南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院

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疾?。? 肥厚型心肌病
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肥厚型心肌病科普知識(shí) 查看全部

非梗阻型肥厚性心肌病治療的曙光肥厚性心肌病是世界上最常見(jiàn)的遺傳性心臟病之一，人群發(fā)病率大約每250-500個(gè)人有一例。其治療主要針對(duì)左室流出道梗阻（LVOTO）。對(duì)于梗阻型肥厚性心肌?。窗長(zhǎng)VOTO者）藥物治療和侵入治療解決LVOTO的問(wèn)題對(duì)于改善癥狀非常有效。傳統(tǒng)的藥物治療手段有beta阻斷劑、鈣拮抗劑和雙異丙吡胺。藥物無(wú)效者行室間隔消減（外科心肌切除術(shù)或酒精室間隔消融）。對(duì)于梗阻型肥厚性心肌病，近年有了治療的突破——肌球蛋白抑制劑mavacamten（MAVERICK-HCM/EXPLORER-HCM/VALOR-HCM）。最近美國(guó)更新了肥厚性心肌病的管理指南，其中最重要的更新就是關(guān)于肌球蛋白抑制劑適用于哪些患者以及不適用于哪些患者。然而，非梗阻型肥厚性心肌病的治療手段缺乏。肥厚性心肌病患者中大約30-40%是非梗阻型的。大部分非梗阻型患者都有明顯的癥狀，臨床預(yù)后不良。然而，傳統(tǒng)的藥物如beta阻斷劑和鈣拮抗劑效果差，甚至可能加重癥狀。肥厚性心肌病的遺傳學(xué)基礎(chǔ)是編碼心臟肌節(jié)或肌節(jié)相關(guān)結(jié)構(gòu)的基因異常。肌節(jié)功能異常導(dǎo)致心臟收縮和舒張的能量消耗，導(dǎo)致能量缺乏狀態(tài)，微循環(huán)缺血氧氣輸送至肥厚心肌異常使之進(jìn)一步加重。磁共振波譜研究證實(shí)心肌磷酸肌酸/ATP（PCr/ATP）比值降低，提示能量?jī)?chǔ)備不足。心臟不能產(chǎn)生足夠的ATP滿足需求，這種供需不匹配導(dǎo)致心臟舒張功能失常。實(shí)際上，左心室舒張弛緩受損是導(dǎo)致HCM患者癥狀和活動(dòng)耐力下降的一個(gè)主要因素。心臟能力代謝受損是一種重要的病生理機(jī)制和可能的治療靶點(diǎn)。先前有初步研究提示代謝調(diào)節(jié)劑perhexiline能改善舒張功能，CPET的運(yùn)動(dòng)能力，和心衰癥狀。而另一種代謝調(diào)節(jié)劑曲美他嗪的研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)效果。Ninerafaxstat是一種新型的心臟代謝動(dòng)力藥（mitotrope，借鑒inotrope構(gòu)詞，姑且這么譯）作用是使心肌能量穩(wěn)態(tài)恢復(fù)。主要作用機(jī)制是通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制3-酮酰輔酶A硫解酶（3-KAT，線粒體中長(zhǎng)鏈脂肪酸氧化途徑的最后一個(gè)酶）部分抑制脂肪酸氧化。這使心肌能量代謝從游離脂肪酸氧化轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟茄趸?，降低生成每摩爾ATP需要的氧量，從而增加心臟的效率，特別是在氧供給受限的情況下。對(duì)于糖尿病性心肌病，ninerafaxstat改善了心臟力能學(xué)，磁共振波譜證實(shí)PCr/ATP比值增加，左心室舒張功能改善。Ninerafaxstat是一種前體藥物，動(dòng)物模型顯示其3種代謝物都有代謝活性。Ninerafaxstat優(yōu)化心臟能量效率的能力可能會(huì)增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)過(guò)程中的心肌弛緩、灌注和搏出量，從而改善運(yùn)動(dòng)功能。2024年5月28日的《美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)雜志》發(fā)表了IMPROVE-HCM研究，這是一項(xiàng)2期，前瞻性，多中心，隨機(jī)，安慰劑對(duì)照，雙盲研究，評(píng)估ninerafaxstat對(duì)于癥狀性非梗阻型肥厚性心肌病患者的安全性和耐受性，以及初步評(píng)價(jià)可能的效果。研究在北美和英國(guó)的12個(gè)中心進(jìn)行，有Imbria藥業(yè)資助。入選標(biāo)準(zhǔn)為18-80歲，臨床診斷非梗阻型肥厚性心肌病，最大攝氧量≤同年齡性別預(yù)測(cè)值的80%，舒張末期LV壁厚度≥15mm（或≥13mm），有HCM家族史（或致病性肌節(jié)基因突變陽(yáng)性），沒(méi)有靜息和/或運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的LVOTO（最大流出道壓力階差＜30mmHg）?；€LVEF≥50%，且能夠完成站立平板CPET，最大呼吸交換率≥1.05。主要排除標(biāo)準(zhǔn)有未控制的高血壓可能致左室肥厚；6個(gè)月內(nèi)室間隔消減處理；中重度主動(dòng)脈瓣狹窄和/或二尖瓣疾病伴二尖瓣重度反流；類似HCM的浸潤(rùn)性疾病或貯積??；持續(xù)性室速或臨床心肌梗死病史；6個(gè)月內(nèi)ICD放電或不能原因的暈厥；嚴(yán)重冠心病沒(méi)有經(jīng)過(guò)有效的血運(yùn)重建；COPD病史或其他嚴(yán)重肺病、6個(gè)月內(nèi)永久性或陣發(fā)性AF需要復(fù)律或CPET時(shí)發(fā)生癥狀性AF；存在影響運(yùn)動(dòng)能力的非心臟疾病。患者隨機(jī)應(yīng)用ninerafaxstat200mg或安慰劑每日兩次，隨訪12周。主要安全性和耐受性終點(diǎn)定義為不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。次級(jí)有效性終點(diǎn)有極量和次極量運(yùn)動(dòng)能力，氧攝取恢復(fù)動(dòng)力學(xué)，左心室舒張功能，左心室收縮功能，癥狀和自述健康狀況（KCCQ）和生物標(biāo)志物。嚴(yán)重不良反應(yīng)ninerafaxstat組11.8%（4/34例），安慰劑組6.1%（2/33例）。Ninerafaxstat組的4例嚴(yán)重不良反應(yīng)有新冠肺炎、冠心病需要搭橋術(shù)、腎盂腎炎和憩室炎。其他較輕的不良反應(yīng)ninerafaxstat組有24例（70.6%），安慰劑組20例（60.6%）；這些反應(yīng)是自限性的，輕中程度。特別需要注意的是，室速ninerafaxstat組11.8%，安慰劑組18.2%。在預(yù)設(shè)的有效性終點(diǎn)中，大多數(shù)兩組間屋顯著差異。特別是最大攝氧量沒(méi)有差異，盡管ninerafaxstat組通氣效率更高（VE/VCO2斜率）。另外，盡管KCCQ-CCS積分ninerafaxstat組沒(méi)有顯著改善，但是事后分析35位KCCQ-CCS≤80的患者顯著改善。另外ninerafaxstat組患者KCCQ-CCS提高≥5分、≥10分、≥20分的比例更高。Ninerafaxstat組血清利鈉肽水平有下降（無(wú)顯著性），左房大小下降，高敏肌鈣蛋白I或LVEF無(wú)變化。在這項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)中，新型的心臟代謝動(dòng)力藥ninerafaxstat對(duì)于癥狀性非梗阻型HCM是安全的，耐受性良好。從12周的治療顯現(xiàn)了有效的傾向，更長(zhǎng)時(shí)間的治療可能會(huì)顯示更有意義的結(jié)果。肌球蛋白抑制劑有降低LVEF的風(fēng)險(xiǎn)，而ninerafaxstat應(yīng)用后LVEF無(wú)顯著變化。另外，對(duì)于肌節(jié)的干預(yù)會(huì)讓人擔(dān)心可能增加心肌缺血和心律失常，而目前的研究顯示ninerafaxstat沒(méi)有增加室性心律失常和高敏肌鈣蛋白。該研究的另一個(gè)發(fā)現(xiàn)是部分患者的癥狀明顯改善（KCCQ-CSS）。盡管是事后分析，但是癥狀重的（KCCQ-CCS≤80）ninerafaxstat治療后41%的患者KCCQ-CSS增加≥5分，23.5%的患者增加≥10分。這些改善有臨床意義，KCCQ-CSS每增加5分死亡率和住院風(fēng)險(xiǎn)下降10%，6分鐘步行距離增加100米。同時(shí)，研究還提示心肌力能學(xué)和代謝異常可能在HCM的發(fā)病機(jī)理中發(fā)揮作用，代謝動(dòng)力藥可能通過(guò)代謝途徑的恢復(fù)發(fā)揮治療作用。在心肌線粒體中，脂肪酸氧化和葡萄糖氧化產(chǎn)ATP間存在精妙的平衡。心血管疾病總體（特別是HCM等舒張成分占比大的疾?。┦谴x變化的結(jié)果。這種代謝變化可以通過(guò)核素顯像定量檢測(cè)，在很多心血管疾?。ㄌ悄虿⌒孕募〔?、心肌梗死和HCM）都發(fā)現(xiàn)力能學(xué)異常。目前正在進(jìn)行ninerafaxstat治療2型糖尿病合并HFpEF（IMPROVE-DiCE）和慢性穩(wěn)定型心絞痛（IMPROVE-ISCHEMIA）的研究。研究有一些局限性，其中最重要的是2期臨床試驗(yàn)的樣本數(shù)不足以進(jìn)行足夠的有效性分析。盡管研究提示可能有獲益和安全性良好，但是需要更大規(guī)模3期臨床試驗(yàn)的證實(shí)。近期的研究提示GLP-1A和SGLT2i治療HFpEF獲益，可能也是通過(guò)代謝機(jī)制。研究結(jié)論：這項(xiàng)2期臨床研究，應(yīng)用新型心臟代謝動(dòng)力藥ninerafaxstat治療是安全的，耐受性良好。VE/VCO2斜率明顯改善，KCCQ-CSS在基線值低和癥狀最重的NYHAIII級(jí)的亞組有明顯改善。這項(xiàng)研究支持對(duì)于癥狀性非梗阻型HCM患者進(jìn)行更大規(guī)模的3期臨床研究，以進(jìn)一步闡明這種新的針對(duì)優(yōu)化心臟力能學(xué)的治療方案的效果。Ref：Safetyandefficacyofmetabolicmodulationwithninerafaxstatinpatientswithnonobstructivehypertrophiccardiomyopathy.JAmCollCardiol2024;83:2037.Findinganunobstructedviewtowardthetreatmentofnonobstructivehypertrophiccardiomyopathy:liftingthehungerfog.JAmCollCardiol2024;83:2049.
什么是肥厚型心肌病 1.什么是肥厚型心肌?。℉CM）？通俗的講，就是由于心臟心肌逐漸肥厚而導(dǎo)致心臟射血通路受到阻礙，患者及其容易在劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)由于心臟射血不足或是誘發(fā)惡性心律失常而導(dǎo)致暈厥或者是猝死。??然而，許多人沒(méi)有出現(xiàn)癥狀，可能不知道自己患有這種疾病。2、肥厚型心肌病很常見(jiàn)嗎?肥厚型心肌病是最常見(jiàn)的遺傳性心血管疾病之一，估計(jì)在全球普通人群中的患病率為每200-500名成年人中就有1名HCM患者。然而，許多人仍然未被診斷出來(lái)，部分原因是他們根本沒(méi)有癥狀。3.?肥厚型心肌病有哪些危害？由于HCM患者的癥狀變異較大，容易導(dǎo)致診斷不足（漏診）或診斷延遲。有些患者無(wú)明顯癥狀或癥狀輕微，但有些患者卻在早期即出現(xiàn)胸悶、胸痛、呼吸困難、心律失常、暈厥、心力衰竭，甚至發(fā)生心源性猝死，是青年人及運(yùn)動(dòng)員心源性猝死的主要原因。?家族中直系親屬有肥厚型心肌病史或猝死史者，應(yīng)警惕肥厚型心肌病。平時(shí)運(yùn)動(dòng)后出現(xiàn)胸悶氣短、呼吸困難、胸痛等癥狀應(yīng)盡早到醫(yī)院排查。4、肥厚型心肌病有哪些治療方法？HCM治療手段主要包括藥物治療、外科手術(shù)、酒精化學(xué)消融、射頻消融治療。?Liwen術(shù)式開(kāi)啟了肥厚型心肌病治療新時(shí)代,該術(shù)式在超聲指導(dǎo)下，經(jīng)皮經(jīng)肋間將射頻消融穿刺針置入肥厚的心肌進(jìn)行熱消融，進(jìn)而解除左室流出道梗阻，是一種安全、有效、微創(chuàng)的創(chuàng)新治療策略，具備“不開(kāi)胸、創(chuàng)傷小、療效好、風(fēng)險(xiǎn)低、恢復(fù)快”等特點(diǎn)。