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疾?。? 胰腺癌
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直擊胰腺癌治療核心：基因檢測怎么做，靶向藥怎么找？化療一直是胰腺癌傳統(tǒng)治療的“主力軍”?？纱蠹叶荚谧聊ィ骸耙认侔┠懿荒苡冒邢蛩幒兔庖咧委?？到底哪些人用了效果會(huì)好？”因?yàn)槟壳斑€沒有能面向大部分病人的靶向藥，好多人就認(rèn)為胰腺癌既然很難匹配到靶向藥，就沒必要做基因檢測了。這想法大錯(cuò)特錯(cuò)！醫(yī)學(xué)在不斷進(jìn)步，以前那些沒有成藥的靶點(diǎn)，如今已經(jīng)研發(fā)出對應(yīng)的靶向藥。就好比以前被堵的路現(xiàn)在通開了?；驒z測不只是為了當(dāng)下治病，更是給未來的治療打基礎(chǔ)。不論是國外還是國內(nèi)的胰腺癌治療指南，都建議患者盡早做基因檢測。1基因檢測：為治療未雨綢繆基因檢測不是做了就馬上用得到。在胰腺癌不同階段，對靶向治療的需求不同。對于根治性手術(shù)后的患者來說，術(shù)后治療階段以化療為主，靶向治療和免疫治療一般不常用。那么這時(shí)候做基因檢測還有意義嗎？當(dāng)然有意義，基因檢測結(jié)果一方面可以提示腫瘤惡性程度，預(yù)測疾病的發(fā)展趨勢。另一方面是為未來可能出現(xiàn)的新療法提前儲(chǔ)備基因信息。對于轉(zhuǎn)移性的病人，特別是化療無效的病人，基因檢測就非常重要，幾乎是迫在眉睫。檢測的主要目的是尋找潛在的治療靶點(diǎn)，為患者開辟更多的治療途徑，增加戰(zhàn)勝疾病的機(jī)會(huì)。2基因檢測怎么做才準(zhǔn)確？優(yōu)先考慮用腫瘤組織檢測。但有人會(huì)問：沒有腫瘤組織，還能做基因檢測嗎？答案是可以的，但這里面有講究。用腫瘤組織做基因檢測結(jié)果更可靠。如果腫瘤組織拿不到，可以考慮血cfDNA檢測。不過血液檢測對檢測深度要求高，如果檢測技術(shù)不夠靈敏，可能會(huì)遺漏豐度低的基因突變，出現(xiàn)假陰性。檢測基因就好比用網(wǎng)撈魚，檢測深度就像是網(wǎng)孔的密度，足夠密的網(wǎng)才可能捕捉到更小的魚（低頻基因突變）。如果網(wǎng)孔太大，小魚就會(huì)漏掉，可能一網(wǎng)下去什么都沒有。這就是為什么有些血液基因檢測報(bào)告沒有找到任何基因突變，這是假陰性。但檢測深度高的技術(shù)成本高，這樣的檢測就比較貴。有腫瘤組織優(yōu)先用組織檢測；如果沒有組織，需要檢測深度足夠，通過血液進(jìn)行基因檢測。3基因檢測結(jié)果怎么看有無靶向藥基因檢測的直接目的是發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)給予相應(yīng)的靶向藥。目前指南推薦的臨床可操作和新興的基因變異，包括但不限于：融合（ALK、NRG1、NTRK、ROS1、FGFR2和RET），突變（BRAF、BRCA1/2、KRAS和PALB2），擴(kuò)增（HER2），MSI，dMMR，TMB，HER2過表達(dá)等。這些對應(yīng)的靶向藥物包括：BRCA1/2：胚系&體系：奧拉帕利、盧卡帕尼、FOLFIRINOX／鉑類PALB2：體系&胚系：盧卡帕尼、FOLFIRINOX／鉑類KRAS野生型：尼妥珠單抗+化療KRASG12C：Adagrasib、SotorasibBRAFV600E：達(dá)拉非尼＋曲美替尼RET融合：塞普替尼NTRK1/2/3融合：拉羅替尼、恩曲替尼、瑞普替尼NRG1融合：ZenocutuzumabHER2擴(kuò)增：德曲妥珠單抗FGFR1/2/3突變或融合：厄達(dá)替尼TMB-H(≥10muts/Mb)：帕博利珠單抗、納武＋伊匹木MSI-H：帕博利珠單抗、Dostarlimab除了現(xiàn)在的這些靶點(diǎn)之外，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，這兩年新的靶點(diǎn)和靶向藥物不斷涌現(xiàn)。比如，原本被認(rèn)為是“不可成藥”的KRAS靶點(diǎn)，如今針對的靶向藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段；還有ADC和細(xì)胞治療。這些新靶點(diǎn)和靶向藥物的出現(xiàn)，讓胰腺癌的未來治療更加精準(zhǔn)有效。
CA19-9高的背后門診接診一體檢發(fā)現(xiàn)CA19-9升高1年余的中老年女性患者，她1年余前體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)CA19-9異常，無任何不適，已經(jīng)在很多醫(yī)院多次就診，完善了肝膽胰脾的彩超、胸腹部的CT檢查，并在2周前接受了胃腸鏡檢查，除了內(nèi)鏡下治療了胃和結(jié)腸上的息肉，未發(fā)現(xiàn)其他異常。患者“定期”復(fù)查CA19-9，結(jié)果均高于正常上限，于是，慕名而來，希望能查清腫瘤標(biāo)志物升高的原因。我們經(jīng)常會(huì)遇到因?yàn)槟[瘤標(biāo)志物升高而來看病的患者，什么是腫瘤標(biāo)志物呢？腫瘤標(biāo)志物是指在惡性腫瘤發(fā)生和增殖過程中，由腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)而合成分泌的或是由機(jī)體對腫瘤反應(yīng)而異常產(chǎn)生而升高，能夠反映腫瘤存在和生長的一類物質(zhì)，包括蛋白質(zhì)、激素、酶（同工酶）、多胺及癌基因產(chǎn)物等，而CA19-9便是其中之一。CA19-9是一種在臨床上廣泛應(yīng)用的腫瘤標(biāo)志物，在胰腺癌、膽囊癌、膽管壺腹癌等消化道腫瘤患者中，其血清濃度會(huì)顯著升高。臨床上，CA19-9與胰腺癌的關(guān)聯(lián)最緊密，診斷的敏感性較高。腫瘤標(biāo)志物可用于篩查和診斷高風(fēng)險(xiǎn)患者的癌癥、評估癌癥治療的反應(yīng)以及檢測癌癥的復(fù)發(fā)。隨著健康檢查越來越普及，無癥狀健康人群也開始接受腫瘤標(biāo)志物的檢查以進(jìn)行篩查，那么腫瘤標(biāo)志物升高一定就是得了癌了么？就CA19-9來說，它對胰腺及膽道腫瘤具有較高的敏感性和特異性，相關(guān)研究表明CA19-9診斷胰腺癌的敏感性為79%~95%，特異性為82%~91%。但只有當(dāng)患者出現(xiàn)體重減輕、腹痛、黃疸等癥狀或影像學(xué)檢查提示有腫瘤時(shí)，CA19-9才有診斷價(jià)值。在一項(xiàng)對70,940名無癥狀個(gè)體進(jìn)行的研究中，CA19-9的陽性預(yù)測值僅為0.9%。CA19-9在正常胰腺實(shí)質(zhì)和膽道中合成。它也由胃、結(jié)腸和子宮粘膜上皮細(xì)胞以及唾液腺產(chǎn)生。從惡性腫瘤的角度來看，CA19-9在胃、結(jié)直腸、肺、甲狀腺以及膽道和胰腺的惡性腫瘤中均可增高。我們這位患者，有“高血壓”“冠心病”和“甲狀腺功能減退病史”，已在外院完善了相關(guān)的檢查，秉著不重復(fù)檢查的原則，我們?yōu)榛颊咄晟屏烁共俊⑴枨坏脑鰪?qiáng)CT，未發(fā)現(xiàn)明顯異常，患者自行上網(wǎng)了解到可以通過超聲胃鏡檢查進(jìn)一步明確有無肝膽胰腺占位性病變，天天“纏著”我們要求完善檢查，為了對患者負(fù)責(zé)，也為了患者放心，我們接著為她安排了超聲胃鏡檢查，結(jié)果也均為陰性，那她的腫瘤標(biāo)志物為什么會(huì)高呢？對大眾來說，腫瘤標(biāo)志物升高在某種意義上來說就認(rèn)為自己得癌癥了，整天茶不思、飯不想，就想“查出來”點(diǎn)毛病。對我們醫(yī)生來說，面對一個(gè)CA19-9升高的患者，我們一定是要完善合理的檢查，明確有無惡性病變的診斷。當(dāng)排除了腫瘤的診斷后，如何評估其升高的確切原因，對于安撫焦慮的患者和避免不必要的隨訪有著非常重要的意義。除了惡性腫瘤外，還沒哪些情況會(huì)導(dǎo)致CA19-9升高呢？1.良性膽胰疾?。阂认傺?、膽囊炎、膽囊結(jié)石、膽管炎、膽總管結(jié)石等疾病。這些良性疾病經(jīng)治療后CA19-9一般能恢復(fù)正常。2.肝?。阂倚筒《拘愿窝住⒕凭愿窝?、藥物性肝炎、自身免疫性肝炎、肝硬化、肝囊腫等疾病。大部分肝病患者在肝功能檢查異?；虺霈F(xiàn)肝功能惡化時(shí)，可出現(xiàn)CA19-9升高。大部分患者肝功能好轉(zhuǎn)后，CA19-9水平恢復(fù)正?；蛎黠@下降。肝囊腫患者如果有巨大囊腫（大于10cm），也可出現(xiàn)CA19-9升高。3.肺部疾?。褐夤軘U(kuò)張、間質(zhì)性肺病、肺結(jié)核、肺膿腫、肺炎等疾病。部分支擴(kuò)的患者CA19-9始終高于正常上限，而肺炎、肺膿腫的患者經(jīng)治療后CA19-9往往能恢復(fù)正常。4.婦科疾?。耗倚曰チ觥⒆訉m內(nèi)膜異位癥、卵巢膿腫等疾病。這些疾病在治療后CA19-9均能恢復(fù)正常。5.內(nèi)分泌疾?。何纯刂频奶悄虿。ㄌ腔t蛋白大于10）、甲狀腺功能減退癥。糖尿病患者在血糖控制后CA19-9可減低或恢復(fù)正常，而甲狀腺功能減退癥的患者CA19-9一直處于較高的水平。6.脾臟疾病：脾囊腫。7.原因不明：部分健康人群出現(xiàn)CA19-9升高，往往在4-6個(gè)月內(nèi)可降至正常?；剡^頭來看，這位患者有甲狀腺功能減退癥病史，在排除惡性腫瘤診斷后，她的腫瘤標(biāo)志物升高很可能與她的原發(fā)疾病——甲狀腺功能減退相關(guān)。在臨床工作中，一定要“從嚴(yán)”，遇到CA19-9升高的病人，必須要完善檢查明確有無惡性腫瘤診斷。在排除惡性病變后，還要繼續(xù)查明有無良性病變引起其升高的可能。如果我們不能給患者一個(gè)合理的解釋，可能帶給他/她的，將是無休止的隨訪和不必要的焦慮。
胰腺癌治療原則胰腺癌通常指胰腺導(dǎo)管腺癌，占全部胰腺惡性腫瘤85%以上，其發(fā)病率逐年上升，且早期癥狀隱匿（如腹痛、黃疸、體重驟減等），手術(shù)切除是其唯一可能根治的手段，但僅部分患者初診時(shí)具備手術(shù)條件，多數(shù)患者確診時(shí)已屬中晚期。面對這一難題，不僅需要早診早治，同時(shí)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)正通過綜合治療與轉(zhuǎn)化治療策略，為患者爭取更多生機(jī)。胰腺癌治療絕非單一手段可攻克。目前以手術(shù)為核心，聯(lián)合化療、放療、靶向及免疫治療，進(jìn)行多學(xué)科討論（MDT），形成個(gè)性化方案，以求對患者達(dá)到最佳療效。例如，術(shù)前新輔助治療（化療/放化療）可縮小腫瘤，提高手術(shù)成功率；術(shù)后輔助化療則清除殘余癌細(xì)胞，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。對于晚期患者，綜合治療可緩解癥狀、延長生存期。約30%-40%的局部晚期胰腺癌患者因腫瘤侵犯血管無法直接手術(shù)。此時(shí)，轉(zhuǎn)化治療成為關(guān)鍵——通過化療或其他綜合治療手段，使腫瘤縮小、降期，從而獲得手術(shù)機(jī)會(huì)。近年研究顯示，部分患者經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后成功接受手術(shù)，生存期顯著延長。然而，何時(shí)手術(shù)需由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)精準(zhǔn)評估，避免錯(cuò)過最佳時(shí)機(jī)。盡管胰腺癌治療仍面臨巨大挑戰(zhàn)，但新型靶向治療、免疫治療等新療法已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，給患者不斷帶來新的希望。未來可期，期待著胰腺癌診治的新突破，給更多的患者朋友帶來福音！北醫(yī)三院普外科在原春輝主任領(lǐng)導(dǎo)下，具有技術(shù)領(lǐng)先、經(jīng)驗(yàn)豐富、人員完備的胰腺手術(shù)（包括微創(chuàng)/機(jī)器人手術(shù)）、多學(xué)科會(huì)診（MDT）、綜合治療（包括術(shù)后輔助/術(shù)前新輔助/轉(zhuǎn)化治療等）團(tuán)隊(duì)，竭誠為患者服務(wù)。早診早治、規(guī)范化的綜合策略，正為“癌王”治療點(diǎn)燃希望之光。