胰腺癌

胰腺癌：從“癌王”到有藥可醫(yī)，這些突破你一定要知道！——上海瑞金醫(yī)院普外科主任醫(yī)師費(fèi)健的科普筆記大家好，我是費(fèi)健，上海瑞金醫(yī)院的一名外科醫(yī)生。從醫(yī)30年，我做過上萬臺(tái)手術(shù)，也見過太多患者從確診時(shí)的迷茫到治療中的堅(jiān)持。今天想和大家聊聊“癌中之王”胰腺癌——這個(gè)曾經(jīng)讓人聞風(fēng)喪膽的疾病，如今有了哪些讓人眼前一亮的新希望？一、為什么胰腺癌這么可怕？先給大家劃個(gè)重點(diǎn)：隱蔽性強(qiáng)：早期癥狀像胃?。ǜ雇础⒈惩?、消化不良），超80%患者確診時(shí)已是中晚期。惡性程度高：即使手術(shù)，90%的患者會(huì)在1年內(nèi)復(fù)發(fā)，5年生存率曾長期低于10%。治療難度大：腫瘤位置深、易轉(zhuǎn)移，化療藥物難滲透，靶向藥選擇少。但別慌！醫(yī)學(xué)界這些年可沒閑著，2024-2025年這些進(jìn)展，讓“抗癌之戰(zhàn)”有了新武器！二、早期篩查：AI和液體活檢成“偵察兵”過去胰腺癌早篩全靠CT、MRI，但費(fèi)用高、輻射大，早期診斷也不是那么靈敏?，F(xiàn)在有了更聰明的工具：AI+平掃CT：阿里巴巴團(tuán)隊(duì)開發(fā)的“PANDA系統(tǒng)”，用普通CT搭配AI算法，準(zhǔn)確率超99%，輻射更低，適合大規(guī)模篩查。液體活檢：抽一管血就能檢測腫瘤信號(hào)！比如外泌體中的GPC1蛋白、血液中腫瘤DNA的甲基化標(biāo)志物，比傳統(tǒng)CA19-9更靈敏。劃重點(diǎn)：40歲以上、有胰腺癌家族史、新發(fā)糖尿病或慢性胰腺炎的人群，建議定期篩查！三、治療新策略：從“硬剛”到“智取”1.?手術(shù)微創(chuàng)化：機(jī)器人來幫忙以前胰腺手術(shù)要開20厘米的刀口，現(xiàn)在用腹腔鏡或“達(dá)芬奇機(jī)器人”，打幾個(gè)小孔就能完成。我國專家團(tuán)隊(duì)甚至實(shí)現(xiàn)了5G遠(yuǎn)程手術(shù)，患者不用奔波就能享受頂尖技術(shù)！2.?化療升級(jí)：組合拳打得更精準(zhǔn)“三藥套餐”更給力：白蛋白紫杉醇+吉西他濱+免疫藥（如派安普利單抗），讓晚期患者生存期突破13個(gè)月。?？薑RAS突變：針對(duì)胰腺癌最常見的KRAS基因突變（像“壞掉的開關(guān)”），新藥HRS-4642、RMC-9805能精準(zhǔn)鎖定目標(biāo)，控制率高達(dá)80%。3.?免疫治療：喚醒體內(nèi)的“殺手細(xì)胞”CAR-M細(xì)胞療法：把巨噬細(xì)胞改造成“腫瘤吞噬機(jī)”，專盯胰腺癌細(xì)胞表面的C-MET蛋白。癌癥疫苗：mRNA疫苗（如ELI-002）能訓(xùn)練免疫系統(tǒng)識(shí)別KRAS突變，像“通緝令”一樣讓癌細(xì)胞無處可逃。四、給讀者的健康建議高危人群早篩查：家族史、新發(fā)糖尿病、長期吸煙酗酒者，定期做增強(qiáng)CT或AI篩查。關(guān)注身體信號(hào)：持續(xù)腹痛、背痛、莫名消瘦、黃疸，盡快就醫(yī)。治療選對(duì)醫(yī)院：胰腺手術(shù)復(fù)雜，建議選擇有經(jīng)驗(yàn)的綜合醫(yī)院，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)能定制個(gè)性化方案。我是費(fèi)健，一個(gè)愛做手術(shù)、愛寫科普的外科醫(yī)生。曾獲中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)、上海市科技進(jìn)步獎(jiǎng)，但最驕傲的是用微創(chuàng)技術(shù)幫患者減少痛苦。如果你有健康困惑，歡迎來我的線上診室（全網(wǎng)粉絲超100萬，咨詢超10萬次）——醫(yī)學(xué)很復(fù)雜，但我們可以一起把它變簡單。推薦理由：胰腺癌不再是“絕癥”，新技術(shù)正改寫命運(yùn)。早發(fā)現(xiàn)、選對(duì)方案，就能多一份勝算！

化療一直是胰腺癌傳統(tǒng)治療的“主力軍”?？纱蠹叶荚谧聊ィ骸耙认侔┠懿荒苡冒邢蛩幒兔庖咧委煟康降啄男┤擞昧诵Ч麜?huì)好？”因?yàn)槟壳斑€沒有能面向大部分病人的靶向藥，好多人就認(rèn)為胰腺癌既然很難匹配到靶向藥，就沒必要做基因檢測了。這想法大錯(cuò)特錯(cuò)！醫(yī)學(xué)在不斷進(jìn)步，以前那些沒有成藥的靶點(diǎn)，如今已經(jīng)研發(fā)出對(duì)應(yīng)的靶向藥。就好比以前被堵的路現(xiàn)在通開了?；驒z測不只是為了當(dāng)下治病，更是給未來的治療打基礎(chǔ)。不論是國外還是國內(nèi)的胰腺癌治療指南，都建議患者盡早做基因檢測。1基因檢測：為治療未雨綢繆基因檢測不是做了就馬上用得到。在胰腺癌不同階段，對(duì)靶向治療的需求不同。對(duì)于根治性手術(shù)后的患者來說，術(shù)后治療階段以化療為主，靶向治療和免疫治療一般不常用。那么這時(shí)候做基因檢測還有意義嗎？當(dāng)然有意義，基因檢測結(jié)果一方面可以提示腫瘤惡性程度，預(yù)測疾病的發(fā)展趨勢。另一方面是為未來可能出現(xiàn)的新療法提前儲(chǔ)備基因信息。對(duì)于轉(zhuǎn)移性的病人，特別是化療無效的病人，基因檢測就非常重要，幾乎是迫在眉睫。檢測的主要目的是尋找潛在的治療靶點(diǎn)，為患者開辟更多的治療途徑，增加戰(zhàn)勝疾病的機(jī)會(huì)。2基因檢測怎么做才準(zhǔn)確？優(yōu)先考慮用腫瘤組織檢測。但有人會(huì)問：沒有腫瘤組織，還能做基因檢測嗎？答案是可以的，但這里面有講究。用腫瘤組織做基因檢測結(jié)果更可靠。如果腫瘤組織拿不到，可以考慮血cfDNA檢測。不過血液檢測對(duì)檢測深度要求高，如果檢測技術(shù)不夠靈敏，可能會(huì)遺漏豐度低的基因突變，出現(xiàn)假陰性。檢測基因就好比用網(wǎng)撈魚，檢測深度就像是網(wǎng)孔的密度，足夠密的網(wǎng)才可能捕捉到更小的魚（低頻基因突變）。如果網(wǎng)孔太大，小魚就會(huì)漏掉，可能一網(wǎng)下去什么都沒有。這就是為什么有些血液基因檢測報(bào)告沒有找到任何基因突變，這是假陰性。但檢測深度高的技術(shù)成本高，這樣的檢測就比較貴。有腫瘤組織優(yōu)先用組織檢測；如果沒有組織，需要檢測深度足夠，通過血液進(jìn)行基因檢測。3基因檢測結(jié)果怎么看有無靶向藥基因檢測的直接目的是發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)給予相應(yīng)的靶向藥。目前指南推薦的臨床可操作和新興的基因變異，包括但不限于：融合（ALK、NRG1、NTRK、ROS1、FGFR2和RET），突變（BRAF、BRCA1/2、KRAS和PALB2），擴(kuò)增（HER2），MSI，dMMR，TMB，HER2過表達(dá)等。這些對(duì)應(yīng)的靶向藥物包括：BRCA1/2：胚系&體系：奧拉帕利、盧卡帕尼、FOLFIRINOX／鉑類PALB2：體系&胚系：盧卡帕尼、FOLFIRINOX／鉑類KRAS野生型：尼妥珠單抗+化療KRASG12C：Adagrasib、SotorasibBRAFV600E：達(dá)拉非尼＋曲美替尼RET融合：塞普替尼NTRK1/2/3融合：拉羅替尼、恩曲替尼、瑞普替尼NRG1融合：ZenocutuzumabHER2擴(kuò)增：德曲妥珠單抗FGFR1/2/3突變或融合：厄達(dá)替尼TMB-H(≥10muts/Mb)：帕博利珠單抗、納武＋伊匹木MSI-H：帕博利珠單抗、Dostarlimab除了現(xiàn)在的這些靶點(diǎn)之外，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，這兩年新的靶點(diǎn)和靶向藥物不斷涌現(xiàn)。比如，原本被認(rèn)為是“不可成藥”的KRAS靶點(diǎn)，如今針對(duì)的靶向藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段；還有ADC和細(xì)胞治療。這些新靶點(diǎn)和靶向藥物的出現(xiàn)，讓胰腺癌的未來治療更加精準(zhǔn)有效。

門診接診一體檢發(fā)現(xiàn)CA19-9升高1年余的中老年女性患者，她1年余前體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)CA19-9異常，無任何不適，已經(jīng)在很多醫(yī)院多次就診，完善了肝膽胰脾的彩超、胸腹部的CT檢查，并在2周前接受了胃腸鏡檢查，除了內(nèi)鏡下治療了胃和結(jié)腸上的息肉，未發(fā)現(xiàn)其他異常?；颊摺岸ㄆ凇睆?fù)查CA19-9，結(jié)果均高于正常上限，于是，慕名而來，希望能查清腫瘤標(biāo)志物升高的原因。我們經(jīng)常會(huì)遇到因?yàn)槟[瘤標(biāo)志物升高而來看病的患者，什么是腫瘤標(biāo)志物呢？腫瘤標(biāo)志物是指在惡性腫瘤發(fā)生和增殖過程中，由腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)而合成分泌的或是由機(jī)體對(duì)腫瘤反應(yīng)而異常產(chǎn)生而升高，能夠反映腫瘤存在和生長的一類物質(zhì)，包括蛋白質(zhì)、激素、酶（同工酶）、多胺及癌基因產(chǎn)物等，而CA19-9便是其中之一。CA19-9是一種在臨床上廣泛應(yīng)用的腫瘤標(biāo)志物，在胰腺癌、膽囊癌、膽管壺腹癌等消化道腫瘤患者中，其血清濃度會(huì)顯著升高。臨床上，CA19-9與胰腺癌的關(guān)聯(lián)最緊密，診斷的敏感性較高。腫瘤標(biāo)志物可用于篩查和診斷高風(fēng)險(xiǎn)患者的癌癥、評(píng)估癌癥治療的反應(yīng)以及檢測癌癥的復(fù)發(fā)。隨著健康檢查越來越普及，無癥狀健康人群也開始接受腫瘤標(biāo)志物的檢查以進(jìn)行篩查，那么腫瘤標(biāo)志物升高一定就是得了癌了么？就CA19-9來說，它對(duì)胰腺及膽道腫瘤具有較高的敏感性和特異性，相關(guān)研究表明CA19-9診斷胰腺癌的敏感性為79%~95%，特異性為82%~91%。但只有當(dāng)患者出現(xiàn)體重減輕、腹痛、黃疸等癥狀或影像學(xué)檢查提示有腫瘤時(shí)，CA19-9才有診斷價(jià)值。在一項(xiàng)對(duì)70,940名無癥狀個(gè)體進(jìn)行的研究中，CA19-9的陽性預(yù)測值僅為0.9%。CA19-9在正常胰腺實(shí)質(zhì)和膽道中合成。它也由胃、結(jié)腸和子宮粘膜上皮細(xì)胞以及唾液腺產(chǎn)生。從惡性腫瘤的角度來看，CA19-9在胃、結(jié)直腸、肺、甲狀腺以及膽道和胰腺的惡性腫瘤中均可增高。我們這位患者，有“高血壓”“冠心病”和“甲狀腺功能減退病史”，已在外院完善了相關(guān)的檢查，秉著不重復(fù)檢查的原則，我們?yōu)榛颊咄晟屏烁共?、盆腔的增?qiáng)CT，未發(fā)現(xiàn)明顯異常，患者自行上網(wǎng)了解到可以通過超聲胃鏡檢查進(jìn)一步明確有無肝膽胰腺占位性病變，天天“纏著”我們要求完善檢查，為了對(duì)患者負(fù)責(zé)，也為了患者放心，我們接著為她安排了超聲胃鏡檢查，結(jié)果也均為陰性，那她的腫瘤標(biāo)志物為什么會(huì)高呢？對(duì)大眾來說，腫瘤標(biāo)志物升高在某種意義上來說就認(rèn)為自己得癌癥了，整天茶不思、飯不想，就想“查出來”點(diǎn)毛病。對(duì)我們醫(yī)生來說，面對(duì)一個(gè)CA19-9升高的患者，我們一定是要完善合理的檢查，明確有無惡性病變的診斷。當(dāng)排除了腫瘤的診斷后，如何評(píng)估其升高的確切原因，對(duì)于安撫焦慮的患者和避免不必要的隨訪有著非常重要的意義。除了惡性腫瘤外，還沒哪些情況會(huì)導(dǎo)致CA19-9升高呢？1.良性膽胰疾病：胰腺炎、膽囊炎、膽囊結(jié)石、膽管炎、膽總管結(jié)石等疾病。這些良性疾病經(jīng)治療后CA19-9一般能恢復(fù)正常。2.肝?。阂倚筒《拘愿窝?、酒精性肝炎、藥物性肝炎、自身免疫性肝炎、肝硬化、肝囊腫等疾病。大部分肝病患者在肝功能檢查異?；虺霈F(xiàn)肝功能惡化時(shí)，可出現(xiàn)CA19-9升高。大部分患者肝功能好轉(zhuǎn)后，CA19-9水平恢復(fù)正常或明顯下降。肝囊腫患者如果有巨大囊腫（大于10cm），也可出現(xiàn)CA19-9升高。3.肺部疾?。褐夤軘U(kuò)張、間質(zhì)性肺病、肺結(jié)核、肺膿腫、肺炎等疾病。部分支擴(kuò)的患者CA19-9始終高于正常上限，而肺炎、肺膿腫的患者經(jīng)治療后CA19-9往往能恢復(fù)正常。4.婦科疾病：囊性畸胎瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、卵巢膿腫等疾病。這些疾病在治療后CA19-9均能恢復(fù)正常。5.內(nèi)分泌疾?。何纯刂频奶悄虿。ㄌ腔t蛋白大于10）、甲狀腺功能減退癥。糖尿病患者在血糖控制后CA19-9可減低或恢復(fù)正常，而甲狀腺功能減退癥的患者CA19-9一直處于較高的水平。6.脾臟疾病：脾囊腫。7.原因不明：部分健康人群出現(xiàn)CA19-9升高，往往在4-6個(gè)月內(nèi)可降至正常?；剡^頭來看，這位患者有甲狀腺功能減退癥病史，在排除惡性腫瘤診斷后，她的腫瘤標(biāo)志物升高很可能與她的原發(fā)疾病——甲狀腺功能減退相關(guān)。在臨床工作中，一定要“從嚴(yán)”，遇到CA19-9升高的病人，必須要完善檢查明確有無惡性腫瘤診斷。在排除惡性病變后，還要繼續(xù)查明有無良性病變引起其升高的可能。如果我們不能給患者一個(gè)合理的解釋，可能帶給他/她的，將是無休止的隨訪和不必要的焦慮。

胰腺癌通常指胰腺導(dǎo)管腺癌，占全部胰腺惡性腫瘤85%以上，其發(fā)病率逐年上升，且早期癥狀隱匿（如腹痛、黃疸、體重驟減等），手術(shù)切除是其唯一可能根治的手段，但僅部分患者初診時(shí)具備手術(shù)條件，多數(shù)患者確診時(shí)已屬中晚期。面對(duì)這一難題，不僅需要早診早治，同時(shí)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)正通過綜合治療與轉(zhuǎn)化治療策略，為患者爭取更多生機(jī)。胰腺癌治療絕非單一手段可攻克。目前以手術(shù)為核心，聯(lián)合化療、放療、靶向及免疫治療，進(jìn)行多學(xué)科討論（MDT），形成個(gè)性化方案，以求對(duì)患者達(dá)到最佳療效。例如，術(shù)前新輔助治療（化療/放化療）可縮小腫瘤，提高手術(shù)成功率；術(shù)后輔助化療則清除殘余癌細(xì)胞，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于晚期患者，綜合治療可緩解癥狀、延長生存期。約30%-40%的局部晚期胰腺癌患者因腫瘤侵犯血管無法直接手術(shù)。此時(shí)，轉(zhuǎn)化治療成為關(guān)鍵——通過化療或其他綜合治療手段，使腫瘤縮小、降期，從而獲得手術(shù)機(jī)會(huì)。近年研究顯示，部分患者經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后成功接受手術(shù)，生存期顯著延長。然而，何時(shí)手術(shù)需由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)精準(zhǔn)評(píng)估，避免錯(cuò)過最佳時(shí)機(jī)。盡管胰腺癌治療仍面臨巨大挑戰(zhàn)，但新型靶向治療、免疫治療等新療法已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，給患者不斷帶來新的希望。未來可期，期待著胰腺癌診治的新突破，給更多的患者朋友帶來福音！北醫(yī)三院普外科在原春輝主任領(lǐng)導(dǎo)下，具有技術(shù)領(lǐng)先、經(jīng)驗(yàn)豐富、人員完備的胰腺手術(shù)（包括微創(chuàng)/機(jī)器人手術(shù)）、多學(xué)科會(huì)診（MDT）、綜合治療（包括術(shù)后輔助/術(shù)前新輔助/轉(zhuǎn)化治療等）團(tuán)隊(duì)，竭誠為患者服務(wù)。早診早治、規(guī)范化的綜合策略，正為“癌王”治療點(diǎn)燃希望之光。

其實(shí)有很多患者做了腹部或者胸部CT體檢后發(fā)現(xiàn)報(bào)告提示：胰頭低密度區(qū)。很擔(dān)心自己是否得了胰腺癌。那么胰頭低密度區(qū)除了胰腺癌，還有哪種常見疾病呢？有一種疾病叫胰頭脂肪浸潤。胰腺，分為胰頭、胰體和胰尾三部分。胰頭脂肪浸潤，目前病因不明，大多發(fā)生在老年人和肥胖患者。文獻(xiàn)報(bào)道可能與慢性胰腺炎、糖尿病、肝病、營業(yè)不良、病毒感染、激素治療、胰管阻塞等因素有關(guān)。簡單來說，就是胰頭部位出現(xiàn)了過多脂肪堆積的現(xiàn)象。正常情況下，胰腺組織有著清晰的結(jié)構(gòu)和功能，但當(dāng)脂肪異常侵入胰頭區(qū)域，就如同在精密的機(jī)器中混入了雜質(zhì)，可能干擾胰腺正常的生理活動(dòng)。這種脂肪浸潤并非一朝一夕形成，而是在多種因素的共同作用下逐漸發(fā)展而來。其實(shí)單純從CT平掃及增強(qiáng)是沒有辦法完全排除掉胰腺癌的可能，因?yàn)橐认侔┰诓≡钚〉臅r(shí)候也是表現(xiàn)為低密度結(jié)節(jié)，增強(qiáng)后低于胰腺實(shí)質(zhì)。那么有什么辦法來鑒別胰腺脂肪浸潤和胰腺癌呢？其實(shí)很簡單做個(gè)MRI。生活方式調(diào)整：1、飲食：遵循低脂、低糖、高纖維的飲食原則至關(guān)重要。多吃新鮮蔬菜、水果、全谷物等富含膳食纖維的食物，有助于促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，減少脂肪吸收。減少高脂肪、高糖食物的攝入，如糕點(diǎn)、油炸食品等。選擇瘦肉、魚類、豆類等優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)來源，既能滿足身體營養(yǎng)需求，又不會(huì)增加過多脂肪負(fù)擔(dān)。2、運(yùn)動(dòng)：堅(jiān)持規(guī)律的體育鍛煉，每周至少進(jìn)行150分鐘的中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)，如快走、慢跑、游泳等，有助于提高身體代謝率，消耗多余脂肪。也可以適當(dāng)結(jié)合力量訓(xùn)練，增加肌肉量，提高基礎(chǔ)代謝率，促進(jìn)脂肪分解。3、戒酒：對(duì)于有飲酒習(xí)慣的患者，戒酒是改善胰頭脂肪浸潤的重要措施。酒精對(duì)胰腺的損害較大，戒除酒精可以減少對(duì)胰腺的刺激，有助于胰腺功能的恢復(fù)。胰頭脂肪浸潤雖然可能給我們的健康帶來潛在威脅，但通過了解其成因、癥狀，積極采取防治措施，我們完全可以降低其對(duì)身體的不良影響，守護(hù)好胰腺這一重要的消化器官，讓我們的身體保持健康活力。如體檢提示胰頭低密度區(qū)，可以做磁共振平掃（同反相位序列）檢查進(jìn)一步診斷。

突破禁區(qū)！新術(shù)式根治切除進(jìn)展期胰腺癌西京醫(yī)院?2025年02月07日07:02?胰腺癌發(fā)病率呈持續(xù)上升態(tài)勢，作為預(yù)后極差的消化道腫瘤，具有早期診斷困難、手術(shù)切除率低、術(shù)后并發(fā)癥多等特點(diǎn)。在最新國內(nèi)和國際胰腺癌治療指南中，局部進(jìn)展期胰腺癌，腫瘤侵犯腸系膜上動(dòng)脈（SMA）超過180度、或侵犯腹腔干動(dòng)脈（CA）超過180度，界定為不可切除的胰腺癌，即局部晚期胰腺癌。指南建議先化療、瘤體縮小后再手術(shù)，然而胰腺癌化療有效率常不到30%，一旦化療無效可能面臨腫瘤擴(kuò)散轉(zhuǎn)移等嚴(yán)重后果。面對(duì)進(jìn)展期胰腺癌治療難題，特別是其侵犯重要血管導(dǎo)致的不可切除性，西京醫(yī)院肝膽外科楊雁靈教授團(tuán)隊(duì)采用自體小腸移植和重要臟器血管優(yōu)先重建等新技術(shù)，于日前為兩名進(jìn)展期胰腺癌患者實(shí)施根治性手術(shù)切除，并取得良好治療效果。胰腺胰頭部位異常占位包繞腸系膜上動(dòng)脈自體小腸移植聯(lián)合胰十二指腸、右半結(jié)腸切除53歲的患者李忠（化名）檢查發(fā)現(xiàn)胰腺胰頭部位出現(xiàn)異常增生（胰頭占位）并且增生組織包繞腸系膜上動(dòng)脈（SMA），通常長在這個(gè)地方的腫瘤，被稱為“外科手術(shù)禁區(qū)”：腸系膜上動(dòng)脈血液供應(yīng)小腸和右半部分結(jié)腸，直接切除腫瘤，小腸會(huì)缺血壞死，完全喪失營養(yǎng)吸收能力。如果單純把腫瘤從血管剝除，達(dá)不到根治，腫瘤會(huì)復(fù)發(fā)、生長、轉(zhuǎn)移，生存周期也會(huì)縮短。若采用姑息療法，利用胃和腸“架橋”，可以解決吃飯難題，但腫瘤依然存在。李忠輾轉(zhuǎn)多地求醫(yī)，均建議先行化療，待瘤體縮小后再考慮手術(shù)。面對(duì)這一困境，與家人經(jīng)過深思熟慮，決定尋求手術(shù)根治機(jī)會(huì)。然而，多家醫(yī)院均表示手術(shù)難度極大，沒有完全把握。經(jīng)多方打聽后，來到西京醫(yī)院肝膽外科，在細(xì)致檢查后，竇科峰院士組織進(jìn)行多次討論，決定實(shí)施自體小腸移植。然而，自體小腸移植面臨眾多風(fēng)險(xiǎn)難關(guān)：小腸血管豐富、分叉眾多，移植過程中稍有不慎就可能形成血栓或血管無法對(duì)接，引發(fā)腸壞死、大出血。此外，胰十二指腸腫瘤切除后需重建消化道，涉及4個(gè)吻合口，一旦發(fā)生吻合口瘺，感染將難以控制，即使移植手術(shù)成功也可能功虧一簣。經(jīng)過充分的術(shù)前準(zhǔn)備后，肝膽外科楊雁靈教授主刀，實(shí)施自體小腸移植聯(lián)合胰十二指腸切除、右半結(jié)腸切除。術(shù)中，通過正中切口進(jìn)入腹腔，仔細(xì)游離胰頭、小腸及升結(jié)腸，并對(duì)受侵的腸系膜上動(dòng)靜脈進(jìn)行骨骼化處理，使其清晰可辨。之后，在腫瘤遠(yuǎn)端離斷腸系膜上動(dòng)靜脈并取下小腸，通過腸系膜上動(dòng)脈斷端充分灌注小腸，以確保其活力。在灌注的同時(shí)，精準(zhǔn)切除腫瘤，同時(shí)完成胰十二指腸切除和右半結(jié)腸切除。與此同時(shí)，對(duì)腸系膜根部血管進(jìn)行細(xì)致修整，為接下來的小腸回植做好充分準(zhǔn)備，將小腸回植原位，進(jìn)行腸系膜上動(dòng)靜脈端端吻合，血流恢復(fù)后，小腸狀態(tài)良好。其后，手術(shù)團(tuán)隊(duì)又精心完成胰腸、膽腸、胃腸吻合，重建消化道。每個(gè)吻合口都至關(guān)重要，任何細(xì)微滲漏都可能導(dǎo)致手術(shù)失敗。歷經(jīng)近9小時(shí)，手術(shù)終獲成功。對(duì)移植患者來說，手術(shù)成功僅僅是第一步，術(shù)后護(hù)理同樣面臨諸多挑戰(zhàn)。治療團(tuán)隊(duì)每日查房3-4次，密切關(guān)注各項(xiàng)指標(biāo)，根據(jù)實(shí)際情況及時(shí)調(diào)整治療方案。術(shù)后病理確定胰腺癌，并獲得腫瘤基因突變位點(diǎn)關(guān)鍵信息。根據(jù)疾病特點(diǎn)，醫(yī)療團(tuán)隊(duì)制定綜合術(shù)后治療措施?；颊呋謴?fù)順利，術(shù)后4周出院，正常進(jìn)食，現(xiàn)已結(jié)束首次化療返回家中。?胰腺占位包繞腹腔干和腸系膜上動(dòng)脈?自體小腸移植聯(lián)合全胰、全胃及脾切除另一名患者王麗（化名）65歲，因上腹部不適，在腹部CT時(shí)顯示胰腺占位包繞腹腔干和腸系膜上動(dòng)脈（360度侵犯），兩根血管供應(yīng)腹腔內(nèi)所有重要臟器血供，強(qiáng)行切除可能導(dǎo)致大出血、肝衰竭、全胃腸壞死等嚴(yán)重并發(fā)癥。國外有類似病例報(bào)道，手術(shù)采用全腹腔臟器切除離體，體外灌注切除腫瘤，后進(jìn)行自體肝移植和自體小腸移植，手術(shù)工程龐大、操作細(xì)節(jié)繁瑣且術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)極大，敢于嘗試的醫(yī)院寥寥無幾。為尋求更佳的治療方案，王麗又進(jìn)一步做穿刺活檢，結(jié)果疑似胰腺癌，在多家醫(yī)院就診，均無法切除、建議化療。來到西京醫(yī)院肝膽外科，經(jīng)科室反復(fù)討論后，決定實(shí)施自體小腸移植聯(lián)合全胰切除、全胃及脾切除術(shù)。術(shù)中，楊雁靈教授手術(shù)團(tuán)隊(duì)巧妙應(yīng)用腹主動(dòng)脈人工血管架橋技術(shù)，優(yōu)先重建重要臟器動(dòng)脈，再切除腫瘤，在安全時(shí)限內(nèi)完成肝臟和小腸等重要臟器的血管阻斷和重建，每個(gè)吻合口處理時(shí)間均控制在10分鐘以內(nèi)，為接下來的自體小腸移植奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，實(shí)現(xiàn)了免灌注移植，有效避免了缺血再灌注損傷和高血鉀等潛在風(fēng)險(xiǎn)。在重要臟器動(dòng)脈血流得以重建后，手術(shù)團(tuán)隊(duì)從容不迫展開腫瘤切除。全胰切除、胃脾切除、腹腔干和SMA起始部切除等系列操作依次進(jìn)行，同時(shí)，冰凍結(jié)果顯示切緣陰性，表示腫瘤被徹底切除。隨后，又進(jìn)行消化道重建，包括膽腸吻合、食管空腸吻合、腸腸吻合等步驟。該項(xiàng)手術(shù)沒有類似報(bào)道、圖譜或文獻(xiàn)參考可依，突破了外科指南常規(guī)框架，手術(shù)方式為原創(chuàng)術(shù)式。目前，患者恢復(fù)順利，已經(jīng)開始進(jìn)食，并順利出院。（作者：李偉民）閱讀?6.7萬?

改寫手術(shù)史！多家三甲不敢收，西京教授自創(chuàng)術(shù)式突破手術(shù)禁區(qū)原創(chuàng)?丁香園DXY?丁香園?2025年02月10日12:24?浙江?73人本文作者：ZJUN2024年12月9日，65歲的患者終于如愿被推進(jìn)空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院（西京醫(yī)院）的手術(shù)室。為了這個(gè)手術(shù)，她去往多家三甲醫(yī)院，但很多醫(yī)院表示對(duì)手術(shù)成功的把握性不大。因?yàn)樗且晃痪植客砥谝认侔┗颊?。在剛剛確診時(shí)，她的腫瘤就已經(jīng)被各大指南宣判為「不可切除」。發(fā)現(xiàn)即晚期，「不可切除」的腫瘤非切不可2024年末，65歲的王麗（化名）出現(xiàn)了上腹部不適的癥狀，起初她并未太在意，只當(dāng)是平常的胃部不適，以為休息幾天就會(huì)好轉(zhuǎn)。但隨著時(shí)間的推移，這種不適并沒有緩解，反而還有加重的趨勢。隨后，她決定在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，此時(shí)距離王麗出現(xiàn)癥狀僅過去了10天。經(jīng)過腹部CT檢查發(fā)現(xiàn)，她的胰頭部出現(xiàn)了一個(gè)腫物占位，這個(gè)腫物將周圍許多血管緊緊地包裹在里面。后來穿刺活檢也證實(shí)了，王麗得的是胰腺癌，并且腫瘤已經(jīng)包繞了腹腔干和腸系膜上動(dòng)脈達(dá)到了360度。換句話講，這已經(jīng)屬于局部晚期胰腺癌。圖源：治療團(tuán)隊(duì)提供2024年中國抗癌協(xié)會(huì)（CACA）發(fā)布的中國腫瘤整合診治指南明確指出，「根治性（R0）切除是目前治療胰腺癌最有效的方法。」[1]但同時(shí)指南也規(guī)定，胰頭和胰頸部腫瘤觸及腸系膜上動(dòng)脈超過180度，腫瘤侵犯腹腔干超過180度，被定義為「不可切除」，這種情況的胰腺癌也被稱為「外科手術(shù)的禁區(qū)」。圖源：參考資料1根據(jù)2023版美國NCCN指南，如果局部進(jìn)展期胰腺癌患者不接受手術(shù)，預(yù)后極差，中位生存期通常在6～12個(gè)月。[2]這也意味著，如果不手術(shù)，王麗的預(yù)后很不樂觀，只有切除腫瘤，才能控制病情進(jìn)一步惡化。這個(gè)「不可切除」的腫瘤，非切不可。隨即王麗在家人的陪伴下，趕緊去往北京的大醫(yī)院尋求進(jìn)一步治療。目前國內(nèi)外各大權(quán)威指南認(rèn)為，對(duì)于局部進(jìn)展期胰腺癌的治療，初始治療均不推薦手術(shù)。并且患者的腫瘤位置非常特殊，一旦損傷血管，等待患者的可能是不止一個(gè)器官的缺血壞死。為了這個(gè)手術(shù)，她去往多家三甲醫(yī)院，但很多表示對(duì)手術(shù)成功的把握性不大。多家醫(yī)院的專家給出的治療方案和指南給出治療方案基本一致，先輔助化療，待腫瘤體積縮小后再考慮手術(shù)切除。但術(shù)前的化療也不是絕對(duì)有效，專家告知王麗，胰腺癌對(duì)化療并不敏感，術(shù)前輔助化療有效率僅有30%左右，一旦化療失敗，還有可能出現(xiàn)腫瘤惡化甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能。以王麗目前的病情，她已經(jīng)沒有試錯(cuò)的余地了，化療的時(shí)間她等不起，化療的不確定性她也承受不起，現(xiàn)在的當(dāng)務(wù)之急就是盡快切掉腫瘤。于是，王麗又輾轉(zhuǎn)了多家大三甲醫(yī)院，得到的都是類似的回答。沒有哪家醫(yī)院有把握能直接手術(shù)切除腫瘤，畢竟風(fēng)險(xiǎn)太大，超越指南推薦的手術(shù)，出現(xiàn)了問題的后果醫(yī)生和患者都難以承擔(dān)。就在走投無路之際，患者家屬認(rèn)識(shí)的一位權(quán)威專家突然想到一個(gè)人，就在一個(gè)多月前，西京醫(yī)院的楊雁靈教授團(tuán)隊(duì)為一位來自東北的53歲原位晚期胰腺癌患者進(jìn)行了手術(shù)治療，自體小腸移植聯(lián)合胰十二指腸切除，術(shù)后的效果很理想，患者已順利康復(fù)出院。于是這位專家建議她去找楊雁靈教授就診咨詢，或許他那里會(huì)有王麗想要的解決辦法。既然沒有參考，干脆自創(chuàng)「西京術(shù)式」家屬立刻帶著所有檢查結(jié)果來到西京醫(yī)院楊雁靈教授的門診。楊雁靈教授此前也為多例局部進(jìn)展期胰腺癌患者進(jìn)行過手術(shù)，對(duì)這種「不可切除」的腫瘤有著豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。在初步看過王麗的檢查結(jié)果后，楊雁靈教授認(rèn)為患者還有手術(shù)切除的可能。隨后，在經(jīng)過患者和家屬的認(rèn)真討論后，王麗住進(jìn)了西京醫(yī)院肝膽外科的病房。但對(duì)于局部進(jìn)展期胰腺癌的病人，指南并不推薦手術(shù)為首選治療方案，王麗的病情也十分特殊，既往沒有完全相同的病例或者手術(shù)圖鑒可以參考。手術(shù)怎么做？成了新的問題。隨即在患者入院后，肝膽外科的竇科峰院士組織了全科室的討論會(huì)。楊雁靈教授表示，患者胰腺占位不僅僅包繞著腹腔干和腸系膜上動(dòng)脈，肝總動(dòng)脈和脾動(dòng)靜脈也有不同程度的受累。腹腔干和腸系膜上動(dòng)脈，這兩根血管供應(yīng)腹腔內(nèi)所有重要臟器血供。若按照傳統(tǒng)手術(shù)方式直接切除腫瘤可能導(dǎo)致大出血、肝衰竭、全胃腸壞死等嚴(yán)重并發(fā)癥。如果單純把腫瘤從血管剝除，達(dá)不到根治，腫瘤會(huì)復(fù)發(fā)、生長、轉(zhuǎn)移，生存周期也會(huì)縮短。若采用姑息療法，利用胃和腸「架橋」，雖可以解決吃飯難題，但腫瘤依然存在。楊雁靈教授很快在文獻(xiàn)庫中檢索出以前看到的一例國外類似的特殊病例報(bào)道。一位7歲的女孩因肌纖維母細(xì)胞瘤，累及腹腔動(dòng)脈和腸系膜上動(dòng)脈。由于其位置特殊，該腫瘤無法通過常規(guī)手術(shù)方法切除。圖源：參考資料3治療團(tuán)隊(duì)采取了一種創(chuàng)新的手術(shù)方式——離體腫瘤切除聯(lián)合自體移植術(shù)，通俗來講，就是把胰、胃、脾、肝、小腸等全腹腔臟器全部切除離體，進(jìn)行體外灌注，完全暴露腹腔的腫瘤并完整切除后，只留下肝臟和部分小腸進(jìn)行自體移植。離體手術(shù)技術(shù)在確保內(nèi)臟器官完整保留的同時(shí)可以完全暴露腹腔干和腸系膜血管根部，因此為腫瘤完整切除、主要血管重建、減少末梢器官缺血損傷提供了可能。此外，成功的自體移植技術(shù)還會(huì)降低異體移植的必要性，進(jìn)而減少異體移植并發(fā)癥的發(fā)生。但話又說回來，全腹腔臟器離體灌注、切除腫瘤再多臟器自體移植，手術(shù)工程龐大、操作細(xì)節(jié)繁瑣，每個(gè)器官離體的時(shí)間都有限制，且術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)極大，不確定因素太多。腫瘤一定要切，但有沒有一種創(chuàng)傷既沒那么大，又能將腫瘤完整切除的手術(shù)方案呢？這個(gè)方案還真被楊雁靈教授找到了。經(jīng)過詳細(xì)的術(shù)前討論和多學(xué)科會(huì)診，憑借治療團(tuán)隊(duì)長期從事肝移植的經(jīng)驗(yàn)和掌握血管重建吻合的熟練技術(shù)?？剖矣懻摵笞罱K做出了決定。既然沒有參考，干脆自創(chuàng)一個(gè)屬于西京醫(yī)院的全新的術(shù)式。手術(shù)在保留離體手術(shù)切除范圍的基礎(chǔ)上，優(yōu)先建立肝臟和小腸的動(dòng)脈血流，這一步的目的是保證重要臟器血供和為后續(xù)的自體小腸移植做準(zhǔn)備，重建重要血管后，就可以避免自體臟器移植的缺血再灌注損傷、高鉀等并發(fā)癥，同時(shí)也可保證有充足的時(shí)間切除腫瘤。楊雁靈教授主持術(shù)前討論圖源：治療團(tuán)隊(duì)提供這一步改寫手術(shù)史手術(shù)的方案基本已經(jīng)確定了，下一步就是做好萬全的打算，準(zhǔn)備實(shí)施。2024年12月9日，在經(jīng)過詳盡的術(shù)前準(zhǔn)備后，王麗被推進(jìn)了手術(shù)室。這場「沒有參考」的手術(shù)，由楊雁靈教授主刀。術(shù)中，楊雁靈教授先正中繞臍做切口，逐層分離組織暴露腹腔，在探查無轉(zhuǎn)移擴(kuò)散后，顯露游離腹主動(dòng)脈、肝總動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈。接下來就是進(jìn)行本次手術(shù)創(chuàng)新的一步——腹主動(dòng)脈人工血管架橋、優(yōu)先重建肝臟和小腸的血供，這也是以往外科術(shù)式中都沒有的一步。腹主動(dòng)脈人工血管架橋示意圖（西京術(shù)式）圖源：治療團(tuán)隊(duì)提供為了確保肝臟和小腸的血供，需要在安全時(shí)限內(nèi)完成肝臟和小腸等重要臟器的血管阻斷和重建，這個(gè)過程要建立3個(gè)吻合口。第一個(gè)吻合口在左腎靜脈下方，需要在腹主動(dòng)脈前壁打孔與人工血管的端側(cè)吻合，第二個(gè)吻合口是在人工血管中段打孔，與腸系膜上動(dòng)脈的遠(yuǎn)端行端側(cè)吻合，第三個(gè)吻合口則是人工血管遠(yuǎn)端，與肝總動(dòng)脈行端端吻合。每一個(gè)吻合口都需要在10分鐘之內(nèi)完成。圖源：治療團(tuán)隊(duì)提供完成吻合后意味著重要臟器動(dòng)脈血流得以重建，此時(shí)，楊雁靈教授發(fā)現(xiàn)，王麗的腹腔干和主要分支因受腫瘤太多侵蝕，已無法重建，于是他當(dāng)即決定行腹腔干供血區(qū)域的聯(lián)合臟器切除，即全胰切除（包括胰頭十二指腸、胰體尾聯(lián)合腹腔干和腸系膜上動(dòng)脈起始部切除）聯(lián)合全胃、脾切除術(shù)。楊雁靈教授表示，從外科和解剖學(xué)角度，部分切除胰腺很難做到將腫瘤完全切除干凈，而全胰切除則不存在這個(gè)問題，同時(shí)，全胰切除無需作胰腸吻合，術(shù)后也不會(huì)發(fā)生胰瘺等嚴(yán)重并發(fā)癥。很快，包裹著腹腔干和腸系膜上動(dòng)脈的瘤體被切了下來，一同切下來的還有瘤體周圍的組織，切下來的標(biāo)本立刻被送往病理科做冰凍檢查。與此同時(shí)，臺(tái)上的手術(shù)也在有條不紊的進(jìn)行著。瘤體中的腹腔干和腸系膜上動(dòng)脈（SMA）圖源：治療團(tuán)隊(duì)提供就在這時(shí)，冰凍的結(jié)果也回報(bào)切緣均為陰性，這也意味著腫瘤被切除得很完整，沒有任何殘留。隨后治療團(tuán)隊(duì)又為王麗實(shí)施了包括膽腸吻合、食管空腸吻合、腸腸吻合等步驟在內(nèi)的消化道重建術(shù)。終于，在王麗被推進(jìn)手術(shù)室的8個(gè)小時(shí)以后，手術(shù)結(jié)束了。術(shù)后王麗被送往ICU觀察1天，病情平穩(wěn)后，她轉(zhuǎn)回了普通病房。術(shù)后楊雁靈教授團(tuán)隊(duì)給予患者抗凝、營養(yǎng)支持、調(diào)控血糖等基本治療，同時(shí)，患者每天需要進(jìn)行超聲檢查腸系膜血管、肝動(dòng)脈和門靜脈血流，以確保吻合的血管通暢。令人欣慰的是，王麗術(shù)后恢復(fù)得非常好，沒有出現(xiàn)任何的并發(fā)癥，在術(shù)后的第3天，王麗就可以開始經(jīng)口進(jìn)流食了，目前，王麗已經(jīng)順利出院，回家繼續(xù)康復(fù)，準(zhǔn)備在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)行術(shù)后化療等綜合治療。圖源：治療團(tuán)隊(duì)提供致謝：本文經(jīng)??空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院肝膽外科主任醫(yī)師?楊雁靈?專業(yè)審核空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院肝膽外科楊雁靈教授?審核意見胰十二指切除術(shù)號(hào)稱普外科難度最大的手術(shù)，自體小腸移植也是超高難度的手術(shù)。自體小腸移植聯(lián)合胰十二指切除是普外科絕對(duì)的頂級(jí)手術(shù)。全球也不過開展數(shù)十例，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)極大，據(jù)梅奧統(tǒng)計(jì)，術(shù)后胰瘺的風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)80%，故鮮有醫(yī)生嘗試。此例手術(shù)的創(chuàng)新之處，腹主動(dòng)脈人工血管架橋，先建立肝臟和小腸的動(dòng)脈血流（免灌注的自體小腸移植），然后再切除腫瘤。避免了自體臟器移植的缺血再灌注損傷、高鉀等弊端。?該手術(shù)沒有類似報(bào)道、沒有圖譜、沒有文獻(xiàn)參考可依，還突破外科指南。該手術(shù)方式為西京醫(yī)院原創(chuàng)術(shù)式，也被業(yè)內(nèi)同行譽(yù)為「西京術(shù)式」。為什么每年都要頒布最新的胰腺癌治療指南，因?yàn)橛懈矣趧?chuàng)新的專家學(xué)者在不停地嘗試和更新更佳的治療措施，獲得同行和患者的認(rèn)可和支持，推動(dòng)醫(yī)學(xué)不斷進(jìn)步。策劃：ZJUN|監(jiān)制：islay題圖來源：治療團(tuán)隊(duì)提供參考資料：[1]2024?中國腫瘤整合診治指南（CACA）——胰腺癌[2]NCCNGuidelinesVersion2.2023PancreaticAdenocarcinoma.[3]https://doi.org/10.1111/j.1600-6143.2011.03945.x丁香園是面向醫(yī)療從業(yè)者的專業(yè)平臺(tái)，以「助力中國醫(yī)生」為己任。在丁香園，可以和同行討論病例，在線學(xué)習(xí)公開課，使用用藥助手等臨床決策工具，在丁香人才找可靠醫(yī)療崗位。丁香園千萬醫(yī)務(wù)工作者的網(wǎng)上家園。我們深知醫(yī)療的痛苦與快樂，在丁香園里，您可以了解最新資訊、閱讀深度報(bào)道，并與同行進(jìn)行交流。4198篇原創(chuàng)內(nèi)容公眾號(hào)閱讀?8.7萬?

胰腺癌早期發(fā)現(xiàn)困難，確診時(shí)超過30%的患者為局部進(jìn)展期，又稱為局部晚期，指腫瘤包繞侵犯血管，無法手術(shù)切除。這類患者首選全身性治療，包括化療、靶向治療、免疫治療等，經(jīng)過全身性治療后，有大約15%左右的患者能重新獲得手術(shù)切除機(jī)會(huì)，這種全身性治療又被稱為新輔助治療或轉(zhuǎn)化治療。門診和網(wǎng)上經(jīng)常有患者或家屬問，局部進(jìn)展期新輔助治療后，什么時(shí)候可以選擇手術(shù)？其實(shí)這個(gè)手術(shù)探查標(biāo)準(zhǔn)最近有所更新，下面就給大家介紹下。?1.???????首先，我們來看看2025年最新的NCCN指南建議：對(duì)于局部進(jìn)展期患者，如果CA19-9水平明顯降低，且臨床癥狀明顯改善，可以考慮手術(shù)探查；但這種情況下做手術(shù)切除是否能長期獲益實(shí)際上是未知的。從NCCN指南可以看出，目前對(duì)于局部進(jìn)展期新輔助治療后手術(shù)的時(shí)機(jī)還沒有統(tǒng)一的量化標(biāo)準(zhǔn)。???2.???????其次，我們從胰腺癌內(nèi)科治療的效果來看業(yè)內(nèi)觀念的轉(zhuǎn)變。在胰腺癌沒有靶向治療、免疫治療以及好的新藥臨床研究之前，胰腺癌內(nèi)科治療其實(shí)就只有兩個(gè)化療方案，“AG方案”和“FOLFIRINOX方案”，局部進(jìn)展期胰腺癌即使對(duì)這兩個(gè)化療方案都有效，中位生存期大概也就在在1年半（18個(gè)月）左右，但如果能有機(jī)會(huì)手術(shù)切除，哪怕不是R0切除，也可能生存接近2年（24個(gè)月），為了能多這6個(gè)月的生存，當(dāng)時(shí)業(yè)界的主流觀念都是：能獲得手術(shù)切除機(jī)會(huì)就盡量手術(shù)切除?；颊吆图覍僖哺杏X，如果不能獲得手術(shù)切除，就沒有生存機(jī)會(huì)了。但最近幾年，隨著“NALIRIFOX方案、劑型改良新化療藥物、以KRAS為代表的靶向治療、聯(lián)合免疫治療臨床研究的不斷出現(xiàn)，局部進(jìn)展期胰腺癌單純通過內(nèi)科治療，就可以輕松獲得2年（24個(gè)月）的生存，甚至很多患者能超過3年（36個(gè)月），這時(shí)候再為了24個(gè)月生存去拼手術(shù)，就顯得毫無意義。在2025年1月份AnnSurgOncol雜志[1]上剛發(fā)表的瑞典國家數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)：在局部進(jìn)展期胰腺癌患者中，與建議的單純化療相比，建議嘗試進(jìn)行新輔助治療的患者（±手術(shù)）在生存時(shí)間上沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；真正能夠從手術(shù)中獲益、明顯生存時(shí)間延長的患者，僅在少數(shù)幾個(gè)。也就是說，大多數(shù)局部進(jìn)展期胰腺癌患者做手術(shù)，并不一定比單純內(nèi)科治療活得長。3.???????講到這，大家就要問，那么對(duì)于局部進(jìn)展期胰腺癌患者，新輔助治療后，手術(shù)就沒有意義了嗎？那肯定不是，而是需要我們更好地篩選患者，而不是盲目地亂做手術(shù)。真正篩選出來能從手術(shù)中獲益的患者，生存非常好，一般都超過40個(gè)月，甚至更長。那么，患者新輔助治療后，達(dá)到什么標(biāo)準(zhǔn)可以手術(shù)呢？①要盡可能達(dá)到R0切除。2024年AnnSurg雜志[2]上提出：胰腺癌新輔助治療后，如果不是R0切除，生存僅有20.1個(gè)月，但如果是獲得R0切除，生存時(shí)間可以達(dá)到44.8個(gè)月，翻個(gè)倍。②比較長程的新輔助治療，讓腫瘤穩(wěn)定的時(shí)間更長一點(diǎn)。2024年AnnSurgOncol雜志[3]上提出：局部進(jìn)展期胰腺癌用“FOLFIRINOX方案”新輔助治療超過10個(gè)周期以上，生存時(shí)間可以達(dá)到40個(gè)月。同樣，日本的研究[4]，也建議新輔助化療時(shí)間能超過8個(gè)月，再考慮手術(shù)，這樣的效果會(huì)更好。③腫瘤標(biāo)志物CA19-9能降低到100U/mL以下，最好能到正常。2023年AnnSurg雜志[5]上提出：如果CA19-9在新輔助治療后沒有達(dá)到100以下，就貿(mào)然手術(shù)，很容易出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)，術(shù)后生存只有8.4個(gè)月；但如果CA19-9在新輔助治療后達(dá)到100以下，術(shù)后生存時(shí)間可以達(dá)到31.1個(gè)月。?參考文獻(xiàn)1)??????LarssonP,SwartlingO,CheraghiD,KhawajaA,SoreideK,SparrelidE,GhorbaniP.Assessment?of?Outcomes?by?Intention-to-Treat?Comparison?for?Locally?Advanced?PancreaticCancer:APopulation-DerivedCohortStudy.AnnSurgOncol.2025Jan;32(1):508-516.?2)??????LeonhardtCS,PilsD,QadanM,JomrichG,AssawasirisinC,KlaiberU,SahoraK,WarshawAL,FerroneCR,SchindlM,LillemoeKD,StrobelO,Fernández-DelCastilloC,HankT.TheRevisedRStatusisanIndependentPredictorofPostresectionSurvivalinPancreaticCancerAfterNeoadjuvantTreatment.AnnSurg.2024Feb1;279(2):314-322.3)??????MillerPN,Romero-HernandezF,CalthorpeL,WangJJ,KimSS,CorveraCU,HiroseK,KirkwoodKS,HiroseR,MakerAV,AlseidiAA,AdamMA,KimGE,TemperoMA,KoAH,NakakuraEK.Long-Duration?Neoadjuvant?Therapy?withFOLFIRINOXYieldsFavorableOutcomesforPatientsWhoUndergoSurgeryforPancreaticCancer.AnnSurgOncol.2024Sep;31(9):6147-6156.?4)??????UshidaY,InoueY,ObaA,MieT,ItoH,OnoY,SatoT,OzakaM,SasakiT,SaiuraA,SasahiraN,TakahashiY.Optimizing?Indications?for?Conversion?Surgery?BasedonAnalysisof454ConsecutiveJapaneseCaseswithUnresectablePancreaticCancerWhoReceivedModifiedFOLFIRINOXorGemcitabinePlusNab-paclitaxel:ASingle-CenterRetrospectiveStudy.AnnSurgOncol.2022Aug;29(8):5038-5050.?5)??????SeelenLWF,FloortjevanOostenA,BradaLJH,GrootVP,DaamenLA,WalmaMS,vanderLekBF,LiemMSL,PatijnGA,StommelMWJ,vanDamRM,KoerkampBG,BuschOR,deHinghIHJT,vanEijckCHJ,BesselinkMG,BurkhartRA,BorelRinkesIHM,WolfgangCL,MolenaarIQ,HeJ,vanSantvoortHC.Early?Recurrence?After?Resection?of?Locally?Advanced?Pancreatic?Cancer?FollowingInductionTherapy:AnInternationalMulticenterStudy.AnnSurg.2023Jul1;278(1):118-126.?

胰腺癌是個(gè)公認(rèn)的“免疫冷腫瘤”，2025年最新的NCCN指南指出，胰腺癌只有在MSI-H，或者dMMR，或者TMB-H（≥10mut/Mb）的情況下，免疫治療才可能有效，但可惜的是，這部分患者僅占整個(gè)胰腺癌人群的1%。但我們在實(shí)際的臨床應(yīng)用和臨床研究中發(fā)現(xiàn)，有些患者盡管不具備上述特征，免疫治療也會(huì)給患者帶來不錯(cuò)的療效，這就需要我們從治療過程中分析，總結(jié)出自己的一些心得體會(huì)以及使用方法的經(jīng)驗(yàn)。下面就給大家介紹胰腺癌的免疫治療究竟應(yīng)該怎么做。?一、針對(duì)多個(gè)免疫靶點(diǎn)的聯(lián)合治療目前大家談到的免疫治療主要是針對(duì)免疫檢查點(diǎn)PD-1和PD-L1的抑制劑，但實(shí)際上腫瘤細(xì)胞并不一定全部通過PD-1和PD-L1發(fā)揮作用，也會(huì)存在很多其他的靶點(diǎn)，比如TIM-3等；其次，針對(duì)PD-1和PD-L1的治療，最終是需要CD8+T淋巴細(xì)胞發(fā)揮殺傷腫瘤的作用，在這其中還有很多的中間環(huán)節(jié)以及免疫靶點(diǎn)，因此，臨床醫(yī)學(xué)家們就在思考，能不能通過針對(duì)多個(gè)免疫靶點(diǎn)的聯(lián)合治療來提高免疫治療的效果。我們中心在2023年GUT雜志[1]上發(fā)表文章提出：富含半胱氨酸蛋白1（CRIP1）可以促進(jìn)骨髓來源的抑制性細(xì)胞（MDSC）在胰腺癌中的浸潤，抑制抗腫瘤免疫的激活，聯(lián)合使用CXCR1/2抑制劑可以增強(qiáng)高表達(dá)CRIP1胰腺癌的抗PD-L1療效，為胰腺癌患者的聯(lián)合免疫治療提供了理論依據(jù)。我們中心在這方面也已經(jīng)開展多項(xiàng)臨床研究，比如針對(duì)特異性抗B和T淋巴細(xì)胞衰減因子聯(lián)合抗PD-1，針對(duì)重組人源化抗DKK1聯(lián)合抗PD-1，同時(shí)針對(duì)PD-1和CTLA-4的雙抗等。?二、探索胰腺癌“免疫冷腫瘤”的原因，聯(lián)合靶向治療和/或化療，變“冷”為“熱”1.???????胰腺癌中存在KRAS突變，這是胰腺癌“冷”的一個(gè)重要原因。2025年1月剛發(fā)表的文章，美國DePinhoRA教授[2]就提出：胰腺癌中KRAS突變能驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞的糖酵解，消耗可用的葡萄糖并產(chǎn)生豐富的乳酸，在腫瘤微環(huán)境中產(chǎn)生深刻的免疫抑制。他們將KRAS抑制劑與免疫治療相結(jié)合：包括針對(duì)髓系細(xì)胞的CXCR1/2抑制劑（我們在GUT文章中發(fā)表的）、針對(duì)T細(xì)胞的拮抗性抗LAG3抗體和針對(duì)樹突狀細(xì)胞的激動(dòng)性抗41BB抗體。這種將KRAS抑制劑與免疫治療相結(jié)合的方法在攜帶大型原位腫瘤的iKPC小鼠中引發(fā)了強(qiáng)有力的抗腫瘤消退：未經(jīng)治療的小鼠在3周內(nèi)就死亡；而持續(xù)治療使得36%的小鼠在6個(gè)月時(shí)腫瘤持久完全消退，存活時(shí)間明顯延長。我們中心已經(jīng)開展KRASG12D抑制劑聯(lián)合抗PD-L1免疫治療的臨床研究，這種二線/后線去化療的治療方法也已經(jīng)看到PR甚至CR的病例，值得臨床進(jìn)一步探索和推廣。?2.???????胰腺癌是一個(gè)間質(zhì)非常豐富的腫瘤，復(fù)雜的間質(zhì)中有很多免疫抑制細(xì)胞、成纖維細(xì)胞以及膠原等，這也是造成胰腺癌免疫抑制微環(huán)境的重要原因。我們在前一期“胰腺癌就診指南（4）”中提到，盡管針對(duì)間質(zhì)的靶向治療與化療聯(lián)合沒有取得滿意的效果，但卻可以改造間質(zhì)的免疫微環(huán)境，如果再加上免疫治療，就可能取得比較理想的療效。TGF-β通路可以影響間質(zhì)，我們中心已經(jīng)開展同時(shí)針對(duì)PD-L1和TGF-β的雙抗與化療聯(lián)合治療胰腺癌的臨床研究。?3.???????我們中心在2023年CellReportsMedicine雜志[3]上發(fā)表文章提出：胰腺癌新輔助化療后，胰腺癌可以由“冷”變“熱”，結(jié)合代謝組學(xué)測序以及代謝流實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)新輔助化療后胰腺癌的狀態(tài)由“糖”轉(zhuǎn)“脂”，即糖酵解水平降低，而脂肪酸受體CD36其配體油酸出現(xiàn)上調(diào)，再通過類器官模型及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，靶向CD36可以顯著促進(jìn)抗腫瘤免疫并與AG化療方案產(chǎn)生協(xié)同作用，抑制胰腺癌的進(jìn)展。另外，我們中心在2021年ClinTranslMed雜志[4]上發(fā)表文章提出：AG化療方案有效后，再加抗血管生成治療，能進(jìn)一步提高療效。由此，我們設(shè)想，針對(duì)胰腺癌化療后的微環(huán)境改變，可以選擇AG方案化療后的某個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)，再聯(lián)合抗血管生成治療和免疫治療的治療模式。目前在胰腺癌中很多臨床研究都是參考這種治療模式，我們中心也已經(jīng)開展同時(shí)針對(duì)PD-L1和VEGF的雙抗與化療聯(lián)合治療胰腺癌的臨床研究。?三、新型免疫治療，包括疫苗、CAR-T、NK細(xì)胞等除了經(jīng)典的針對(duì)免疫檢查點(diǎn)PD-1和PD-L1的免疫治療外，近年來還出現(xiàn)一些新型的免疫治療，如疫苗、CAR-T、NK細(xì)胞等，嚴(yán)格意義上來講，這些應(yīng)該稱作為細(xì)胞治療。這些治療最早是在血液系統(tǒng)腫瘤上看到好的治療效果，在實(shí)體腫瘤上見效甚微，所以一直沒能在胰腺癌中得到重視。臨床醫(yī)學(xué)家們就思考，為什么這些好的治療手段不能運(yùn)用于胰腺癌呢？經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，這類細(xì)胞治療主要是通過激活人體自身的免疫細(xì)胞發(fā)揮作用，它們本身抗腫瘤的活性很弱，而實(shí)體腫瘤，特別是胰腺癌，是一個(gè)間質(zhì)很豐富的腫瘤，人體自身的免疫細(xì)胞即使被激活，也很難進(jìn)入腫瘤，而且腫瘤的負(fù)荷很高，這么弱的細(xì)胞治療自然而然就很難發(fā)揮抗腫瘤作用。于是，臨床醫(yī)學(xué)家們就換了個(gè)思路，如果先切除腫瘤，既去除了間質(zhì)，又降低了腫瘤負(fù)荷，再使用這些細(xì)胞治療，效果會(huì)不會(huì)好呢？BalachandranVP教授等[5]在2023年Nature雜志上發(fā)表：胰腺癌先經(jīng)過手術(shù)切除干凈，然后用個(gè)性化mRNA疫苗治療8次，后面用FOLFIRINOX方案化療，最后再補(bǔ)充一次疫苗治療，這種治療模式比術(shù)后單純用FOLFIRINOX方案化療明顯延長生存。這篇重磅文章打開了細(xì)胞治療在胰腺癌中的應(yīng)用窗口，我們中心也已經(jīng)開展術(shù)后的疫苗治療、CAR-T治療臨床研究。?參考文獻(xiàn)1)???????LiuX,TangR,XuJ,TanZ,LiangC,MengQ,LeiY,HuaJ,ZhangY,LiuJ,ZhangB,WangW,YuX,ShiS.CRIP1?fostersMDSCtraffickingandresetstumourmicroenvironmentviafacilitatingNF-kappaB/p65nucleartranslocationinpancreaticductaladenocarcinoma.Gut.2023Nov24;72(12):2329-2343.?2)???????LiuY,HanJ,HsuWH,LaBellaKA,DengP,ShangX,TallóndeLaraP,CaiL,JiangS,DePinhoRA.Combined?KRAS?Inhibition?andImmuneTherapyGeneratesDurableCompleteResponsesinanAutochthonous?PDAC?Model.CancerDiscov.2025Jan13;15(1):162-178.?3)???????TangR,XuJ,WangW,MengQ,ShaoC,ZhangY,LeiY,ZhangZ,LiuY,DuQ,SunX,WuD,LiangC,HuaJ,ZhangB,YuX,ShiS;ChineseStudyGroupforPancreaticCancer.Targeting?neoadjuvant?chemotherapy-induced?metabolic?reprogramming?inpancreaticcancerpromotesanti-tumorimmunityandchemo-response.CellRepMed.2023Oct17;4(10):101234.?4)???????ZhangZ,etal.Improvedtumorcontrolwithantiangiogenictherapyaftertreatmentwithgemcitabineandnab-paclitaxelinpancreaticcancer.?ClinTranslMed.2021.?5)???????RojasLA,SethnaZ,SoaresKC,OlceseC,PangN,PattersonE,LihmJ,CegliaN,GuaspP,ChuA,YuR,ChandraAK,WatersT,RuanJ,AmisakiM,ZebboudjA,OdgerelZ,PayneG,DerhovanessianE,MüllerF,RheeI,YadavM,DobrinA,SadelainM,?ukszaM,CohenN,TangL,BasturkO,G?nenM,KatzS,DoRK,EpsteinAS,MomtazP,ParkW,SugarmanR,VargheseAM,WonE,DesaiA,WeiAC,D'AngelicaMI,KinghamTP,MellmanI,MerghoubT,WolchokJD,SahinU,Türeci?,GreenbaumBD,JarnaginWR,DrebinJ,O'ReillyEM,BalachandranVP.PersonalizedRNAneoantigen?vaccines?stimulateTcellsin?pancreatic?cancer.Nature.2023Jun;618(7963):144-150.?

靶向治療，顧名思義，就是首先要有靶點(diǎn)，才能治療，那么胰腺癌目前有哪些靶點(diǎn)可以做靶向治療呢？下面就給大家介紹下。一、胰腺癌靶向治療的前世、今生和未來胰腺癌2007年出現(xiàn)第一個(gè)靶向藥物叫“厄洛替尼（Erlotinib）”，針對(duì)局部進(jìn)展期或合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌，與吉西他濱聯(lián)用對(duì)比單藥吉西他濱化療，可以提高患者的生存，但僅延長三分之一個(gè)月，實(shí)際獲益很小，所以臨床很少使用；而且這個(gè)藥臨床使用并不要求檢測特異的靶點(diǎn)，嚴(yán)格意義上來講，還不能算是真正的靶向治療。隨后，臨床醫(yī)學(xué)家們開始尋找胰腺癌有可能治療的靶點(diǎn)，2008年在Science雜志上發(fā)現(xiàn)胰腺癌最核心的12條信號(hào)通路，2012年在Nature雜志上總結(jié)出胰腺癌最常突變的16個(gè)基因，包括KRAS、TP53、CDKN2A、SMAD4等主要驅(qū)動(dòng)基因，又稱為胰腺癌的“四大金剛”。胰腺癌的靶向治療一直在探索，直到2017年才看到一絲曙光：如果患者存在BRCA1/2胚系突變，一線含鉑類化療藥物有效時(shí)間能超過4個(gè)月，后面可以用PARP抑制劑奧拉帕尼（Olaparib）維持治療，但遺憾的是，這類藥物在一線治療中還沒獲得治療有效的證據(jù)，僅用作維持治療，臨床應(yīng)用范圍不廣。隨后的5年，盡管又有一些靶向藥物被陸續(xù)寫進(jìn)NCCN指南，如恩曲替尼（Entrectinib）、拉羅替尼（Larotrectinib）、賽爾帕替尼（Selpercatinib）、達(dá)拉非尼+曲美替尼（Dabrafenib+trametinib）、德曲妥珠單抗（Fam-trastuzumabderuxtecan-nxki）等，但這些藥物針對(duì)的都是胰腺癌中的罕見靶點(diǎn)，占比不到1%，能從靶向治療中獲益的胰腺癌患者比例極低。2023年，針對(duì)KRASG12C突變的抑制劑，索托拉西布（Sotorasib）和阿達(dá)格拉西布（Adagrasib）的出現(xiàn)，給胰腺癌的靶向治療帶來一個(gè)“小陽春”時(shí)代。胰腺癌中接近90%的患者存在KRAS突變，主要集中在G12、G13和Q61三個(gè)密碼子，作為胰腺癌中最常見的突變，KRAS是很有前途的治療靶點(diǎn)，但可惜的是，近40年來，KRAS蛋白一直被認(rèn)為是“無藥可治的”，是不可成藥的靶點(diǎn)。盡管KRASG12C突變僅發(fā)生在1-2%的胰腺癌中，但能成藥，就打開了針對(duì)胰腺癌最重要治療靶點(diǎn)KRAS的“潘多拉之盒”。目前，比較常見的KRAS突變亞型，如G12D（40%左右）、G12V（30%左右）、G12R（15%左右）獲得更多關(guān)注。國內(nèi)研發(fā)的G12D抑制劑已經(jīng)開展多項(xiàng)臨床研究：①G12D抑制劑+免疫治療，胰腺癌的免疫治療效果不好，很大原因是存在KRAS突變造成免疫抑制，這種治療方式有望實(shí)現(xiàn)胰腺癌的去化療化；②G12D抑制劑+ADC化療藥物，爭取實(shí)現(xiàn)靶向治療聯(lián)合靶向化療的個(gè)體化精準(zhǔn)治療；③G12D抑制劑+一線標(biāo)準(zhǔn)化療。我們中心的臨床研究已經(jīng)看到多個(gè)PR甚至CR的患者，胰腺癌真正的靶向治療時(shí)代已經(jīng)來臨。除了針對(duì)KRAS特異性單個(gè)突變位點(diǎn)的治療，針對(duì)所有KRAS突變位點(diǎn)的泛KRAS抑制劑已經(jīng)在美國開展Ⅰ期臨床研究，如RMC-6236，該臨床研究入組的一名77歲女性、攜帶KRASG12D突變、伴有肝臟和腹膜轉(zhuǎn)移的胰腺導(dǎo)管腺癌患者，用藥2個(gè)周期后的評(píng)估顯示PR，4個(gè)周期后的評(píng)估顯示CR，6個(gè)周期后的評(píng)估仍顯示CR，該患者繼續(xù)接受治療5個(gè)月后仍無疾病跡象[1]。另外，泛KRAS降解劑、泛KRAS疫苗等也已經(jīng)進(jìn)入臨床研究，我們中心估計(jì)很快也會(huì)拿到藥物開展臨床研究，如果這些藥物被證實(shí)有效，就意味著90%左右的胰腺癌患者能從針對(duì)KRAS的靶向治療中獲益，胰腺癌的生存必然會(huì)有一個(gè)很大的提高。除了針對(duì)KRAS的靶向治療已經(jīng)看到黎明外，另外兩個(gè)比較有前途的靶向治療，一個(gè)是針對(duì)間質(zhì)的靶向治療，另一個(gè)是抗血管生成的靶向治療。盡管在以往的臨床研究中，這兩種靶向治療與化療聯(lián)合并沒有獲得陽性結(jié)果，但還是看到一些患者從治療中獲益，甚至可以提高免疫治療的效果，于是臨床醫(yī)學(xué)家們開始反思，如何用好這兩種靶向治療？如何選擇合適的、確定有效的患者用這類靶向治療？胰腺癌是一個(gè)間質(zhì)非常豐富的腫瘤，間質(zhì)給胰腺癌細(xì)胞提供保護(hù)屏障，使胰腺癌成為一個(gè)“免疫冷腫瘤”，當(dāng)我們用針對(duì)間質(zhì)的靶向治療去除間質(zhì)后，腫瘤細(xì)胞周圍的血管生成開始增多，給腫瘤細(xì)胞提供營養(yǎng)，所以我們在臨床上沒有看到想象中的腫瘤被殺死，臨床研究自然也沒獲得陽性結(jié)果。同樣，如果我們把化療和抗血管生成的靶向治療不分青紅皂白，一股腦兒給所有患者使用，胰腺癌由于間質(zhì)多、本身血管少，抗血管生成的靶向治療也不可能獲得很好的效果。這就需要我們醫(yī)生去思考，如何排兵布陣，合理地運(yùn)用好這兩種靶向治療。我們中心根據(jù)胰腺癌的特點(diǎn)和以往的治療經(jīng)驗(yàn)及教訓(xùn)，設(shè)計(jì)了多項(xiàng)臨床研究，將化療、針對(duì)間質(zhì)的靶向治療、抗血管生成的靶向治療、免疫治療相互篩選，確定有效的患者再聯(lián)合使用，這樣既能夠提高治療的效果，又能減少耐藥，減輕副作用，臨床研究中的很多不能手術(shù)的患者生存已經(jīng)超過3年。?二、胰腺癌確診后，如何選擇靶向治療？第一，在一線治療中，目前還不能完全實(shí)現(xiàn)去化療化，所以化療必須要作為基石治療，目前有很多臨床研究，都是在一線化療AG方案或者NALIRIFOX方案基礎(chǔ)上加用靶向治療或者靶免治療，考慮到全身體力情況以及患者對(duì)多個(gè)藥物聯(lián)合使用的耐受性，基石化療以AG方案為多。因?yàn)槔碚撋?（化療）+1（靶向治療或靶免治療）≥1（化療），所以患者如果有機(jī)會(huì)能入組這樣的臨床研究，建議積極參加，特別是已經(jīng)進(jìn)入到Ⅲ期的臨床研究（已經(jīng)經(jīng)過Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究證實(shí)有效才能進(jìn)入Ⅲ期）。第二，如果一線治療不能入組臨床研究，又沒有找到明確的治療靶點(diǎn)，但還是想在化療基礎(chǔ)上加靶向治療或者免疫治療，先不要急，可以先做2到4個(gè)月的化療，確定化療有效后，再篩選針對(duì)間質(zhì)治療或者抗血管生成靶向治療是否有效（需要在專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)下），嘗試加用靶向治療或者免疫治療。第三，一線化療失敗后，如果有明確的治療靶點(diǎn)，優(yōu)先使用靶向治療或者靶向治療+二線化療。如果沒有明確的治療靶點(diǎn)，優(yōu)先入組臨床研究（很多有效的治療都在臨床研究中）。再不行，更換為標(biāo)準(zhǔn)的二線化療，為后續(xù)可能出現(xiàn)的靶向治療或者靶免治療留足更多的機(jī)會(huì)，靶免治療和免疫治療在后續(xù)的“胰腺癌就診指南”中給大家詳細(xì)介紹。?參考文獻(xiàn)1)???????JiangJ,JiangL,MaldonatoBJ,WangY,HolderfieldM,AronchikI,WintersIP,SalmanZ,BlajC,MenardM,BrodbeckJ,ChenZ,WeiX,RosenMJ,GindinY,LeeBJ,EvansJW,ChangS,WangZ,SeamonKJ,ParsonsD,CreggJ,MarquezA,TomlinsonACA,YanoJK,KnoxJE,QuintanaE,AguirreAJ,ArbourKC,ReedA,GustafsonWC,GillAL,KoltunES,WildesD,SmithJAM,WangZ,SinghM.TranslationalandTherapeuticEvaluationofRAS-GTPInhibitionby?RMC-6236?inRAS-DrivenCancers.CancerDiscov.2024Jun3;14(6):994-1017.?