內(nèi)分泌科

（一）糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松一、概述據(jù)英國(guó)一家有1022張床位的教學(xué)醫(yī)院調(diào)查，該院每日新處方平均有2.5個(gè)患者用糖皮質(zhì)激素，其中52.3%患者屬短期（4個(gè)月）用藥，37%患者需中長(zhǎng)期用藥（4個(gè)月以上）。但是，在所有用糖皮質(zhì)激素的患者中，只有5.6%患者預(yù)防性地進(jìn)行骨質(zhì)疏松治療。在絕經(jīng)后婦女和接收大劑量長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素治療的患者中預(yù)防性骨質(zhì)疏松治療的人僅占6.4%和8%。 最近對(duì)冰島北部地區(qū)每年至少服用3個(gè)月糖皮質(zhì)激素的191例患者所進(jìn)行的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，26%患者有糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松，20%患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松性骨折。在這些患者中，52%患者補(bǔ)充維生素D，只有9%患者服用二膦酸鹽，22%的絕經(jīng)后婦女進(jìn)行激素替代治療。 據(jù)粗略估計(jì)，在長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的患者中，骨質(zhì)疏松性骨折的患病率為30%～50%。從上面的資料可以看出，糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松是一個(gè)常常被人忽視，但又有著嚴(yán)重后果的疾病。二、糖皮質(zhì)激素引起骨質(zhì)疏松的機(jī)制糖皮質(zhì)激素對(duì)骨代謝有著全身性和局部的作用，最終結(jié)果是骨量下降。1、對(duì)鈣、磷、維生素D代謝的作用 糖皮質(zhì)激素減少腸道對(duì)鈣的吸收，降低腎臟對(duì)鈣的重吸收，使尿鈣排泄增加。正常人服用糖皮質(zhì)激素僅5d后，尿鈣和PTH的排出就升高。糖皮質(zhì)激素還抑制1,25-（OH）2-D3的活性，造成繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，使骨鈣動(dòng)員，骨量丟失。2、對(duì)性激素的作用 糖皮質(zhì)激素抑制性腺，減少雄激素和雌激素的合成和分泌，減弱靶器官對(duì)性激素的反應(yīng)性。即使是在糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥男性患者中，很多人的血清雌二醇水平下降，與腰椎骨密度顯著正相關(guān)，這些患者的血清睪酮和雄烯二酮也明顯下降，并與糖皮質(zhì)激素劑量負(fù)相關(guān)，半數(shù)以上的人測(cè)不到脫氫表雄酮硫酸酯。雄激素和雌激素是刺激骨形成、抑制骨吸收的重要激素，因此他們的缺乏會(huì)加重糖皮質(zhì)激素引起的骨丟失。3、對(duì)蛋白質(zhì)代謝的作用 糖皮質(zhì)激素增加蛋白質(zhì)降解，減弱肌力，使肌肉分解、萎縮，失去對(duì)骨的保護(hù)作用，容易造成摔倒而引起骨折。4、對(duì)骨生長(zhǎng)因子的作用 骨細(xì)胞可合成多種生長(zhǎng)因子，如IGF-1、IGF-2、TGF-β和血小板衍性生長(zhǎng)因子等，對(duì)成骨細(xì)胞的復(fù)制和分化起著調(diào)節(jié)作用。例如，IGF-1和IGF-2可刺激前成骨細(xì)胞向成熟成骨細(xì)胞的分化，還能增加1型膠原的合成，加快骨基質(zhì)沉積，促進(jìn)骨形成。此外，這兩種生長(zhǎng)因子可減少膠原酶的表達(dá)和膠原降解。而糖皮質(zhì)激素可抑制IGF-1轉(zhuǎn)錄，減少IGF-1的生成，對(duì)IGF-2可能也有類似的作用。IGF-1和2需要與其受體結(jié)合后，才能發(fā)揮作用。雖然糖皮質(zhì)激素可增加成骨細(xì)胞上的IGF-1受體，但這取決于細(xì)胞數(shù)目，而且研究的結(jié)果并不十分一致。糖皮質(zhì)激素可抑制IGF-2受體基因的轉(zhuǎn)錄。TGF-β可刺激骨膠原合成和基質(zhì)沉積。雖然糖皮質(zhì)激素并不改變成骨細(xì)胞上TGF-β的表達(dá)，但卻使TGF-β與不具信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性的β-聚糖結(jié)合，因此，糖皮質(zhì)激素可拮抗TGF-β對(duì)成骨細(xì)胞的作用。5、對(duì)護(hù)骨素（OPG）和護(hù)骨素配體（OPGL）的作用 OPG和OPGL對(duì)破骨細(xì)胞分化、成熟和信號(hào)傳遞起著重要作用，敲除OPG基因的小鼠可致嚴(yán)重骨質(zhì)疏松，而敲除OPGL或過度表達(dá)OPG的小鼠則表現(xiàn)為骨密度升高、破骨細(xì)胞數(shù)量下降，甚至出現(xiàn)骨硬化癥。OPG和OPGL都由成骨細(xì)胞分泌。當(dāng)OPGL與破骨細(xì)胞上的破骨細(xì)胞分化和活化受體（ODAR）/NF-κB受體激活物（RANK）結(jié)合后，可使骨髓中的破骨細(xì)胞前體細(xì)胞快速分化為成熟的破骨細(xì)胞，高濃度時(shí)還能增強(qiáng)破骨細(xì)胞的活化，減少破骨細(xì)胞的凋亡。但OPGL的這一生物功能可被OPG中和，即OPG作為OPGL的一種誘捕性受體，通過與OPGL結(jié)合，阻斷后者的信號(hào)傳遞，起到降低破骨細(xì)胞數(shù)量和抑制破骨細(xì)胞功能的作用。6、對(duì)成骨細(xì)胞和骨形成的作用 成骨細(xì)胞數(shù)量和活性的下降是糖皮質(zhì)激素引起骨質(zhì)疏松的主要機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)小鼠經(jīng)糖皮質(zhì)激素處理后，來自椎骨的成骨細(xì)胞凋亡增加3倍，皮質(zhì)骨的骨細(xì)胞有28%發(fā)生凋亡。在糖皮質(zhì)激素的作用下，成骨細(xì)胞生成減少，成熟的成骨細(xì)胞凋亡增加，使得成骨細(xì)胞數(shù)量下降。成骨細(xì)胞上存在糖皮質(zhì)激素受體，因此糖皮質(zhì)激素對(duì)骨可能又一定的直接作用。但糖皮質(zhì)激素對(duì)成骨細(xì)胞的作用較為復(fù)雜，甚至看上去相互矛盾。糖皮質(zhì)激素可誘導(dǎo)前成骨細(xì)胞向成熟骨細(xì)胞分化，使骨鈣素和堿性磷酸酶的基因表達(dá)增加。但糖皮質(zhì)激素也會(huì)減少前成骨細(xì)胞的復(fù)制，降低成熟成骨細(xì)胞的分化功能，阻遏骨鈣素和α1Ⅰ型膠原基因的轉(zhuǎn)錄。從這些特點(diǎn)看，糖皮質(zhì)激素對(duì)成骨細(xì)胞的作用取決于細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化。糖皮質(zhì)激素對(duì)膠原降解和調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶起著重要作用。糖皮質(zhì)激素可在轉(zhuǎn)錄后水平上增加膠原酶表達(dá)，還能減少金屬蛋白酶Ⅰ組織抑制劑的表達(dá)，從而使Ⅰ型膠原降解增加，降低骨膠原和其他骨基質(zhì)的合成。7、對(duì)骨吸收的作用 糖皮質(zhì)激素增加破骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨吸收，這可能是通過影響鈣、磷代謝引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的結(jié)果。有研究發(fā)現(xiàn)切除甲狀旁腺后，可緩解因糖皮質(zhì)激素而引起的骨吸收，說明在此過程中，PTH的分泌或功能增強(qiáng)。雖然有人發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素過多時(shí)的血清PTH升高，但在更多情況下，血清PTH處于正常范圍內(nèi)，提示糖皮質(zhì)激素引起的骨吸收更可能的是PTH短暫性分泌增加或活性增強(qiáng)的結(jié)果，這同增加成骨細(xì)胞PTH受體有關(guān)。雖然有研究提示糖皮質(zhì)激素可誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，促進(jìn)骨吸收，但還沒有確切的證據(jù)表明在破骨細(xì)胞上存在糖皮質(zhì)激素受體。三、臨床特點(diǎn)對(duì)糖皮質(zhì)激素治療患者的骨活檢顯示，患者的骨基質(zhì)沉積率減慢，松質(zhì)骨容積縮小，骨吸收增加，骨形成下降。雖然糖皮質(zhì)激素對(duì)骨的主要作用是抑制骨形成，但動(dòng)物和人體研究都發(fā)現(xiàn)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后，首先出現(xiàn)的是骨吸收增加，表現(xiàn)為骨量快速減少，而后是一緩慢、持續(xù)的下降過程。從生化檢查結(jié)果看，患者的血清骨鈣素和堿性磷酸酶下降，而脫氧吡啶磷的排泄并未明顯增加。糖皮質(zhì)激素對(duì)松質(zhì)骨的影響超過皮質(zhì)骨，腰椎、肋骨和長(zhǎng)骨末端是骨丟失最快、也是最易發(fā)生骨折的部位。一般而言，這種骨質(zhì)疏松的發(fā)生率同藥物劑量和療程有關(guān)。絕大多數(shù)患者如果每日服用7.5mg以上的潑尼松（或相當(dāng)劑量的其他類固醇激素）就會(huì)引起松質(zhì)骨的骨量丟失，有觀點(diǎn)認(rèn)為糖皮質(zhì)激素治療1年后骨量就可快速丟失20%，并以最初6個(gè)月最為明顯。據(jù)估計(jì)，長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的患者有30%～50%會(huì)發(fā)生骨折。在美國(guó)，這一繼發(fā)性骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率為25%。服用糖皮質(zhì)激素的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者發(fā)生骨折的危險(xiǎn)性是不用糖皮質(zhì)激素者的2倍，發(fā)生腰椎畸形的比例是不用糖皮質(zhì)激素者的5倍。吸入糖皮質(zhì)激素也可能會(huì)引起骨丟失。所有服用糖皮質(zhì)激素的患者，不論年齡、性別和種族都是糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松的易感人群。年輕人由于骨轉(zhuǎn)換較快而容易骨丟失；兒童可能因糖皮質(zhì)激素過多而使生長(zhǎng)遲緩，不能獲得足夠的骨量峰值，成年后發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)性升高；絕經(jīng)后婦女服用糖皮質(zhì)激素會(huì)加重因絕經(jīng)和增齡而引起的骨丟失，更易骨折。四、預(yù)防全身性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素2～3個(gè)月以上就是骨量下降和骨折的主要危險(xiǎn)因素，絕經(jīng)后婦女和50歲以上的男性尤其如此。由于在糖皮質(zhì)激素治療時(shí)很快就會(huì)出現(xiàn)骨密度下降，長(zhǎng)期用糖皮質(zhì)激素的患者中，有15%的人會(huì)在1年內(nèi)發(fā)生椎骨骨折，因此對(duì)進(jìn)行糖皮質(zhì)激素治療的患者，應(yīng)該定期測(cè)定骨密度，最好是在治療前和治療6個(gè)月各進(jìn)行1次，以后每年1次。更有學(xué)者建議當(dāng)患者的骨密度Z值（DEXA方法）低于-1.5時(shí)，就可診斷為骨質(zhì)疏松癥，并開始相應(yīng)治療。目前一般認(rèn)為：對(duì)準(zhǔn)備或已經(jīng)每日應(yīng)用≥7.5mg潑尼松3個(gè)月以上者，需要開始抗骨質(zhì)疏松治療；對(duì)糖皮質(zhì)激素的治療時(shí)間雖然超過3個(gè)月，但每日的劑量低于7.5mg者，需要評(píng)估期骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)，至少要測(cè)定BMD。對(duì)進(jìn)行糖皮質(zhì)激素治療的患者首先應(yīng)該加強(qiáng)宣教，了解患者是否還有造成骨質(zhì)疏松的其他危險(xiǎn)因素，如在用藥前骨密度就已經(jīng)下降、停經(jīng)、有跌倒的風(fēng)險(xiǎn)等，要求患者改變生活方式，不吸煙、戒酒，增加運(yùn)動(dòng)，補(bǔ)充鈣劑（每日1000～1500mg）和維生素D（每日400～800u）。就醫(yī)師而言，應(yīng)該盡可能選擇最小的糖皮質(zhì)激素劑量，并盡快停藥。五、治療1、雙膦酸鹽各種雙膦酸鹽、如依替膦酸鹽（每3個(gè)月為1周期，每次用2周，每日400mg）阿倫膦酸鹽（5mg/d）都能對(duì)糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥起到預(yù)防和治療效果，減少椎骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)，無論是男性、絕經(jīng)前或絕經(jīng)后婦女都能從中獲益，其療效在治療1年后就可顯現(xiàn)。2、降鈣素 注射和鼻噴劑降鈣素可預(yù)防性地減少骨質(zhì)疏松性骨丟失。每日200u降鈣素鼻噴劑治療2年，可預(yù)防腰椎骨密度的下降，與鈣劑和活性維生素D類似物合用時(shí)，效果更好。對(duì)已經(jīng)發(fā)生骨質(zhì)疏松的患者，降鈣素能升高骨密度。但還沒有該藥抗糖皮質(zhì)激素性骨折的報(bào)道。3、活性維生素D代謝物 活性維生素D代謝物能拮抗糖皮質(zhì)激素對(duì)腸道的不良作用，增加腸道對(duì)鈣的重吸收，還可降低血PTH。 1α-OH-D3能預(yù)防糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松。145例需長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素的患者被分為治療組（1α-OH-D3）和安慰劑組，兩組患者的背景資料，包括糖皮質(zhì)激素用量沒有區(qū)別。治療6個(gè)月后，1α-OH-D3組和安慰劑組的腰椎骨密度分別下降2.11%和4.00%，但1年后，1α-OH-D3組的腰椎骨密度升高0.39%，安慰劑組下降5.67%，兩者的差別達(dá)6.06%。4、氟化物 隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)顯示，氟化物治療2年，可使糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松患者的腰椎骨量增加2～10倍，但抗骨折效果不明顯。5、PTH 對(duì)51例患糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)后婦女進(jìn)行的研究表明，與雌激素資料相比，PTH(1-34)可使腰椎骨密度增加11.1%，股骨頸骨密度增加2.9%，但由于樣本量較小，因此無法判定藥物對(duì)骨折的療效。（二）糖尿病性骨病一、概述糖尿病是一種有多種并發(fā)癥的代謝性疾病，糖尿病性骨病也是其中的一種。早在1927年Morrison等就認(rèn)識(shí)到長(zhǎng)期的糖尿病患兒會(huì)出現(xiàn)骨生長(zhǎng)發(fā)育遲緩和骨萎縮，到20世紀(jì)40～50年代，Albright和Berney等也報(bào)道糖尿病與骨質(zhì)疏松可同時(shí)存在，但1型和2型糖尿病中的骨代謝改變并不一致。二、1型糖尿病患者的骨密度改變及其影響因素1、1型糖尿病患者的骨密度和骨生化改變 大多數(shù)研究提示1型糖尿病患者前臂骨密度中度下降，而髖部及腰椎的骨量較年齡配對(duì)的正常人減少10%。但也有和非糖尿病對(duì)照者相比沒有差別的報(bào)道。1型糖尿病成人和青少年的血IGF-1和骨鈣素均低于同齡正常人，患兒的骨特異性堿性磷酸酶（ALP）明顯下降?；颊叩哪蛄u脯氨酸和血抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）升高。這些生化指標(biāo)的變化提示1型糖尿病患者不僅有成骨細(xì)胞功能缺陷，可能還有破骨細(xì)胞活性的增強(qiáng)。2、1型糖尿病患者骨密度與糖尿病慢性并發(fā)癥的關(guān)系 1型糖尿病患者的慢性并發(fā)癥，如神經(jīng)病變和微血管病變可能會(huì)加重骨量丟失，其原因可能與骨組織局部的血供、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)變化、骨轉(zhuǎn)換加快等因素有關(guān)。1型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者發(fā)生骨量減少或骨質(zhì)疏松的比例明顯高于無視網(wǎng)膜病變的患者，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比值達(dá)3.2。Clausen等發(fā)現(xiàn)尿白蛋白排泄率升高時(shí)，股骨頸、大轉(zhuǎn)子和Wards三角處的骨密度下降，松質(zhì)骨和皮質(zhì)骨骨密度與肌酐清除率正相關(guān)，與血漿PTH負(fù)相關(guān)。這提示1型糖尿病患者的骨量減少可能與腎臟病變有關(guān)，其原因可能是伴隨著糖尿病腎臟病變的出現(xiàn)，肌酐清除率下降，血漿PTH升高。三、2型糖尿病患者的骨密度變化及其影響因素1、2型糖尿病患者骨密度與性別和性激素的關(guān)系 2型糖尿病患者骨量減少的發(fā)病因素包括胰島素分泌相對(duì)不足，高血糖，高尿糖，滲透性利尿引起的尿鈣丟失，腎1α-羥化酶活性減弱，活性維生素D代謝障礙等。有人發(fā)現(xiàn)2型糖尿病男性患者的近端股骨骨密度下降，而女性則不。正常情況下，男性骨丟失的速度為女性的2/3，其原因是男性激素在達(dá)到骨量峰值和減慢骨丟失方面起著一定作用。但老年男性糖尿病患者的雄激素明顯低于非糖尿病者，而女性糖尿病患者體內(nèi)的游離睪酮高于非糖尿病者，加之糖尿病骨代謝的特點(diǎn)是低轉(zhuǎn)換型，因此絕經(jīng)后糖尿病婦女即使雌激素不足，其骨丟失速度也可能因雄激素升高而減慢，這可能是造成2型糖尿病骨質(zhì)疏松性別差異的原因之一。2、2型糖尿病患者骨密度與肥胖和高胰島素血癥的關(guān)系 肥胖和高胰島素血癥似乎對(duì)骨有保護(hù)作用，這部分2型糖尿病患者的骨密度往往升高。這可能是由于肥胖者外周脂肪組織中的睪酮向雌二醇轉(zhuǎn)化及雄烯二酮向雌酮轉(zhuǎn)化較多的緣故。肥胖本身又增加了骨負(fù)荷，可刺激骨形成。高體重指數(shù)和高胰島素血癥患者常伴有血漿性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）下降，使游離雌激素和睪酮上升，有助于防止患者骨丟失，從而維持或升高骨密度。更重要的是，胰島素對(duì)骨有促進(jìn)作用，它可以通過與成骨細(xì)胞表面的IGF-1受體結(jié)合，刺激骨細(xì)胞增殖，加強(qiáng)骨形成。由于2型糖尿病起病時(shí)的胰島素水平一般較高，而后期往往降低，因此胰島素的這種變化可能會(huì)影響骨密度的檢測(cè)結(jié)果。2、2型糖尿病患者骨密度與瘦素和護(hù)骨素的關(guān)系 2型糖尿病患者體內(nèi)瘦素水平較高，表現(xiàn)為瘦素抵抗，與肥胖有密切的關(guān)系。最近發(fā)現(xiàn)瘦素具有中樞性的骨調(diào)節(jié)作用，它雖不直接作用于成骨細(xì)胞，但卻抑制骨形成，而瘦素不足時(shí)骨密度則升高。肥胖型2型糖尿病患者的24h血清瘦素明顯高于對(duì)照者，其較高的骨量是否與瘦素抵抗有關(guān)還有待于進(jìn)一步的研究。護(hù)骨素（OPG）及其配體具有調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的作用，2型糖尿病婦女的OPG比無糖尿病的人高30%，雖然沒有發(fā)現(xiàn)血清OPG同患者基值骨密度的關(guān)系，但它對(duì)2型糖尿病患者骨量變化的影響正引起人們的興趣。（三）甲狀腺功能亢進(jìn)癥與骨質(zhì)疏松癥一、概述早在一個(gè)多世紀(jì)以前，von Recklinghausen 就最早描述了甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者會(huì)出現(xiàn)骨丟失。甲亢患者的骨形成指標(biāo)，如堿性磷酸酶（ALP）和骨鈣素（BGP）以及骨吸收指標(biāo)，如吡啶啉（Pyd）等都升高。因此，甲亢引起的骨丟失屬高轉(zhuǎn)換型。組織形態(tài)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)甲亢患者的破骨細(xì)胞數(shù)目和骨吸收面積增加，同時(shí)松質(zhì)骨體積減少。如果病情持續(xù)存在，將發(fā)展到骨質(zhì)疏松癥和骨折。二、甲狀腺激素對(duì)骨的作用 甲狀腺激素對(duì)骨有雙重作用。生理劑量的甲狀腺激素可促進(jìn)骨成熟，一旦過量后，就會(huì)加快骨轉(zhuǎn)換，減少骨礦含量。體外研究表明高水平的T3可抑制骨祖細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，但也能促進(jìn)成熟骨細(xì)胞的功能活性。甲狀腺激素對(duì)破骨細(xì)胞具有間接作用，其骨吸收機(jī)制涉及的因素很多，同成骨細(xì)胞或其他細(xì)胞有一定關(guān)系。甲狀腺激素可通過各種細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子，影響骨吸收。成骨細(xì)胞可分泌白細(xì)胞介素-6（IL-6），誘導(dǎo)形成破骨細(xì)胞，刺激骨吸收。二、甲亢患者的骨密度變化和骨折甲亢患者的骨密度一般會(huì)下降12%～20%，而且患者的髖骨骨折率升高，尤其是當(dāng)基線TSH小于0.1mu/L時(shí)，髖骨和椎骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)分別增加3.6倍和4.6倍。即使在糾正了血清TSH和骨密度后，曾經(jīng)患過甲亢仍然是髖骨骨折的一個(gè)危險(xiǎn)因素，提示甲亢患者的骨質(zhì)量下降可能起著比骨密度更重要的作用。甲亢患者治療后，骨生化指標(biāo)發(fā)生變化，這些變化提示在抗甲狀腺治療后骨吸收減弱而骨形成增強(qiáng)。僅以甲狀腺激素水平來判斷療效或疾病活動(dòng)性往往不夠。有些患者雖經(jīng)治療，甲狀腺激素水平恢復(fù)到正常，但TSH可能仍然偏低，甚至還存在著TSH受體抗體（TRAb），此時(shí)患者尚處于高轉(zhuǎn)換狀態(tài)下，血清骨特異的堿性磷酸酶（B-ALP）、尿Pye明顯升高，并與血清TRAb正相關(guān)，而與TSH水平無關(guān)。即使在TSH正常的甲亢患者中，TRAb也與骨生化指標(biāo)正相關(guān)，提示TRAb可能還是一個(gè)反映甲亢患者骨代謝狀態(tài)的指標(biāo)。這是否同成骨細(xì)胞上的TSH受體有關(guān)還有待進(jìn)一步的研究。但不管怎樣，在治療甲亢患者時(shí)，無論是從甲亢本身，還是從骨代謝方面講，都應(yīng)以TSH和TRAb恢復(fù)正常為目標(biāo)。甲亢患者的骨丟失可部分逆轉(zhuǎn)。經(jīng)過治療使甲狀腺功能恢復(fù)正常后，在1～5年的時(shí)間里，特別是在治療后的9～12個(gè)月內(nèi)，患者的骨密度可有不同程度地提高，但仍然比性別和年齡配對(duì)的對(duì)照者低5%左右。因此，甲亢患者仍然是骨質(zhì)疏松性骨折的高危人群，這一點(diǎn)已經(jīng)被流行病學(xué)研究證實(shí)。三、T4治療與骨丟失目前甲狀腺激素的應(yīng)用非常廣泛，可用于甲狀腺切除后的替代治療和自身免疫性甲狀腺疾病等。由于甲狀腺激素治療有可能引起亞臨床性甲亢，這種治療是否也會(huì)造成骨量丟失一直就是人們所關(guān)心的。1987年，Ross等首先報(bào)道甲狀腺激素治療會(huì)使骨量下降，此后有一段時(shí)間內(nèi)，類似的報(bào)道很多，但做緊對(duì)此又提出了不同的看法。因此了解服用多大劑量的甲狀腺激素后就會(huì)造成骨丟失是非常有意義的。研究發(fā)現(xiàn)每日T4 300ug治療3周后，骨形成和骨吸收生化指標(biāo)就會(huì)升高。對(duì)196例平均服用甲狀腺激素20.4年的婦女調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)每日T4劑量超過1.6ug/kg時(shí)，橈骨、髖部和腰椎的骨密度就會(huì)下降。對(duì)13篇文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析后，發(fā)現(xiàn)平均39.6歲的絕經(jīng)前婦女，以L-T4 164ug/d治療8.5年后，每年的骨丟失比對(duì)照組多0.31%，骨量比對(duì)照組低2.67%。當(dāng)然，除劑量意外，其他因素，如年齡、停經(jīng)狀態(tài)和攝鈣量等都會(huì)影響骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)。另一薈萃分析也發(fā)現(xiàn)當(dāng)甲狀腺激素治療使TSH低于正?；?qū)RH反應(yīng)減退或當(dāng)每日的T4劑量超過200ug時(shí)，會(huì)造成絕經(jīng)后婦女骨量輕度但有意義的下降，其幅度一般不超過0.5SD；而一般的甲狀腺激素替代治療又會(huì)使絕經(jīng)前婦女的骨量減少。（四）甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥對(duì)骨的作用一、概述甲狀旁腺素（PTH）是維持機(jī)體鈣平衡的重要激素之一，它直接作用于骨和腎，促進(jìn)骨鈣動(dòng)員和腎對(duì)鈣的重吸收，通過促進(jìn)1α-羥化酶使25-OH-D3轉(zhuǎn)化為活性1，25-（OH）2-D3，間接起到加強(qiáng)腸鈣吸收的功能。PTH對(duì)骨的作用比較復(fù)雜，既有分解作用，也有合成效應(yīng)?，F(xiàn)在一般認(rèn)為長(zhǎng)期高濃度的血清PTH促進(jìn)骨吸收，而間歇性升高時(shí)則有促骨合成作用。原發(fā)性和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)都會(huì)在不同程度上對(duì)骨產(chǎn)生影響。二、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的骨表現(xiàn) 原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的經(jīng)典臨床表現(xiàn)，如嚴(yán)重高鈣血癥和纖維囊性骨炎等現(xiàn)在越來越少，近80%的患者沒有特殊癥狀，對(duì)骨密度的研究則提示原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥較為主要的一個(gè)表現(xiàn)是骨量減少，25%～50%的患者骨密度Z值低于-2，而且主要是皮質(zhì)骨，如遠(yuǎn)端橈骨受累，松質(zhì)骨（椎骨）骨密度可不變或輕度上升。對(duì)甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者的骨活檢結(jié)果提示大多數(shù)患者都有骨吸收過多的表現(xiàn)，只是在程度上有所不同。 輕度甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)與年齡配對(duì)的正常人相近，但在人群對(duì)照研究中，患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)依然明顯升高。常見的骨折部位是前臂、腰椎和股骨頸。原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者在診斷時(shí)和手術(shù)前的骨折風(fēng)險(xiǎn)升高，術(shù)前5～6年時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)最高，患者術(shù)后的骨折風(fēng)險(xiǎn)下降，但前臂骨折風(fēng)險(xiǎn)即使在售后10年仍然增加。年齡、女性和術(shù)前至少有過一次骨折是骨折風(fēng)險(xiǎn)升高的影響因素。三、繼發(fā)性和三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥是指由于鈣代謝紊亂而引起的甲狀旁腺反應(yīng)性功能亢進(jìn)。根據(jù)病情嚴(yán)重程度可表現(xiàn)為不同程度的鈣感受異常，甲狀旁腺肥大和增生。長(zhǎng)期的鈣代謝異常又會(huì)使繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)演變?yōu)榧谞钆韵僮灾餍苑置赑TH，導(dǎo)致高鈣血癥，即形成三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。多種疾病可引起繼發(fā)性和三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。1、腎功能減退 隨著年齡的增加，腎功能逐步下降。慢性腎功能減退患者的骨病是甲狀旁腺功能亢進(jìn)和其他因素共同作用的后果。有些患者表現(xiàn)為尿毒癥性骨病，其特點(diǎn)是成骨細(xì)胞核破骨細(xì)胞功能活躍，以骨吸收為主。有些患者表現(xiàn)為無動(dòng)力性骨病或骨軟化癥，類骨質(zhì)過量積聚，僅有輕度的甲狀旁腺功能亢進(jìn)。50%～75%的腎性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者的橈骨骨密度明顯降低，25%～40%的患者任一部位的骨密度Z值低于-2，有的可出現(xiàn)纖維囊性骨炎。 對(duì)腎性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的治療方法主要是提高血鈣，可口服活性維生素D類似物或靜脈沖擊治療。嚴(yán)重患者可手術(shù)治療。進(jìn)行透析的患者在切除甲狀旁腺后，骨密度可升高7%～23%，幾乎恢復(fù)正常。但腎移植的患者即使行甲狀旁腺切除術(shù)，其骨密度也僅略微升高，這可能與腎移植患者病程更長(zhǎng)和使用免疫抑制劑等因素有關(guān)。2、維生素D缺乏 長(zhǎng)期維生素D不足可引起繼發(fā)性甲旁亢。維生素D不足的患者血清25-（OH）-D3濃度下降，使1，25-（OH）2-D3和鈣吸收輕度減少。較低的血鈣促進(jìn)PTH分泌，以增加1，25-（OH）2-D3合成。因此患者就在這樣一種以血清PTH升高為代價(jià)的條件下，使1，25-（OH）2-D3基本維持于正常范圍內(nèi)。補(bǔ)充鈣劑和維生素D可抑制甲狀旁腺功能、減慢骨轉(zhuǎn)換，升高骨密度，降低髖骨骨折和其他費(fèi)椎骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)該特別強(qiáng)調(diào)對(duì)高危人群采取預(yù)防性措施。(五)其他原因引起的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥一、性功能減退、雄激素下降是造成性功能減退的原因之一，高催乳素血癥、Klinefelter綜合征、垂體病變、血色病、糖皮質(zhì)激素過多等都會(huì)造成雄激素降低。雄激素對(duì)骨代謝的作用主要表現(xiàn)在影響成骨細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子的產(chǎn)生和骨基質(zhì)蛋白的合成上。不論病因是什么，男性性功能減退都會(huì)使骨密度下降，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，且以松質(zhì)骨受影響的程度更大。在青春期，雄激素主要增加皮質(zhì)骨厚度，也能增加骺端部位的松質(zhì)骨形成。若性功能減退發(fā)生在骨骺閉合前，則主要累及皮質(zhì)骨，補(bǔ)充雄激素后1年，患者的骨密度比不治療者增加26%。成年男性長(zhǎng)期雄激素不足，會(huì)造成骨重建中期延長(zhǎng)，血清1，25-（OH）2-D3濃度下降，骨形成減慢，但也有骨生化和骨活檢結(jié)果提示骨重建加快的報(bào)道。女性自然或手術(shù)后的停經(jīng)以及卵巢早衰所造成的雌激素減少，更會(huì)導(dǎo)致骨丟失，且以手術(shù)后停經(jīng)的后果更為嚴(yán)重。絕經(jīng)時(shí)間越早，骨質(zhì)疏松癥狀越重。高催乳素血癥、神經(jīng)性厭食、Turener綜合征所致的閉經(jīng)、性功能減退也與骨質(zhì)疏松有關(guān)。Klinefelter綜合征男性患者的皮質(zhì)骨面積與血清睪酮正相關(guān)。血色病患者因雄激素不足，椎骨骨密度下降。GH對(duì)骨骼的生長(zhǎng)發(fā)育有重要作用，因下丘腦-垂體病變而引起的GH不足可造成骨密度下降。二、器官移植器官移植后骨質(zhì)疏松癥重要累及松質(zhì)骨，移植后的6～12個(gè)月內(nèi)，腎臟、心臟和肝臟移植患者的椎骨骨密度分別下降6%～10%、7%～9%和3.5%～24%。而且有些患者在移植前的骨密度就已經(jīng)下降。移植第二年后的骨量丟失較少，往往不到1%。患者骨折發(fā)生率可達(dá)8%～50%。器官移植后骨質(zhì)疏松與使用免疫抑制劑、以前就有代謝性骨病、維生素D不足、制動(dòng)和性激素不足等有關(guān)，其中最主要的因素可能還是免疫抑制治療。大劑量的皮質(zhì)激素會(huì)在幾日或幾周內(nèi)就對(duì)骨骼產(chǎn)生不良影響。動(dòng)物研究中，環(huán)孢素可升高血PTH，加快骨轉(zhuǎn)換，刺激骨吸收。一般認(rèn)為移植后的3個(gè)月內(nèi)，先有骨形成下降，然后破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，骨轉(zhuǎn)換加快。三、神經(jīng)性厭食神經(jīng)性厭食的患者往往有多器官和系統(tǒng)的并發(fā)癥，患者的內(nèi)分泌代謝異常主要表現(xiàn)在月經(jīng)稀少、閉經(jīng)、青春期延遲、甲狀腺功能減退、皮質(zhì)醇增多癥、IGF-1不足等，其病變基礎(chǔ)是下丘腦功能紊亂。骨量減少是神經(jīng)性厭食患者常有的一種并發(fā)癥，約50%的患者在診斷神經(jīng)性厭食時(shí)就已經(jīng)骨量減少。病程達(dá)5.8年的患者，每年的骨折發(fā)生率比同年齡正常人高7倍。雌激素不足、營(yíng)養(yǎng)不良、低體重和IGF-1不足都是造成骨量丟失的重要因素。如果神經(jīng)性厭食發(fā)生于青春期，就會(huì)影響到骨量峰值的取得。因此，患者骨量減少的程度還同停經(jīng)年齡和持續(xù)時(shí)間有關(guān)。瘦素不僅同食欲有關(guān)，還有一個(gè)中樞性的骨代謝調(diào)節(jié)因子，對(duì)骨起到一定的保護(hù)作用。神經(jīng)性厭食患者存在低瘦素血癥，這可能也會(huì)影響骨形成和骨吸收的功能活性。

通常要先控制甲亢，因?yàn)榧卓罕旧砭秃苋菀滓鹆鳟a(chǎn)，同時(shí)母體高滴度的甲狀腺自身抗體會(huì)通過胎盤刺激胎兒甲狀腺產(chǎn)生甲狀腺激素，從而影響胎兒的發(fā)育；其次，大劑量的抗甲亢藥物又會(huì)抑制胎兒的甲狀腺發(fā)育。因此最好是甲亢控制并停藥后再考慮懷孕，但臨床上有時(shí)會(huì)遇到反復(fù)復(fù)發(fā)的甲亢患者，我們有時(shí)在患者抗甲狀腺藥物用到維持量時(shí)，建議懷孕。懷孕期間，最少每月檢測(cè)一次甲功，甚至3周左右就需要檢測(cè)一次。

甲狀腺結(jié)節(jié)是指各種原因?qū)е录谞钕賰?nèi)出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)組織結(jié)構(gòu)異常的團(tuán)塊。甲狀腺結(jié)節(jié)是發(fā)病率最高，而處理上最為困難的一類內(nèi)分泌疾病，迄今為止，尚無特異的鑒別良性與惡性結(jié)節(jié)的方法。 甲狀腺結(jié)節(jié)十分常見。觸診發(fā)現(xiàn)一般人群甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率為3%～7%；而高清晰超聲檢查發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率達(dá)20%～70%。甲狀腺結(jié)節(jié)多為陽(yáng)性，惡性結(jié)節(jié)僅占甲狀腺結(jié)節(jié)的5%左右。病因及分類1．增生性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫： 碘過高或過低、食用致甲狀腺腫的物質(zhì)、服用致甲狀腺腫藥物或甲狀腺激素合成酶缺陷等。 2．腫瘤性結(jié)節(jié)： 甲狀腺良性腺瘤、甲狀腺狀癌3．囊腫： 結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、腺瘤退行性變和陳舊性出血伴囊性變4．炎癥性結(jié)節(jié)：亞急性甲狀腺炎、慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎均可以結(jié)節(jié)形式出現(xiàn)。臨床表現(xiàn)絕大多數(shù)甲狀腺結(jié)節(jié)患者沒有臨床癥狀，常常是通過體格檢查或自身觸摸或影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)。詳細(xì)的病史采集和全面的體格檢查對(duì)于評(píng)估甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)很重要。提示甲狀腺惡性結(jié)節(jié)臨床證據(jù)包括：①有頸部放射線檢查治療史；②有甲狀腺髓樣癌家族史；③年齡小于20歲或大于70歲；④ 男性；⑤結(jié)節(jié)增長(zhǎng)迅速，且直徑超過2cm。；⑥伴持續(xù)性聲音嘶啞、發(fā)音困難、吞咽困難和呼吸困難；⑦結(jié)節(jié)質(zhì)地硬、形狀不規(guī)則、固定；⑧伴頸部淋巴結(jié)腫大。實(shí)驗(yàn)室和輔助檢查1、血清TSH和甲狀腺激素： 甲狀腺惡性腫瘤患者絕大多數(shù)甲狀腺功能正常。如果血清TSH減低，甲狀腺激素增高，提示為高功能結(jié)節(jié)。此類結(jié)節(jié)幾乎都是良性。 2、甲狀腺自身抗體： 血清TPOAb和TgAb水平是檢測(cè)橋本甲狀腺炎的金指標(biāo)之一。85％以上橋本甲狀腺炎患者，血清抗甲狀腺抗體水平升高。但是少數(shù)橋本甲狀腺炎可合并甲狀腺乳頭狀癌或甲狀腺淋巴瘤。 3、血清降鈣素水平的測(cè)定： 血清降鈣素水平明顯升高，提示甲狀腺結(jié)節(jié)為髓樣癌。4、甲狀腺超聲檢查： 高清晰甲狀腺超聲檢查是評(píng)價(jià)甲狀腺結(jié)節(jié)最敏感的方法。它不僅可用于結(jié)節(jié)性質(zhì)的判別，也可用于超聲引導(dǎo)下甲狀腺FANC。檢查報(bào)告應(yīng)包括結(jié)節(jié)的位置、形態(tài)、大小、數(shù)目、結(jié)節(jié)邊緣狀態(tài)、內(nèi)部結(jié)構(gòu)、回聲形式、血流狀況和頸部淋巴結(jié)情況。提示結(jié)節(jié)惡性病變的特征有：①微小鈣化；②結(jié)節(jié)邊緣不規(guī)則；③結(jié)節(jié)內(nèi)血流紊亂；三者提示惡性病變的特異性高。值得注意的是，目前研究結(jié)果顯示：結(jié)節(jié)的良、惡性與結(jié)節(jié)的大小無關(guān)，直徑小于1.0cm的結(jié)節(jié)中，惡性并不少見；與結(jié)節(jié)是否可觸及無關(guān)；與結(jié)節(jié)單發(fā)或多發(fā)無關(guān)；與結(jié)節(jié)是否合并囊性變無關(guān)。5、甲狀腺核素顯像： 甲狀腺核素顯像的特點(diǎn)是能夠評(píng)價(jià)結(jié)節(jié)的功能。依據(jù)結(jié)節(jié)對(duì)放射性核素?cái)z取能力將結(jié)節(jié)分為“熱結(jié)節(jié)”、“溫結(jié)節(jié)”和“冷結(jié)節(jié)”。 “熱結(jié)節(jié)”中99% 為良性的，惡性者極為罕見?！袄浣Y(jié)節(jié)”中惡性率為5％～8％。因此，如果甲狀腺核素顯像為熱結(jié)節(jié)者，幾乎可判斷為良性。而通過“冷結(jié)節(jié)”來判斷甲狀腺結(jié)節(jié)的良、惡性幫助不大。6、磁共振（MRI）和計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）檢查：MRI或CT對(duì)幫助發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)、判斷結(jié)節(jié)的性質(zhì)不如甲狀腺超聲敏感，且價(jià)格昂貴。故不推薦常規(guī)使用。但對(duì)評(píng)估甲狀腺結(jié)節(jié)和周圍組織的關(guān)系，特別是發(fā)現(xiàn)胸骨后甲狀腺腫有診斷價(jià)值。 7、甲狀腺細(xì)針穿刺和細(xì)胞學(xué)檢查（FNAC）：FNAC是鑒別結(jié)節(jié)良、惡性最可靠、最有價(jià)值的診斷方法。懷疑結(jié)節(jié)惡性變者均應(yīng)進(jìn)行FNAC。術(shù)前FNAC有助于術(shù)前明確癌癥的細(xì)胞學(xué)類型，確定正確的手術(shù)方案。值得注意的是，F(xiàn)NAC不能區(qū)分甲狀腺濾泡狀癌和濾泡細(xì)胞腺瘤。 甲狀腺結(jié)節(jié)的治療1．甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的處理：絕大多數(shù)甲狀腺的惡性腫瘤需首選手術(shù)治療。2．甲狀腺良性結(jié)節(jié)的處理：絕大多數(shù)甲狀腺良性結(jié)節(jié)患者，不需要治療，需每6～12個(gè)月隨診一次。必要時(shí)可作甲狀腺超聲檢查和重復(fù)甲狀腺FNAC。少數(shù)患者需要治療。目前的治療方法有幾種。 （1）L-T4抑制治療：L- T4治療的目的是使已有的結(jié)節(jié)縮小。目前認(rèn)為L(zhǎng)- T4治療只是適用少數(shù)甲狀腺良性結(jié)節(jié)患者。不推薦廣泛使用，特別不適于血清TSH水平<1mIU/ml的年齡大于60歲的男性患者，或絕經(jīng)后婦女，或合并心血管疾病患者。如果L-T4治療3～6個(gè)月后甲狀腺結(jié)節(jié)不縮小，或結(jié)節(jié)反而增大者，需要重新進(jìn)行FNAC。（2）手術(shù)治療 甲狀腺結(jié)節(jié)患者出現(xiàn)局部壓迫癥狀，或伴有甲狀腺功能亢進(jìn)，或出現(xiàn)結(jié)節(jié)進(jìn)行性增大或FNAC提示可疑性癌變時(shí)，可行外科手術(shù)治療。 （3）超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮酒精注射（PEI）治療： PEI是一種微創(chuàng)性治療甲狀腺結(jié)節(jié)的方法。主要用于治療甲狀腺囊腫或結(jié)節(jié)合并囊性變。（4）放射性131碘治療： 放射性碘治療目的是消除功能自主性結(jié)節(jié)，恢復(fù)正常的甲狀腺功能狀態(tài)。131碘治療用于自主性高功能腺瘤；毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫且甲狀腺體積小于100ml者或不適宜手術(shù)治療或手術(shù)治療復(fù)發(fā)者。3．兒童和妊娠時(shí)甲狀腺結(jié)節(jié)的處理：妊娠期間發(fā)現(xiàn)的甲狀腺結(jié)節(jié)與非妊娠期間甲狀腺結(jié)節(jié)的處理相同。但妊娠期間禁止甲狀腺核素顯像檢查和放射性碘治療。FNAC可在妊娠期間進(jìn)行，也可推遲在產(chǎn)后進(jìn)行。如果結(jié)節(jié)為惡性，在妊娠的3－6個(gè)月做手術(shù)較為安全，否則，手術(shù)則應(yīng)在選擇在產(chǎn)后擇期進(jìn)行。 兒童甲狀腺結(jié)節(jié)相對(duì)少見，惡性率高于成年人，癌腫占15％。因此，對(duì)兒童甲狀腺結(jié)節(jié)患者同樣應(yīng)行FNAC檢查。當(dāng)細(xì)胞學(xué)檢查提示結(jié)節(jié)為惡性病變或可疑惡性病變時(shí)，應(yīng)采取手術(shù)治療。