvitaminB6deficiencyinprimarysclerosingcholangitisbeforeandafterlivertransplantation.JHepatol.2023Oct;79(4):955-966.

根據(jù)2021年中華醫(yī)學(xué)會原發(fā)性硬化性膽管炎PSC的專家共識指南推薦，確診PSC的成年患者,可每12個月行影像學(xué)和/或CA19-9檢查,進行膽管癌和膽囊癌篩查。據(jù)統(tǒng)計，PSC發(fā)展為膽管癌的風(fēng)比例大概有百分之3到30%左右。

原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)是一種慢性膽汁淤積性肝病，以肝內(nèi)和/或肝外膽管炎癥和纖維化所致的多灶性膽管狹窄為特征。發(fā)病原因可能是遺傳和環(huán)境因素共同影響的的結(jié)果，但環(huán)境因素發(fā)揮主導(dǎo)作用。該病以北歐國家最常見，多見于40～50歲男性，診斷年齡為30～40歲。約70%的患者合并炎性腸病，以潰瘍性結(jié)腸炎為主。PSC起病隱匿，臨床表現(xiàn)多樣，部分患者確診時無任何臨床癥狀，有些是查體時發(fā)現(xiàn)肝功能異常，經(jīng)進一步檢查診斷；還有一部分是炎性腸病患者常規(guī)行肝功能檢查時發(fā)現(xiàn)膽汁淤積指標(biāo)或膽管影像學(xué)異常而診斷。約3/4的患者表現(xiàn)為膽汁淤積性肝臟生化異常：堿性磷酸酶(ALP)和Y-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)水平升高。約28%～40%的患者膽紅素水平升高，一旦出現(xiàn)黃疸則提示預(yù)后不良。轉(zhuǎn)氨酶水平一般正常，如果其水平顯著升高，需考慮重疊自身免疫性肝炎的可能。磁共振胰膽管造影(MRCP)是診斷PSC的首選影像學(xué)檢查。典型影像學(xué)表現(xiàn)為肝外和/或肝內(nèi)膽管局限或彌漫性狹窄，呈串珠狀、枯樹枝樣改變或假憩室樣擴張。PSC的典型病理學(xué)改變?yōu)槟懝苤車笫[皮樣纖維化，又稱纖維閉塞性膽管炎 ，即膽管周圍同心圓形纖維化和膽管腔狹窄，但相對少見。肝活組織檢查對于診斷PSC并非必須。其他病理特征包括：慢性門靜脈炎性改變、膽管增生、膽管擴張和不同程度的肝纖維化、肝硬化。PSC組織學(xué)表現(xiàn)可分為4期：門靜脈炎癥；門靜脈周圍纖維化；膽管缺失和橋接纖維化；肝硬化。PSC的藥物治療目前FDA批準(zhǔn)的藥物是熊去氧膽酸（UDCA）和奧貝膽酸（OCA）。UDCA推薦劑量為13～15mg/kg/天，分次口服。OCA推薦劑量：對于非肝硬化和肝硬化分期Child-A級的為5mg/天，連續(xù)服用3月后如效果不佳，可以逐步增加到最大劑量10mg/天；肝硬化Child-B,Child-C級，5mg/每周。需要注意的是，多部指南均不推薦將UDCA作為初診PSC患者的常規(guī)藥物，并提出了高劑量(28～30 mg/天)可能有害的警示，也不建議使用UDCA預(yù)防結(jié)直腸癌或膽管癌。我國關(guān)于PSC的指南建議：可對PSC患者嘗試使用UDCA經(jīng)驗性治療，但不推薦使用高劑量。各指南均不建議使用激素和免疫抑制劑治療經(jīng)典PSC。PSC患者的顯性狹窄指的是為膽總管狹窄<1.5mm，或左右肝管狹窄<1 mm。對有癥狀患者可以進行重復(fù)內(nèi)鏡干預(yù)(通常是內(nèi)鏡擴張±支架置入)。PSC發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險較高，累積膽管癌發(fā)生率可達20%，合并炎性腸病者，25年累積結(jié)直腸癌發(fā)生率高達50%。該病從診斷至死亡或肝移植的生存期為10～22年。目前尚無有效的治療藥物，多數(shù)患者最終需要肝移植治療，但移植后仍存在復(fù)發(fā)風(fēng)險。PSC接受肝移植者的預(yù)后較好。一般而言，如果有肝硬化和/或門靜脈高壓并伴有并發(fā)癥，或英國終末期肝病模型評分>49分或終末期肝病模型評分>15分時，應(yīng)盡早考慮肝移植。此外，頑固性瘙癢和復(fù)發(fā)性膽管炎也是英國的肝移植適應(yīng)證。膽管癌是PSC最常見的死因，應(yīng)定期監(jiān)測糖類抗原CA199和癌胚抗原。PSC患者膽囊息肉惡變的可能性較大，即使息肉直徑8 mm時應(yīng)行膽囊切除術(shù)。建議合并炎性腸病的PSC患者每年行結(jié)腸鏡檢查和結(jié)腸活組織檢查，未合并炎性腸病者可每5年檢查1次。專業(yè)名詞：ursodeoxycholic acid(UDCA);Obeticholic Acid(OCA);Primary biliary cholangitis (PBC)參考文獻：1.王璐,韓英.原發(fā)性硬化性膽管炎診治進展.中國醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版),2020,12(2):7-12.2. Mayo Clinic.Update on Emerging Treatment Options for Primary Biliary Cholangitis. Hepatic Medicine: Evidence and Research, 2020,12,69-77.3. 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會.原發(fā)性硬化性膽管炎診斷和治療共識(2015)．肝臟 ,2015,20(12):983-990.

周一門診的時候碰到一位從消化科轉(zhuǎn)過來的患者，她是一位58歲的女性，門診就診時面色晦暗，全身皮膚發(fā)黃，仔細(xì)詢問病史后得知患者8年前因為反復(fù)腹瀉、便血在消化內(nèi)科就診，做了腸鏡確診為潰瘍性結(jié)腸炎，結(jié)果在治療的過程中出現(xiàn)了全身瘙癢、皮膚粘膜發(fā)黃，做了腹部核磁發(fā)現(xiàn)膽道出了問題，膽道多段狹窄，引起膽道梗阻，在消化內(nèi)科做了內(nèi)鏡下的支架置入來緩解膽道狹窄，但是因為膽道狹窄累及多個節(jié)段，單個支架不能解決，介入科會診說可以通過穿刺擴張膽道解除膽道梗阻，但是也不能解決全部膽道狹窄的問題，于是消化內(nèi)科醫(yī)生建議患者來外科咨詢肝移植事宜，那么這位患者到底得了什么病需要這么多科室輪番上陣呢？今天我們就聊聊原發(fā)性硬化性膽管炎。什么是原發(fā)性硬化性膽管炎？原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis, PSC）是一種病因不明的慢性進行性疾病，特征為肝內(nèi)及肝外膽管的多灶性狹窄，節(jié)段性擴張。PSC的發(fā)病率約為1例/100,000人年，大約70%的PSC患者為男性，診斷時的平均年齡為40歲。高達90%的PSC患者合并潰瘍性結(jié)腸炎（UC）。PSC的病因尚不清楚，可能由多種因素導(dǎo)致，但是自身免疫造成的膽道損傷可能是它的主要發(fā)病機制，這也解釋了為什么這類患者多合并有其它自身免疫性相關(guān)的疾病，如潰瘍性結(jié)腸炎。文章開頭提到的那位女士就是PSC合并了潰瘍性結(jié)腸炎，反復(fù)在消化內(nèi)科就診。PSC可能有哪些臨床表現(xiàn)和潛在危害？大約有15%-55%的患者被診斷PSC時并無明顯癥狀，僅在體檢時因發(fā)現(xiàn)血液中堿性磷酸酶（ALP）升高而被診斷。有些患者如文中提到的那位女士一樣，是因為潰瘍性結(jié)腸炎就診后而被發(fā)現(xiàn)。膽道多節(jié)段的狹窄會引成膽汁排出受阻，造成膽汁淤積引起急性肝損傷，可逐步發(fā)展成肝硬化或肝功能衰竭。患者會出現(xiàn)皮膚粘膜黃染、全身瘙癢，當(dāng)發(fā)展至肝硬化時會有門靜脈高壓癥表現(xiàn)，如食道靜脈曲張引起嘔血、腹水、脾大等表現(xiàn)。部分患者可繼發(fā)膽管結(jié)石或膽道感染，引起腹痛、發(fā)熱等臨床表現(xiàn)。PSC因膽汁淤積還可能會導(dǎo)致以下一些并發(fā)癥：脂溶性維生素缺乏癥(維生素A、D、E和K)代謝性骨病膽管細(xì)胞癌膽囊癌肝細(xì)胞癌(在合并肝硬化的患者中)結(jié)腸癌(在合并潰瘍性結(jié)腸炎的患者中)PSC該如何治療？原發(fā)性硬化性膽管炎是與自身免疫相關(guān)的，并無特別有效的治療方法，病情隨著時間而逐步進展，主要有2個治療目標(biāo)：①延緩病程進展，②治療PSC的相關(guān)并發(fā)癥。對于不同階段的PSC可選擇藥物治療、內(nèi)鏡治療、介入治療和手術(shù)治療。在藥物治療中，目前包括熊去氧膽酸（UDCA）等各種治療PSC的藥物中并沒有一個藥物被證明能延長患者存活時間，只是改善癥狀，如緩解瘙癢、保護肝功能等。對于因膽道狹窄而出現(xiàn)黃疸的患者可以通過內(nèi)鏡下支架置入（ERCP）或介入科行經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺引流（PTCD）來解除膽道梗阻。對于已經(jīng)發(fā)展到肝硬化或肝功能衰竭的患者，肝移植手術(shù)是最終的解決辦法。由于PSC患者容易繼發(fā)各種惡性腫瘤，其中大約3.3%-36.4%的患者可發(fā)展為膽管癌，因此對PSC患者的癌癥篩查非常重要，尤其對于已經(jīng)合并有肝硬化、潰瘍性結(jié)腸炎的患者要定期檢查來監(jiān)測肝癌和結(jié)腸癌的發(fā)生。盡管大部分PSC患者病情進展緩慢，中位生存期可達10到12年，但是病情的緩慢進展和逐步增加的腫瘤發(fā)生率對于患者生理和心理都是極大的煎熬，患者需要輾轉(zhuǎn)在消化內(nèi)科、介入科、外科之間，往往得到的答復(fù)都是沒什么太好的辦法，直到外科醫(yī)生說：做肝移植吧。在治療這個疾病的路上我們還有很長的路要走。