南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院

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疾?。? 炎性腸病
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皮膚黏膜病總好不了？真正的病因可能被忽視了（多圖預(yù)警）皮膚黏膜病變是炎癥性腸?。╥nflammatoryboweldisease，IBD）最常見的腸外表現(xiàn)之一，約見于22%～75%的克羅恩?。–D）患者和5%～11%的潰瘍性結(jié)腸炎（UC）患者[1]。這些皮膚黏膜病變主要有三種類型：反應(yīng)性皮膚表現(xiàn)、相關(guān)性皮膚表現(xiàn)和特異性皮膚表現(xiàn)（圖1）。許多此類癥狀的患者，在經(jīng)過長(zhǎng)期的對(duì)癥治療后仍未能痊愈，對(duì)患者的身心健康造成損傷，同時(shí)也對(duì)醫(yī)患關(guān)系造成了不利影響。因此，本文特地整理了這些相關(guān)表現(xiàn)，旨在為各位皮膚科醫(yī)生提供學(xué)習(xí)與參考的素材，以期在診療過程中能夠更準(zhǔn)確地識(shí)別和處理此類復(fù)雜病例。圖1.思維導(dǎo)圖01、反應(yīng)性皮膚表現(xiàn)反應(yīng)性皮膚表現(xiàn)的組織病理表現(xiàn)，因其皮膚組織有中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，亦被叫做「嗜中性皮膚病」。壞疽性膿皮病PG是IBD最嚴(yán)重的皮膚損害，對(duì)患者生活質(zhì)量的影響超過消化道受累本身。PG在UC（5%~20%）比CD（1%~2%）更常見。PG通常在IBD確診后出現(xiàn)，多在疾病活動(dòng)度增加時(shí)發(fā)作，罕見于疾病靜止期。PG可以發(fā)生在身體的任何部位，常見于輕微創(chuàng)傷部位，最常見于小腿和腸造瘺口周圍。PG最初表現(xiàn)為多個(gè)疼痛的丘疹或膿皰，皮膚壞死后形成潰瘍，伴有特征性的紫色邊界破壞和無菌膿性滲出物（圖2）。PG的組織學(xué)特征是中性粒細(xì)胞過度募集而無感染征象。組織病理學(xué)顯示中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，濾泡周圍炎癥和真皮內(nèi)膿腫形成?；颊叱?bào)告發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛和全身不適等伴隨癥狀。診斷前應(yīng)排除皮膚感染，包括臁瘡、壞死性血管炎、脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死和由動(dòng)靜脈缺血引起的潰瘍。圖2.53歲女性克羅恩病患者，四肢呈網(wǎng)狀潰瘍，邊界呈紫色破壞，符合PG[1]Sweet’s綜合征Sweet’s綜合征（SS），又叫急性發(fā)熱性中性粒細(xì)胞性皮膚病。SS常累及30～50歲女性，在CD（70%）比UC（30%）更常見，多見于疾病活動(dòng)期。SS以紅斑丘疹和斑塊為特征，主要累及面部（圖3）、頸部和上肢，常有明顯壓痛。在病程中可出現(xiàn)囊泡和膿皰，有時(shí)演變?yōu)榘行螕p害。內(nèi)鏡下可見食管、十二指腸和直腸粘膜潰瘍。多數(shù)患者伴有發(fā)熱、關(guān)節(jié)肌痛、頭痛、結(jié)膜炎和口腔潰瘍等全身癥狀和體征。皮損往往會(huì)在數(shù)周到數(shù)月內(nèi)自行愈合，不留疤痕。IBD相關(guān)SS主要診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）痛性紅斑斑片或結(jié)節(jié)急性發(fā)作；（2）組織病理學(xué)證據(jù)顯示真皮中有致密的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，但無血管炎。次要標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）發(fā)熱；（2）與惡性腫瘤、炎癥性疾病、妊娠或感染相關(guān)；（3）異常的實(shí)驗(yàn)室檢查：ESR、CRP和白細(xì)胞增多（中性粒細(xì)胞＞70%）；（4）對(duì)全身糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好。圖3.（A）Sweet’s綜合征的女性面部和頸部出現(xiàn)典型的紅斑伴水皰樣邊界；（B）組織學(xué)顯示致密的皮膚浸潤(rùn)，以中性粒細(xì)胞為主（H＆E染色，原始放大×200）[1]腸病相關(guān)皮病-關(guān)節(jié)炎綜合征BADAS是一種罕見的中性粒細(xì)胞性皮膚病，主要發(fā)生在肥胖癥旁路手術(shù)后的患者中，也有與IBD相關(guān)的報(bào)道。BADAS的特點(diǎn)是發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛（主要累及周圍小關(guān)節(jié)）、肌痛、腹痛、腹瀉和皮膚受累，常表現(xiàn)為慢性病程，遷延不愈。皮膚病變一般分布于上軀干和上肢，以疼痛、紅斑性丘疹和斑片為特征，偶有膿皰和無菌性囊泡為特征（圖4）。皮膚病變通常為多形性，類似于PG、化膿性汗腺炎和脂膜炎。組織學(xué)上表現(xiàn)為血管周圍中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，組織細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中含有稱為核塵的多形核碎片和真皮水腫。雖然其確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，BADAS可能與小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)導(dǎo)致含有細(xì)菌抗原的循環(huán)免疫復(fù)合物沉積于皮膚和滑膜有關(guān)。圖4.克羅恩病直腸炎患者雙側(cè)腋窩、大腿、軀干及口腔黏膜多處紅斑性水皰及糜爛，下背部和臀部有囊皰和糜爛[2]無菌性膿腫綜合征2/3的無菌性膿腫綜合征患者合并IBD。典型的表現(xiàn)包括發(fā)熱、體重減輕、腹痛和白細(xì)胞增多，并伴有無菌性病變，組織學(xué)特征為以中性粒細(xì)胞為主的炎癥浸潤(rùn)。深膿腫主要見于脾臟，但幾乎所有臟器都可受累，包括腹腔內(nèi)（淋巴結(jié)、肝、胰）和腹腔外（肺、腦）。有時(shí)可出現(xiàn)淺表膿腫（周圍淋巴結(jié)、肌肉、咽和睪丸）。20%的患者可檢測(cè)到皮膚膿腫（圖5）或類似PG、SS等典型中性粒細(xì)胞皮膚病的特征性皮膚表現(xiàn)。圖5.無菌性膿腫綜合征患者的皮膚膿腫特寫[1]增殖性膿（性）皮炎/口炎PD-PSV是一種罕見的皮膚黏膜疾病，大約70%的病例合并IBD，有學(xué)者認(rèn)為PD-PSV是PG的特殊表現(xiàn)形式。臨床上最常見口腔和皮膚病變（盡管任何粘膜表面都可受累）。口腔檢查發(fā)現(xiàn)紅斑和水腫的基礎(chǔ)上有多個(gè)無痛黃色小膿皰，易破裂形成細(xì)長(zhǎng)的淺表潰瘍，稱為「蝸牛紋」侵蝕。皮膚病變表現(xiàn)為丘疹、膿皰、囊泡和結(jié)痂，融合成邊緣凸起的植被斑塊（vegetativeplaques）（圖6），主要累及面部、頭皮、腋窩、腹股溝，較少累及腹部、胸部和肢體遠(yuǎn)端。PD-PSV的皮膚損害通常與口腔病變同時(shí)出現(xiàn)或在口腔損害發(fā)生后不久出現(xiàn)。PSV的組織病理學(xué)特征是上皮棘層增生和淺表潰瘍伴上皮內(nèi)和/或上皮下微膿腫。PSV通常與IBD疾病的活動(dòng)度一致?？谇换顧z對(duì)明確診斷至關(guān)重要。此外，90%的病例存在外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多。圖6.PSV年輕男性出現(xiàn)與牙齦增生有關(guān)的口腔潰瘍性病變[1]02、相關(guān)性皮膚表現(xiàn)結(jié)節(jié)性紅斑結(jié)節(jié)性紅斑（EN）是IBD中最常見的皮膚表現(xiàn)，見于15%的CD和10%的UC患者，女性多見。在大多數(shù)情況下，EN表現(xiàn)為突然出現(xiàn)的對(duì)稱、凸起、柔軟的非潰瘍性皮下結(jié)節(jié)，皮溫增高，直徑為1～5cm，易于辨認(rèn)（圖7）。EN通常出現(xiàn)在下肢伸肌表面，最常見于脛骨前區(qū)，面部、軀干和上肢很少受累。皮損消退后遺留炎癥后色素沉著，無疤痕。EN常在IBD加重時(shí)發(fā)作，但嚴(yán)重程度并不一定與腸道疾病嚴(yán)重程度平行。EN在急性期表現(xiàn)典型，很少需要皮膚活檢。如果皮下結(jié)節(jié)持續(xù)超過8周，出現(xiàn)潰瘍或滲出，應(yīng)考慮行皮膚活檢。組織病理學(xué)檢查表現(xiàn)為特征性的間隔性隔膜炎，伴中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。皮膚活檢有助于排除硬紅斑（Bazin?。⑵は赂腥?、皮膚結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、脂膜炎和皮膚B細(xì)胞淋巴瘤。圖7.結(jié)節(jié)性紅斑：脛骨前皮膚雙側(cè)對(duì)稱、隆起、紅斑、痛性的皮下結(jié)節(jié)[3]阿弗他口炎阿弗他口炎在IBD患者中的發(fā)生率約為10%，通常與腸道活動(dòng)性疾病和HLA-B27有關(guān)。臨床表現(xiàn)為多個(gè)圓形或橢圓形疼痛性潰瘍，伴有黃色假膜基底和紅斑邊界。潰瘍通常位于口腔或唇黏膜（圖8），其特征典型，在確診的IBD患者通常無需行組織病理學(xué)檢查。對(duì)于持續(xù)性、復(fù)發(fā)性和難治性病變以及未明確IBD診斷的患者，可行病損邊界區(qū)域組織活檢和培養(yǎng)。圖8.克羅恩病患者合并阿弗他口炎[4]銀屑病銀屑病是一種丘疹狀鱗狀皮膚?。▓D9），典型皮損以邊界清楚的鱗屑性丘疹斑塊為特征，刮屑試驗(yàn)陽(yáng)性。全身皮膚均可以受累，以頭皮、肘部及膝部最常見，冬季好發(fā)。銀屑病是最常見的IBD相關(guān)皮膚病之一，見于7%～11%的IBD患者，而一般人群發(fā)生率為1%～3%。銀屑病在CD（11.2%）患者中的發(fā)病率高于UC（5.7%）。某些特定免疫反應(yīng)模式和常見炎癥途徑的遺傳易感性或HLA易感性可解釋IBD和銀屑病之間的關(guān)聯(lián)。CD、UC和銀屑病都與骶髂關(guān)節(jié)炎和HLA-B27相關(guān)，IBD和銀屑病共同享有MHC相關(guān)6p21位點(diǎn)易感基因。IBD和銀屑病都是由Th1淋巴細(xì)胞的異常激活介導(dǎo)慢性炎癥性疾病，產(chǎn)生TNF-α、IFN-γ和IL-12等細(xì)胞因子。IL-23R和IL-12B是銀屑病和IBD發(fā)病中共同通路，IL-12B在銀屑病及IBD發(fā)病中也產(chǎn)生影響。幾種靶向T淋巴細(xì)胞和Th1細(xì)胞因子的藥物，特別是抗TNF-α藥物對(duì)這兩種疾病均有效[5]。圖9.克羅恩病患者多發(fā)性斑塊狀銀屑病[1]獲得性大皰性表皮松解癥大皰性表皮松解癥（EBA）是一種自身免疫性疾病，與多種疾病有關(guān)，但與IBD的關(guān)聯(lián)最強(qiáng)。EBA表現(xiàn)為表皮下起皰和瘢痕形成，主要局限于易受外傷的部位，如手、膝蓋（圖10A，B）、足；粘膜也可受累。EBA的特征是產(chǎn)生針對(duì)VII型膠原蛋白（真皮-表皮交界處固定原纖維的主要成分）的IgG同型自身抗體。自身抗體與VII型膠原蛋白結(jié)合引發(fā)炎癥反應(yīng)，包括補(bǔ)體的固定和白細(xì)胞的Fc依賴性激活?；罨牧＜?xì)胞釋放活性氧中間體和蛋白酶，導(dǎo)致上皮損傷和水皰形成。EBA可表現(xiàn)為張力性水泡和大皰，演變?yōu)槊訝€。水泡可能呈血性，愈合后通常形成疤痕和粟粒疹?？赡艹霈F(xiàn)炎癥特征，包括紅斑、蕁麻疹斑塊和瘙癢。EBA可表現(xiàn)為張力性水泡和大皰，演變?yōu)槊訝€。水泡可能呈血性，愈合后通常形成疤痕和粟粒疹?？赡艹霈F(xiàn)炎癥特征，包括紅斑、蕁麻疹斑塊和瘙癢。EBA的診斷依賴于免疫病理：病灶周圍皮膚直接免疫熒光顯示IgG（少量IgA）和/或C3沉積在真皮-表皮交界處（圖10C），而分離皮膚間接免疫熒光顯示IgG（少量IgA）和/或C3沉積在分離皮膚底部（圖10D）。圖10.手背（A）和膝蓋（B）處水皰和糜爛伴紅斑，（C）直接免疫熒光顯示真皮-表皮交界處有IgG沉積，（D）間接免疫熒光（1M氯化鈉分離皮膚法）顯示IgG沉積在分離皮膚底部[1]03、特異性皮膚表現(xiàn)特異性皮膚表現(xiàn)被認(rèn)為與IBD有相同的組織病理學(xué)改變，主要表現(xiàn)為非干酪樣肉芽腫伴多核巨細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞或嗜酸性粒細(xì)胞等浸潤(rùn)真皮層，和腸道病理表現(xiàn)一致。這類皮膚表現(xiàn)僅見于CD患者。根據(jù)皮膚受累的位置不同，可分為連續(xù)性皮膚表現(xiàn)及異位皮膚表現(xiàn)（轉(zhuǎn)移性CD）。連續(xù)性皮膚表現(xiàn)連續(xù)性皮膚表現(xiàn)是腸道癥狀的延續(xù)，即皮損均出現(xiàn)在消化道的連續(xù)部位，如唇緣、面部、肛周，表現(xiàn)為膿腫、潰瘍、肛瘺，與腸病的活動(dòng)相關(guān)（圖11）。8%～9%的CD患者存在口腔受累，肛周炎癥見于25%～80%的CD患者，肛瘺發(fā)生率為6%～34%。目前除了手術(shù)治療，尚無有效的內(nèi)科療法；雖有研究表明生物制劑對(duì)CD肛瘺有效，但目前該病仍以外科治療為主[4]。圖11.肛周克羅恩病，表現(xiàn)為多發(fā)膿腫和瘺管形成[1]異位皮膚表現(xiàn)轉(zhuǎn)移性CD主要表現(xiàn)為膿腫、瘺管、潰瘍或結(jié)節(jié)，皮損可出現(xiàn)在任何地方而非消化道的連續(xù)部位，多累及下肢末端和易受摩擦之處，而面部和生殖器少見（圖12）。轉(zhuǎn)移性CD不與腸病活動(dòng)平行。其治療手段也較為局限，包括局部或系統(tǒng)應(yīng)用激素、免疫調(diào)節(jié)劑、生物制劑等，但療效常不確切[4]。圖12.表現(xiàn)為紅斑性結(jié)節(jié)和的轉(zhuǎn)移性CD[1]04、特點(diǎn)和治療建議匯總